天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床研究

賈佳奇，張春鵬，王慎安，潘占海

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 101200

急性腦梗死是常見的急性腦血管疾病，在腦卒中[包括缺血性（即腦梗死）和出血性]患者中占70%左右，2019 年我國腦梗死發(fā)病率已升至14.5/萬，是成人致殘、致死的首位病因[1]。該病由腦組織血液灌注不足引起，可導(dǎo)致因腦代謝降低而產(chǎn)生半身不遂、神經(jīng)定位癥狀和體征等，并可遺留記憶和視覺空間障礙、失認(rèn)、失語等認(rèn)知功能障礙，降低患者生活質(zhì)量，病情重者甚至在短時(shí)間內(nèi)突然死亡。早期藥物干預(yù)是遏制缺血核心區(qū)域擴(kuò)張的主要方法，目前公認(rèn)有效的處理手段是靜脈溶栓治療，但抗血小板、抗凝、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、活血化瘀類中藥制劑等其它改善腦血循環(huán)以及腦保護(hù)措施，對于溶栓禁忌證和錯(cuò)過時(shí)間窗的多數(shù)患者往往具有更重要的價(jià)值[2]。丁苯酞氯化鈉注射液屬于我國抗腦缺血新藥，具有促進(jìn)缺血區(qū)血管新生、抑制神經(jīng)損傷、改善腦能量代謝等作用，在急性腦梗死治療中應(yīng)用廣泛[3]。天丹通絡(luò)片是中藥制劑，有活血通絡(luò)、熄風(fēng)化痰之功效，適用于急性腦梗死風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)證[4]。故而本研究針對急性腦梗死聯(lián)用天丹通絡(luò)片與丁苯酞氯化鈉注射液進(jìn)行治療，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2022 年5 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院收治的86 例急性腦梗死患者，其中男49 例，女37 例；年齡41～75 歲，平均（58.77±10.30）歲；發(fā)病至就診時(shí)間6～45 h，平均（17.38±5.27）h；體質(zhì)量47.26～81.93 kg，平均（65.17±11.04）kg；病情分度：中度55 例，中-重度31 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）發(fā)病48 h 內(nèi)就診，入組前未行溶栓、抗凝等相關(guān)治療；（3）自愿簽訂知情同意書；（4）無天丹通絡(luò)片使用禁忌證；（5）年齡40～75 歲；（6）首次腦梗死發(fā)?。唬?）能理解并配合相關(guān)量表調(diào)查；（8）既往無腦部疾病史及外傷史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴意識障礙或吞咽功能障礙；（2）有嚴(yán)重出血傾向；（3）基線NIHSS 評分＜5 分，或＞20 分；（4）合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等其它嚴(yán)重原發(fā)疾??；（5）短暫腦缺血發(fā)作、腦梗死其他分期（恢復(fù)期、后遺癥期）或腦出血；（6）大面積腦梗死；（7）肝腎等重要臟器功能不全；（8）對丁苯酞中任何成分過敏。

1.2 藥物

天丹通絡(luò)片由山東鳳凰制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.415 g/片，產(chǎn)品批號2007052、2 107141；丁苯酞氯化鈉注射液由石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g，產(chǎn)品批號20200604、20210813。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各43 例。其中對照組男23 例，女20 例；年齡41～74 歲，平均（58.34±9.93）歲；發(fā)病至就診時(shí)間6～45 h，平均（17.84±5.56）h；體質(zhì)量47.26～80.57 kg，平均（64.48±10.75）kg；病情分度：中度29 例，中-重度14 例。治療組男26 例，女17 例；年齡43～75 歲，平均（60.12±10.54）歲；發(fā)病至就診時(shí)間6～42 h，平均（16.97±4.89）h；體質(zhì)量48.05～81.93 kg，平均（65.70±11.21）kg；病情分度：中度26 例，中-重度17 例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患者入院確診后均予以相同的一般處理、改善腦血循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等治療。對照組靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，100 mL/次，2 次/d。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服天丹通絡(luò)片，5 片/次，3 次/d。兩組療程均為14 d。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

基本痊愈：功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度0 級。顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3 級。進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%。無變化：功能缺損評分減少或增加在18%以內(nèi)。惡化：功能缺損評分增加18%以上。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分 根據(jù)眼球運(yùn)動(dòng)、意識、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等15 項(xiàng)內(nèi)容評價(jià)患者神經(jīng)功能受損程度，評分（0～42 分）越高則受損越嚴(yán)重[7]。

1.5.2 血小板參數(shù)和凝血指標(biāo) 治療前后運(yùn)用6800 型血細(xì)胞分析儀（邁瑞公司）對患者行血常規(guī)檢查，主要觀察血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）等參數(shù)變化，并計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。

1.5.3 血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）和血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）治療前后各采集患者5 mL 外周靜脈血，制備血漿和血清樣本，分裝，凍存。選用STAR Max型凝血分析儀（法國STAGO 公司）測定血漿FIB、D-D 水平，F(xiàn)IB、D-D 測定方法分別為凝固法、免疫比濁法，操作均按試劑盒（均由STAGO 公司提供）說明書進(jìn)行；使用AU5800 型生化分析儀（貝克曼公司）檢測血清Hcy、hs-CRP 水平，Hcy、hs-CRP檢測方法分別為酶循環(huán)法、免疫比濁法，操作均按試劑盒（由中元匯吉、奧瑞雅提供）說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者在治療過程中有無不良反應(yīng)發(fā)生，如轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、腹部不適、惡心等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.35%，較之對照組的81.40%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組NIHSS 評分比較

治療后，兩組NIHSS 評分均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組NIHSS 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS 評分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 兩組NIHSS 評分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較

治療后，兩組患者PDW、MPV 和血漿FIB、D-D 水平均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組PDW、MPV 和血漿FIB、D-D 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

表3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP水平比較

治療后，兩組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比較（）Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

表4 兩組外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比較（）Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、腹部不適各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.65%；治療組發(fā)生腹部不適2例，惡心1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.98%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

發(fā)病率持續(xù)增長和發(fā)病人群年輕化是目前我國急性腦梗死呈現(xiàn)出的特點(diǎn)，隨著高血壓、缺乏鍛煉、精神壓力過度等危險(xiǎn)因素的明顯流行趨勢，該病造成的疾病負(fù)擔(dān)日益增加。腦血管閉塞的發(fā)生與血栓、栓塞等密切相關(guān)，而腦缺血后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放、鈣離子濃度改變、活性氧產(chǎn)生、炎性細(xì)胞激活等病理過程可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，是導(dǎo)致腦損傷的重要原因[9]?；诒静∪毖陌l(fā)病機(jī)制，急性期治療應(yīng)以盡快改善缺血區(qū)血供為目的，除恢復(fù)大血管再通外，提高腦側(cè)支循環(huán)代償程度對增加梗死區(qū)血流灌注、挽救缺血半暗帶及改善預(yù)后亦尤為關(guān)鍵。丁苯酞氯化鈉注射液作為改善腦循環(huán)藥物，可通過促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、抗血小板聚集、刺激血管新生、提高抗氧化能力和抑制氧自由基生成、降低谷氨酸水平、拮抗炎癥反應(yīng)、減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載、保護(hù)線粒體等多靶點(diǎn)作用，發(fā)揮重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、增加局部腦血流、緩解腦水腫、改善腦代謝、減少再灌注損傷等效果，從而阻斷急性腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的目的[10]。吳金秀等[11]研究表明，丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死在改善腦血流灌注及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等方面具有較高價(jià)值。

中醫(yī)稱急性腦梗死為中風(fēng)，其發(fā)病雖與風(fēng)、火、痰、虛、瘀等病理因素有關(guān)，但本質(zhì)為血瘀，臨床多以風(fēng)痰、瘀血交互為患，堵塞經(jīng)絡(luò)，致使氣血逆亂，腦竅受擾；且痰、瘀可化毒蓄積，損傷腦絡(luò)。故應(yīng)以“祛痰化瘀通絡(luò)、熄風(fēng)開竅”為治療原則。天丹通絡(luò)片為中藥新藥，主要由川芎、豨薟草、槐花、石菖蒲等10 味中藥組成，具有活血化瘀、平肝熄風(fēng)、化痰通絡(luò)、開竅醒神等功效，正中風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)所致急性腦梗死之病機(jī)要點(diǎn)。有關(guān)研究顯示，天丹通絡(luò)膠囊具有的延長凝血時(shí)間、改善血液流變性、抑制血栓形成、縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間、提高血液纖溶活性、促進(jìn)血栓溶解、降低腦血管通透性和減輕腦組織水腫等作用，是該藥治療急性腦梗死的藥理基礎(chǔ)[12]。天丹通絡(luò)片是由天丹通絡(luò)膠囊改劑而來，片劑相較膠囊劑除具備相同的藥效以外，還有劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)平行對照試驗(yàn)顯示，天丹通絡(luò)膠囊治療腦梗死急性期可獲得較好效果，在改善癥狀與促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面均有較佳表現(xiàn)，且不良反應(yīng)較少[13]。本研究顯示，治療組總有效率（95.35%）較對照組（81.40%）明顯提高，且治療后NIHSS 的改善效果較對照組更顯著，同時(shí)兩組不良反應(yīng)均少而輕微；說明天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液可有效提高急性腦梗死患者的治療效果，并有助于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)，且安全性好。

血液指標(biāo)的改變是急性腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要原因，PDW、MPV 等血小板參數(shù)和FIB、D-D 等凝血指標(biāo)均與疾病的病理過程關(guān)系密切。急性腦梗死患者體內(nèi)存在大量血小板黏附、聚集，致使血小板被破壞和消耗，并刺激骨髓代償性增生產(chǎn)生大量體積增大的新生血小板，表現(xiàn)為MPV 增加[14]。PDW是反映血小板容積變異的參數(shù)，體積大小不一的血小板導(dǎo)致PDW 增高，更多活性物質(zhì)被釋放，從而引起血小板聚集功能增強(qiáng)，進(jìn)一步誘發(fā)血液高凝狀態(tài)[15]。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮損傷等因素可激活凝血途徑，凝血因子相互作用導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，其中FIB、D-D 分別是參與凝血的關(guān)鍵蛋白和纖維蛋白降解產(chǎn)物，二者水平升高體現(xiàn)凝血活化繼發(fā)纖維溶解增強(qiáng)，機(jī)體血液高凝狀態(tài)加速了血栓形成，故FIB、D-D 水平對急性腦梗死病情評估有重要意義[16]。此外，炎癥反應(yīng)是急性腦梗死的重要病理生理過程，可導(dǎo)致進(jìn)行性腦組織損害，進(jìn)而影響恢復(fù)效果。PLR 是一種新型炎癥指標(biāo)，代表促血栓形成的炎癥狀態(tài)，由于腦梗死區(qū)巨噬細(xì)胞被炎癥介質(zhì)激活，致使血小板大量活化并釋放促炎因子，引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，反過來加重梗死區(qū)炎癥反應(yīng)程度，形成負(fù)性循環(huán)；同時(shí)炎癥反應(yīng)可通過誘導(dǎo)活化的血小板釋放羥色胺，對神經(jīng)元造成進(jìn)一步損害[17]。NLR 屬于簡單、易得的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，中性粒細(xì)胞能激活炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞則發(fā)揮抗炎功能，急性腦梗死患者機(jī)體由于梗死部位損傷、高應(yīng)激狀態(tài)、兒茶酚胺與皮質(zhì)醇水平激增等因素的影響，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞水平升高，而淋巴細(xì)胞大量凋亡，表現(xiàn)為NLR 增加，加劇炎癥反應(yīng)，并通過干擾丘腦-垂體-腎上腺軸活性、作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、影響神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放等途徑，阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)[18]。Hcy 是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要可能通過促進(jìn)腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化、影響蛋白酪氨酸激酶2 與核轉(zhuǎn)錄因子κB 等信號通路的途徑，誘導(dǎo)炎癥因子分泌，從而破壞凝血-纖溶平衡、影響脂質(zhì)代謝、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、介導(dǎo)神經(jīng)元自噬，達(dá)到加重腦缺血進(jìn)展的目的，影響患者預(yù)后[19]。hs-CRP 是經(jīng)典炎癥標(biāo)志物，在急性腦梗死患者機(jī)體內(nèi)的表達(dá)迅速上升，能刺激血管平滑肌增生、誘導(dǎo)血管內(nèi)膜損傷，加速血小板黏附和聚集，使血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。本研究中，治療組治療后血小板參數(shù)（PDW、MPV），凝血指標(biāo)（血漿FIB、D-D 水平），外周血PLR、NLR，以及血清Hcy、hs-CRP 水平的改善效果均顯著優(yōu)于對照組；提示，急性腦梗死采取天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療在降低血小板活性、糾正凝血功能紊亂及抑制炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢。

綜上所述，天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死的總體效果確切，可減輕患者神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，并能進(jìn)一步改善血液高凝狀態(tài)及下調(diào)外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突