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    格隆溴銨吸入噴霧劑的霧化特性研究

    2023-11-24 12:39:34葛玉麗楊敏王亞江李靜
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:噴霧劑噴霧霧化

    葛玉麗,楊敏,王亞江,李靜*

    1.天津醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,天津 300070

    2.天津藥業(yè)研究院股份有限公司,天津 300301

    慢性阻塞性肺疾病是一種以不完全可逆的氣流受限和慢性氣道炎癥為特征的慢性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),2019 年,全球慢性阻塞性肺疾病的患病人數(shù)共4.6 億左右,其中我國(guó)患病人數(shù)高達(dá)1億。慢性阻塞性肺疾病成為2019 年全球第3 位主要死亡原因,預(yù)計(jì)在未來(lái)30 年患病率將持續(xù)上升[1]。吸入治療是最直接有效治療慢性阻塞性肺疾病的給藥方法[2]。相比傳統(tǒng)的給藥方式,吸入療法經(jīng)由患者主動(dòng)或被動(dòng)吸入,藥物可直接到達(dá)肺部或經(jīng)肺部,起到治療局部疾病或全身系統(tǒng)疾病的作用,具有快速、高效和患者依從性好的優(yōu)勢(shì)[3]。

    目前臨床治療慢性阻塞性肺疾病的主要藥物包括長(zhǎng)效毒蕈堿型受體拮抗劑、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和吸入皮質(zhì)類固醇[4]。Ferguson 等[5]研究發(fā)現(xiàn)在48周內(nèi),格隆溴銨與噻托溴銨相比,霧化治療耐受性良好,患者心臟和整體的安全性、耐受性以及肺功能的改善情況均良好;格隆溴銨及其衍生物結(jié)合毒蕈堿受體后可抑制交感神經(jīng)引起平滑肌收縮或不同腺體的分泌,因此臨床用于治療中重度慢性阻塞性肺疾病[6]。

    已上市的格隆溴銨吸入粉末屬于干粉吸入劑,干粉吸入劑是被動(dòng)吸入裝置,且對(duì)患者吸氣流速有一定要求,吸氣流速與藥物微粒解聚程度和肺部沉積率相關(guān),患者的吸氣流速和持續(xù)時(shí)間的差異性會(huì)影響藥物的有效遞送[7];患者難以實(shí)現(xiàn)始終良好且一致的吸氣流速,一定程度上會(huì)增加遞送劑量的不準(zhǔn)確性和不穩(wěn)定性;若吸氣流速過(guò)快,易導(dǎo)致藥物顆粒在上氣道形成湍流、沉積于口咽部,降低肺部沉積率[8];且粉末易于受潮,在臨床應(yīng)用中使用不當(dāng)會(huì)影響療效;因此格隆溴銨吸入粉末一般存在遞送效率低、口咽部沉積多和對(duì)患者正確使用裝置要求高等不足之處。

    已上市的格隆溴銨霧化吸入溶液使用的霧化裝置是eFLOW?CS 系統(tǒng),屬于振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器,設(shè)計(jì)用于在潮汐呼吸期間霧化3 min 左右完成1 個(gè)單次劑量的藥物遞送[9],但eFLOW 霧化器需要在患者的整個(gè)呼吸周期中持續(xù)產(chǎn)生氣溶膠,易造成大部分藥物在呼氣過(guò)程中流失,導(dǎo)致霧化吸入溶液給藥效率低下或引起給藥劑量不穩(wěn)定[10]。每次使用后需清潔,但篩網(wǎng)的微孔結(jié)構(gòu)容易因藥物殘留而堵塞,造成清潔困難,長(zhǎng)期維護(hù)不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致輸出的水霧質(zhì)量降低或存在微生物污染水霧,從而損傷篩網(wǎng)或引起肺部感染[11]。該霧化器價(jià)格昂貴,長(zhǎng)期使用易增加慢性阻塞性肺疾病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    Respimat 吸入器是由德國(guó)勃林格殷格翰公司利用軟霧生成技術(shù)設(shè)計(jì)的新型霧化裝置,無(wú)需拋射劑,動(dòng)力來(lái)源依靠彈簧機(jī)械能[12],給藥劑量較準(zhǔn)確;與干粉吸入劑相比,噴霧速度慢,口咽部沉積少,可在不損失臨床療效的情況下減少給藥劑量,并增強(qiáng)肺部的藥物輸送[13],提高肺部沉積率;發(fā)射噴霧持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),藥物微粒基本不隨呼氣呼出,在很大程度上減少患者制動(dòng)和吸氣程度之間協(xié)調(diào)不良的影響,顯著提高患者的依從性和易用性[14]。此外吸入噴霧裝置無(wú)需額外清潔操作。但Respimat裝置每次噴出藥液僅15 μL[15],對(duì)藥物的溶解度有一定要求,且該裝置因具有微孔和微間隙結(jié)構(gòu),在藥物處方的選擇和開發(fā)上有一定的局限性。因此,為實(shí)現(xiàn)更好的藥械組合、發(fā)揮格隆溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效,有必要開發(fā)格隆溴銨的新處方和新劑型。

    根據(jù)我國(guó)的化學(xué)藥品注冊(cè)分類中規(guī)定的2.2 類定義以及2020 年12 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[16]中改良型新藥的定義,結(jié)合目前格隆溴銨的上市情況,格隆溴銨吸入噴霧劑應(yīng)屬于2.2 類改良型新藥。本研究開發(fā)了格隆溴銨吸入噴霧劑,根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局FDA 指南、《中國(guó)藥典》2020年版對(duì)吸入噴霧劑的研發(fā)要求,采用激光成像系統(tǒng)和新一代撞擊器等方法測(cè)定格隆溴銨吸入噴霧劑的噴霧模式、噴霧形態(tài)、遞送劑量均一性和空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布,考察格隆溴銨吸入噴霧劑的霧化特性,評(píng)估其作為改良型新藥的研發(fā)價(jià)值,以期為吸入噴霧劑改良新藥的霧化特性研究提供參考。

    1 儀器與材料

    SparyVIEW 激光成像系統(tǒng)(Proveris 公司);濾紙(1 μm,76 mm,Pall 公司);LCP5 真空泵、BAC2100R 流量控制器、DUSA 管、新一代級(jí)聯(lián)撞擊器(Copley 公司);4043H 流量計(jì)(TSI 公司);ME204 電子天平(Mettler Toledo 公司);Agilent 1260高效液相色譜儀(Agilent Technologies 公司)。

    格隆溴銨原料藥(北京伊諾凱科技有限公司,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%,批號(hào)GL210211);吸入噴霧劑裝置(Respimat,勃林格殷格翰公司);格隆溴銨霧化吸入溶液(Sunovion Respiratory Development 公司,批號(hào)YC110);格隆溴銨對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%,批號(hào)100022-202106);其他試劑和試藥均為分析純,水為注射用水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 吸入噴霧劑的制備

    稱取處方量80%的注射用水,按照處方組成:格隆溴銨0.543 3 mg/mL、檸檬酸0.1%、依地酸二鈉0.01%、苯扎氯銨0.01%,依次稱量各組分,并加入燒杯中,攪拌溶解,定容,用1 mol/L 氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 4.0,經(jīng)0.22 μm 微孔濾膜濾過(guò),無(wú)菌操作下灌裝至吸入噴霧劑用塑料瓶中,封蓋,鋁殼包覆后,插入吸入噴霧劑裝置后使用,即得藥液質(zhì)量濃度為0.544 3 mg/mL、每噴含格隆溴銨6.0 μg的格隆溴銨吸入噴霧劑。

    2.2 噴霧模式

    測(cè)量距離選擇距離噴嘴3、6 cm 處[17],調(diào)節(jié)設(shè)備參數(shù)后,取5 支樣品,看到水霧后棄去3 噴進(jìn)行試驗(yàn),連續(xù)測(cè)定3 噴,通過(guò)激光成像系統(tǒng)軟件獲得相應(yīng)數(shù)據(jù),噴霧模式見圖1。噴霧模式結(jié)果中面積(Area)一般用于描述噴霧輪廓尺度,而橢圓度(Ovality)是Dmax和Dmin的比率,用于描述噴霧形狀[18]。FDA 指導(dǎo)原則建議橢圓度比例 1.00~1.30[19]。距離噴嘴3、6 cm 噴霧模式的面積分別為(128.41±6.44)、(291.15±16.32)mm2,RSD 值分別為5.01%、5.60%;橢圓度分別為(1.16±0.04)、(1.10±0.02),RSD 值分別為3.86%、1.86%。結(jié)果表明,樣品的橢圓度均符合FDA 指導(dǎo)原則建議;不同樣品同一參數(shù)之間RSD 值均小于7%,數(shù)據(jù)精密度較好。因此,可認(rèn)為樣品的輪廓尺度較穩(wěn)定,噴霧形狀正常。

    圖1 格隆溴銨吸入噴霧劑的噴霧模式Fig.1 Spray pattern of glycopyrrolate bromide inhalation spray

    2.3 噴霧形態(tài)

    測(cè)量距離選擇距離噴嘴6 cm 處,調(diào)節(jié)設(shè)備參數(shù)后,取5 支樣品,看到水霧后棄去3 噴進(jìn)行試驗(yàn),連續(xù)測(cè)定3 噴,通過(guò)激光成像系統(tǒng)軟件獲得相應(yīng)數(shù)據(jù),噴霧形態(tài)見圖2。圖像處理時(shí)需由人工確定噴霧的頂點(diǎn)和邊緣,得到以噴嘴為頂點(diǎn)的錐形區(qū)域。噴霧錐形區(qū)域的頂端角度稱為形態(tài)角度,底端寬度稱為形態(tài)寬度,兩者是評(píng)價(jià)噴霧形態(tài)的主要參數(shù)。噴霧形態(tài)的測(cè)定結(jié)果見表2。Angle 為(19.89±1.22)deg,RSD 值為6.15%;Width 為(21.12±1.13)mm,RSD 值為5.35%。結(jié)果表明,同一樣品不同噴次之間的形態(tài)角度和形態(tài)寬度的標(biāo)準(zhǔn)偏差較??;不同樣品同一參數(shù)之間RSD 值均小于7%,數(shù)據(jù)精密度較好。因此,可認(rèn)為樣品的噴霧形態(tài)較穩(wěn)定。

    圖2 格隆溴銨吸入噴霧劑的噴霧形態(tài)Fig.2 Plume geometry of glycopyrrolate bromide inhalation spray

    2.4 遞送劑量均一性

    2.4.1 罐內(nèi)遞送劑量均一性 按照《中國(guó)藥典》2020 年版通則0111 要求,在樣品收集管基座內(nèi)放置圓形濾紙,固定于收集管的一端,基座端口連接真空泵、流量計(jì),連接測(cè)定裝置,調(diào)節(jié)真空泵使其體積流量為28.3 L/min(±5%)。取1 支待測(cè)樣品,看到水霧后棄去3 噴,將吸入裝置插入吸嘴適配器,撳射1 次,抽氣5 s,取下吸入裝置,重復(fù)上述過(guò)程,收集第2 噴于同一收集管內(nèi),即為1 個(gè)單次劑量。取適量稀釋劑清洗收集管內(nèi)部(包含濾紙),取續(xù)濾液作為供試品溶液。同法制備第2、3 個(gè)劑量,以及中間4 個(gè)劑量,最后3 個(gè)劑量的供試品溶液,棄去其余各噴。結(jié)果平均標(biāo)示量回收率為99.80%,RSD 值為2.76%(n=10)。

    2.4.2 罐間遞送劑量均一性 取10 支樣品,按照2.4.1 項(xiàng)下采用的測(cè)定裝置和方法收集供試品溶液,其中3 罐測(cè)定第1 個(gè)劑量,4 罐測(cè)定中間劑量,剩余3 罐測(cè)定最末劑量,棄去其余各噴。結(jié)果平均標(biāo)示量回收率為99.88%,RSD 值為3.23%(n=10)。

    測(cè)定結(jié)果表明,該樣品的罐間和罐內(nèi)遞送劑量均一性均符合《中國(guó)藥典》2020 年版通則0111 的規(guī)定,且瓶間差異較小,即樣品的遞送劑量均一性良好。

    2.5 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布

    新一代撞擊器是具有7 級(jí)和1 個(gè)微孔收集器(MOC)的新一代級(jí)聯(lián)撞擊器,用于測(cè)定吸入制劑的粒徑和粒度分布,利用慣性撞擊原理可收集不同直徑的微細(xì)粒子,模擬藥物顆粒在呼吸道和肺部的沉積情況,已被多國(guó)藥典收錄用于評(píng)價(jià)吸入制劑。空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的主要參數(shù)有微細(xì)粒子劑量(FPD)即粒徑小于5 μm 的氣溶膠藥物粒子的質(zhì)量、微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)(FPF)即粒徑小于5 μm 的累積含量與輸出總含量的比例、質(zhì)量中值(MMAD)即累積沉降百分比為50%的粒徑值和用來(lái)衡量粒徑分布跨度的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)。

    按照《中國(guó)藥典》2020 年版通則0951 要求,將收集杯置于托盤內(nèi),并在MOC 放置濾紙,托盤安裝于底部支架后,合上蓋子,扳下手柄,將儀器密封。裝置溫度控制在5 ℃,相對(duì)濕度控制在40%~65%。將L 型連接管一端接入撞擊器入口,另一端安裝吸嘴適配器,連接撞擊器的出口和真空泵,調(diào)節(jié)L 型連接管進(jìn)口的氣體體積流量為30 L/min(±5%),關(guān)閉真空泵。取1 支樣品,看到水霧后棄去3 噴,開啟真空泵,將吸入裝置接入適配器后,連續(xù)測(cè)定8 噴后,取下吸入裝置,5 s 后關(guān)閉真空泵。拆除撞擊器,取下L 型連接管和吸嘴適配器,取適量稀釋劑分別洗滌適配器、L 型連接管、樣品各收集盤(包含MOC 濾紙),取續(xù)濾液作為待測(cè)樣品。棄去中間噴次,同法測(cè)定第53~60 噴。再取兩支樣品,重復(fù)以上過(guò)程。

    與上述儀器安裝步驟和溫、濕度保持一致,L 型連接管進(jìn)口處的流速控制在15 L/min(±5%)。按照藥品說(shuō)明書,取1 瓶原研制劑,加入霧化裝置中,將霧化裝置連接吸嘴適配器,開啟真空泵,抽約3 min,關(guān)閉真空泵。拆除撞擊器,取出濾紙,取適量稀釋劑分別洗滌裝置和其余組件,取續(xù)濾液作為待測(cè)樣品。再取2 瓶原研制劑,重復(fù)以上過(guò)程。

    查閱對(duì)比中外藥典后,采用USP43 中格隆溴銨質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中測(cè)定的HPLC 法[20],測(cè)定各部位的沉積量,結(jié)果見圖3。經(jīng)CITDA 軟件計(jì)算空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布,結(jié)果見表1。結(jié)果表明,格隆溴銨吸入噴霧劑與霧化吸入溶液的MMAD、GSD 值基本一致。

    表1 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)定結(jié)果()Table 1 Results of aerodynamic particle size distribution()

    表1 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)定結(jié)果()Table 1 Results of aerodynamic particle size distribution()

    圖3 格隆溴銨吸入噴霧劑(A)和格隆溴銨吸入溶液(B)的各級(jí)沉積量Fig.3 Deposition of all levels of glycopyrrolate bromide inhalation spray (A) and glycopyrrolate bromide inhalation solution (B)

    2023GOLD 指南明確指出慢性阻塞性肺疾病患者存在明顯的呼吸困難和氣流阻塞癥狀[21],在潮汐呼吸過(guò)程中也有部分氣溶膠隨呼氣被排出體外[22],霧化吸入溶液的使用過(guò)程中受呼氣過(guò)程帶走微細(xì)粒子的影響較大,而吸入噴霧劑的使用過(guò)程中受此影響較小。FDA 審批報(bào)告中格隆溴銨霧化吸入溶液的遞送劑量?jī)H56.8%[23],而吸入噴霧劑遞送劑量約為100%。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)中霧化吸入溶液的FPF 值,計(jì)算格隆溴銨霧化吸入溶液可在肺內(nèi)沉積的微細(xì)粒子比例約為40.63%,低于本實(shí)驗(yàn)中吸入噴霧劑的FPF 值,因此,格隆溴銨吸入噴霧劑在肺內(nèi)沉積方面上高于霧化吸入溶液。

    3 討論

    本研究開發(fā)的格隆溴銨吸入噴霧劑,選取市場(chǎng)應(yīng)用成熟且易采購(gòu)的Respimat 吸入器匹配自主開發(fā)的藥液進(jìn)行研究,建立噴霧模式、噴霧形態(tài)、遞送劑量均一性和空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的測(cè)定方法,評(píng)估格隆溴銨吸入噴霧劑霧化特性,結(jié)果顯示格隆溴銨新處方和裝置組合良好,噴霧劑霧化性能良好。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn),格隆溴銨吸入噴霧劑較國(guó)外上市的霧化吸入溶液有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的肺部沉積效果,有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的臨床療效,有利于實(shí)現(xiàn)通過(guò)更少的給藥劑量發(fā)揮格隆溴銨長(zhǎng)效抗膽堿能的作用。因此,格隆溴銨吸入噴霧劑具備作為改良型新藥的后續(xù)研究?jī)r(jià)值。開發(fā)格隆溴銨吸入噴霧劑并進(jìn)行體外評(píng)價(jià)有助于擴(kuò)展慢性阻塞性肺疾病患者臨床用藥的選擇范圍,豐富我國(guó)的改良型新藥品種,為研發(fā)吸入噴霧劑的相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和人員提供參考。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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