自身免疫性溶血性貧血的診療進展

江峰錦 白樂 余澤波 王菡 蘭炯采 胡雪

1重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院；2內江市第一人民醫(yī)院；3重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；4南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，重慶 400016

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是免疫功能異常導致B細胞功能亢進，產生自身紅細胞的抗體，紅細胞吸附自身抗體和/或補體，致使紅細胞破壞加速、壽命縮短的一組溶血性貧血，年發(fā)病率為（0.8～3.0）/10萬[1]。AIHA患者紅細胞破壞加快，臨床上表現(xiàn)為高度異質性，可出現(xiàn)輕癥的代償性溶血，嚴重時也可出現(xiàn)溶血危象，甚至危及生命[2]。

1 診斷及分型

1.1 診斷

AIHA的診斷主要依賴于抗人球蛋白（Coomb's）試驗以及其他實驗室指標?！吨袊扇俗陨砻庖咝匀苎载氀\療指南（2023年版）》[3]給出了三項診斷指標，包括貧血、溶血相關實驗室指標以及紅細胞自身抗體。國外研究者Hill等分析了61篇論文對AIHA的定義，最常用的定義是伴有直接抗人球蛋白試驗（direct antiglobulin test，DAT）陽性的溶血性貧血，并能排除其他疾病；但其中也有17篇（28%）定義了DAT陰性AIHA的標準，強調了DAT試驗并非是絕對敏感或特異的[4]。

如指南所述，溶血患者的典型實驗室表現(xiàn)包括未結合膽紅素升高，網織紅細胞計數(shù)增加，珠蛋白減少，乳酸脫氫酶升高等。但這些實驗室檢測的特異性不高，可能存在混淆因素。輕度代償性溶血時這些參數(shù)可能正常，此外，DAT陽性溶血可發(fā)生在其他情況下，如遲發(fā)性溶血輸血反應，因此需要排除可能造成血紅蛋白水平下降的其他原因。各國在如何定義貧血、溶血和排除標準方面均存在差異。

1.2 分型

AIHA依據病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，依據紅細胞自身抗體陽性與否分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。依據紅細胞與自身抗體結合所需的最適溫度，將 AIHA分為溫抗體型（wAIHA）、冷抗體型（cAIHA）和溫冷抗體混合型（mAIHA）。cAIHA又被分為凝集素綜合征（cold agglutinin syndrome，CAS）、冷凝集素?。╟old agglutinin disease，CAD）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH），CAD與CAS的區(qū)別在于CAS是有冷凝集素患者存在明確相關疾病，如感染、自身免疫病、惡性腫瘤[3]。

《成人自身免疫性溶血性貧血診療第一次國際共識》[5]直接將AIHA分為wAIHA、CAD、PCH、mAIHA，其中把CAD視為原發(fā)性，把CAS視為繼發(fā)性。另外，英國血液學標準委員會（BCSH）指南[6]定義了一類特殊的冷凝集素疾病稱為高溫幅冷凝集素?。╟old haemagglutinin disease，CHAD），與CAD相比，CHAD患者具有更高的抗體滴度和溫幅，能在室溫下導致比CAD更為嚴重的紅細胞凝集。更值得一提的是，國外指南的分型中提到了各類型可能出現(xiàn)特異性血型抗體（如抗I、抗P），交叉配血時應注意。AIHA的分型及血清學特征見表1。

表1 AIHA的分型及血清學特征[5-6]

2 治療

2.1 輸血治療

輸血療法是最主要的支持治療措施，AIHA患者輸血目前存在以下三點問題。

2.1.1 輸血時機

AIHA患者常需反復輸血，輸血的免疫學風險很大，除了＞1/3的患者存在意外抗體，部分患者血清中的自身抗體具有血型特異性以外，輸血本身也可能加重溶血[7]，這可能與產生類同種自身抗體有關[8]。但危急情況下未及時輸血會造成病人的病情加重甚至死亡，因此輸血的時機判斷非常重要?！吨袊扇俗陨砻庖咝匀苎载氀\療指南（2023年版）》[3]給出了相應的指征：慢性患者血紅蛋白70 g/L以上不輸注；50～70 g/L不能耐受者適當輸血；50 g/L以下者應輸血?！冻扇俗陨砻庖咝匀苎载氀\療第一次國際共識》[5]強調雖然應嚴格控制AIHA患者輸血適應證，但在危及生命時，應避免延遲輸血。臨床醫(yī)生應將AIHA患者與普通貧血患者區(qū)分開來，參考指南給定的指征并結合病人自身病情作出輸血時機判斷。

2.1.2 是否使用洗滌紅細胞

過去針對AIHA患者輸注的血液制劑通常為洗滌紅細胞，但對此一直存在爭議，有臨床研究表明非洗滌紅細胞懸液和洗滌紅細胞懸液的療效和輸血不良反應均無明顯差異[9]。《中國成人自身免疫性溶血性貧血診療指南（2023年版）》[3]提到搶救時不應強調輸注洗滌紅細胞。

2.1.3 AIHA患者的交叉配血

AIHA患者的自身抗體會干擾同種抗體檢測，且自身抗體有一定幾率為血型特異性抗體，因此交叉配血極其困難，很多時候甚至無法找出交叉配血完全相合的血液，這對輸血科工作以及臨床緊急搶救都帶來了巨大的挑戰(zhàn)。針對交叉配血問題，蘭炯采教授給出了 “抗體與配血一條龍”的思路[10]?！冻扇俗陨砻庖咝匀苎载氀\療第一次國際共識》[5]提到，完整的相容性測試可能需要4～6 h或更長時間，如果時間允許，應針對Rh五項和Kell、MNS、Kidd、S/s和Duffy抗原進行擴展表型分型，甚至進行基因分型。緊急情況下，因為大約30%的AIHA患者有潛在的同種抗體且最常見的是Rh或K相關抗體，緊急注輸ABO、Rh五項和K匹配的血液比延遲輸血到完成全面血清學調查更合適?！吨袊扇俗陨砻庖咝匀苎氀\療指南（2023年版）》[3]給出了配血困難情況的處理：選取與AIHA患者交叉配血不合中最弱凝集反應的獻血者血液進行輸注，緩慢滴注觀察有無輸血反應，或是在輸血前加用糖皮質激素減少輸血不良反應的發(fā)生。

AIHA盡量少輸血，危急生命時搶救輸血建議采取上述輸血策略，簡言之，采用“抗體與配血一條”即根據抗篩的不同結果進行交叉配血操作，仍存在困難時，選取ABO、Rh和K同型的凝集反應最弱的血液進行緩慢滴注，密切觀察有無輸血不良反應，或在輸注前加用糖皮質激素。此外，具有臨床意義的冷型抗體患者，盡管患者因血液加熱器獲益的證據有限，臨床仍可使用。

2.2 其他對癥支持治療

其他對癥治療措施還包括去除溶血產物；利用促紅細胞生成素促進造血；感染的預防和治療以及血栓的預防等[3]。急性溶血重度患者常規(guī)治療效果不佳時采取血漿置換（首選白蛋白）[3]，血漿置換只能降低患者體內已產生的自身抗體效價，并不能從根本上治療AIHA，并且部分患者應用血漿置換治療無效，如果病人Hb過低，血漿置換存在一定風險。英國血液學標準委員會（BCSH）指南[6]還提出在緊急情況下可采用免疫球蛋白治療，約40%的患者對連續(xù)5天使用免疫球蛋白后有應答，大多數(shù)應答者的Hb維持可≥3周。

2.3 免疫治療

目前AIHA的免疫治療方案主要根據疾病分型確定?！吨袊扇俗陨砻庖咝匀苎载氀\療指南（2023年版）》[3]分別為wAIHA、cAIHA、mAIHA以及PCH提供了推薦治療方案。

2.3.1 wAIHA

2.3.1.1 一線治療

一線治療為糖皮質激素或糖皮質激素聯(lián)合利妥昔單抗[3]。目前，糖皮質激素仍是公認的wAIHA一線治療方法，可以抑制多種免疫細胞。利妥昔單抗是一種CD20單抗，可以清除B淋巴細胞。利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質激素被推薦作為重型AIHA患者或不適合長期使用大劑量糖皮質激素AIHA患者的一線治療方案[3，5]。糖皮質激素的治愈效果欠佳，有研究表明，大約有80%的患者在使用糖皮質激素短期內得到改善（2～3周后），但55%～75%的患者需要長期使用低劑量甚至高劑量的糖皮質激素，停用后得到長期緩解的不足20%[11]。除此以外，長期使用糖皮質激素可能引起一系列的毒副作用，累及全身多個系統(tǒng)，例如誘發(fā)或加重感染、破壞正常骨組織中骨形成與吸收平衡，從而形成骨抑制等[12]。一項回顧性分析結果表明，14例慢性淋巴細胞白血病（CLL）合并AIHA患者接受利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質激素療效較好[13]。利妥昔單抗的不良反應包括發(fā)熱、血管性水腫、低血壓、蕁麻疹、嘔吐等，也有發(fā)生致命嚴重輸注反應的報道[14]。

2.3.1.2 二線治療

糖皮質激素治療無效、復發(fā)、不耐受和依賴的患者都可以進行二線治療，在一線治療未使用利妥昔聯(lián)合用藥的情況下，二線治療藥物首選利妥昔單抗[3]。利妥昔單抗在短期時間內療效可靠，但使用利妥昔單抗治療2年內復發(fā)率較高[15]。此外，患者對藥物反應時間差異大，有的反應迅速，有的卻需要數(shù)周甚至數(shù)月才能達到最佳療效[16]。

2.3.1.3 三線治療

一線治療應用糖皮質激素聯(lián)合利妥昔單抗無效或者短期內（＜12個月）復發(fā)患者，直接進入三線治療，三線治療方案包括脾切除和細胞毒性免疫抑制劑[3]。

2.3.1.3.1 脾切除

對于難治性wAIHA，可考慮脾切除[3]。一項最新的成人患者回顧性分析[17]表明短期完全緩解率為61%，長期完全緩解率為43%，且80%的原發(fā)性AIHA部分緩解者需要維持治療，而100%繼發(fā)性AIHA患者需要維持治療。但脾切除是一種不可逆的治療方案，會增加血栓形成和細菌感染的風險[18]。雖然目前與脾切除相關的并發(fā)癥和死亡率已有所降低，但這種療法對于兒童或老年人這類感染風險較高人群的安全性尚不明了。

2.3.1.3.2 細胞毒性免疫抑制劑

細胞毒性免疫抑制劑常用環(huán)孢素A，硫唑嘌呤，霉酚酸酯和西莫羅司等，多數(shù)情況下需與糖皮質激素聯(lián)合使用[3]。

環(huán)孢素能抑制T細胞的產生。有小樣本臨床試驗表明，10名接受環(huán)孢素A治療的AIHA患者中50%有效[19]。環(huán)孢素A的副反應大多與使用劑量過大有關，包括牙齦增生、出血、胃腸道反應、神經系統(tǒng)異常、血壓升高以及肝功能損害等。

硫唑嘌呤通過嘌呤拮抗來抑制核酸及蛋白質的合成，從而抑制免疫細胞的增殖。有研究結果表明，硫唑嘌呤治療wAIHA的有效率為60%（9/15）[20]。硫唑嘌呤副作用較多，最嚴重為骨髓抑制，見于硫代嘌呤甲基轉移酶缺乏，因此建議使用前進行基因檢測。

霉酚酸酯可以抑制淋巴細胞增值。小樣本臨床研究有效率報道不一，最低有效率報道為25%（1/4）[20]。與環(huán)孢素A和硫唑嘌呤相比，霉酚酸酯最大的優(yōu)點在于無明顯的肝腎毒性，其副反應主要為胃腸道反應，輕微貧血以及機會性感染。霉酶酸酯也被作為兒童wAIHA二線治療時細胞毒性免疫抑制劑的首選用藥[21]。

西羅莫司能阻斷T淋巴細胞活化。有文獻報道西羅莫司成功治療成人復發(fā)/難治性AIHA[22]。西莫羅司具有高脂血癥、肝損害及骨髓抑制等副作用，但沒有腎毒性。

2.3.1.4 繼發(fā)性wAIHA的治療

圖1 wAIHA的治療方案

約50%的wAIHA繼發(fā)于其他疾病，三種最主要的原發(fā)病為CLL、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和普通變異型免疫缺陷病（CVID）[5]。若存在原發(fā)病癥狀時，應首先處理原發(fā)病；若原發(fā)病癥狀不明顯時，治療同wAIHA[3]。

2.3.2 cAIHA

cAIHA不能用糖皮質激素進行治療，因為反應率很低，輕度貧血或代償性溶血患者，在機體能夠耐受的情況下，應不予以治療僅進行監(jiān)測，并采取保溫措施等非藥物治療[23]。Hb＞100 g/L的患者不建議藥物治療，除非有嚴重合并癥（如心肌缺血或慢性阻塞肺疾?。卮胧┲委煙o效或有嚴重雷諾現(xiàn)象的患者需要進行藥物治療[5]。

2.3.2.1 一線治療

利妥昔單抗單藥治療作為常規(guī)患者的一線治療方案，利妥昔聯(lián)合苯達莫司汀推薦用于重癥患者[3]，苯達莫司汀的確切作用機制尚不明確，最常用作抗腫瘤藥物。一項跨國觀察性研究顯示，61例利妥昔單藥治療患者的有效率為59%，但利妥昔單抗的毒性低，重復療程通常對復發(fā)性疾病有效；45名利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療患者有效率為77%，其中完全緩解（CR）率為53%[24]。

2.3.2.2 二線治療

如果一線治療為利妥昔單抗單藥無效或1年內復發(fā)，二線治療選擇利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀，1年后復發(fā)可重復使用利妥昔單藥；如果一線治療為利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀無效或1年內復發(fā)，可選擇伊布替尼或臨床試驗，2年后復發(fā)可重復利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀[3]。伊布替尼是一種布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過抑制BTK酶活性來抑制B細胞受體（BCR）信號通路，最常用于抗腫瘤。一項回顧性分析表明，13名接受伊布替尼的cAIHA患者Hb和溶血情況大多有所改善[25]。伊布替尼副作用多，包括惡心、腹瀉、皮疹、感染等。

臨床試驗的二線治療方案包括利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱或硼替佐米單藥[3]。氟達拉濱是一種氟化嘌呤類似物，干擾DNA合成來阻止淋巴細胞的增殖。有研究報道，32名利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱治療患者的有效率為62%[24]，被推薦作為老年患者的二線用藥，副作用包括感染和骨髓抑制等[3，5]。硼替佐米是一種26S蛋白酶體抑制劑，已經作為多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物，在動物模型中被證實能改善多種自身免疫病癥狀[26]。有研究表明，低劑量利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療后，7名患者的總緩解率為86%左右（2名部分緩解，4名完全緩解）[27]。硼替佐米的不良反應包括神經毒性和骨髓抑制等。

2.3.2.3 三線治療

目前沒有三線治療的循證支持證據，如有可能用到三線方案時，應納入臨床試驗[5]。值得注意的是，由于cAIHA患者的致敏紅細胞在肝單核吞噬系統(tǒng)被吞噬，因此脾切除不能作為三線治療。三線治療推薦補體抑制劑，C1抑制劑蘇替利單抗，C3抑制劑Pegcetacoplan和C5抑制劑依庫麗單抗[3]，其作用機制為通過抑制補體經典途徑從而抑制溶血。有臨床試驗證實CAD患者接受蘇替利單抗治療的治愈率為54%（13/24）[28]；Pegcetacoplan已被美國批準用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）的治療，對于cAIHA的治療正在研究中[29]；一項二期臨床試驗結果表明，依庫麗單抗治療CAD患者的有效率為53%（7/13）[30]。

2.3.2.4 繼發(fā)性cAIHA

cAIHA繼發(fā)于淋巴瘤、支原體感染、SLE、EB病毒等多種疾病[5]。積極治療原發(fā)病、保溫、輸血是主要的治療措施[3，5]。

2.3.3 mAIHA

一線治療推薦糖皮質激素聯(lián)合利妥昔單抗[3]。24例mAIHA的結果分析顯示，67%僅需二線治療，33%需進一步三線治療；8%顯示多重不應性，需要進一步的治療[31]。

圖2 cAIHA的治療方案

2.3.4 PCH

PCH多可自愈，貧血癥狀明顯時可輸血治療[3]。

2.4 新藥物

除了前文提到的處于臨床試驗的治療藥物外，還有許多藥物處于臨床試驗階段。（1）福他替尼，福他替尼是一種脾酪氨酸激酶抑制劑，有研究證明可降低巨噬細胞介導的紅細胞和血小板的清除，在美國和歐洲被批準用于治療成人慢性免疫性血小板減少癥（ITP）。一項多中心的二期臨床試驗結果表明，福他替尼治療AIHA患者的緩解率為46%，且具有可控的不良反應[32]。（2）Orilanolimab（SYNT 001）、Rozanolixizumab（UCB 7665）和Nipocalimab（M281）, Orilanolimab（SYNT 001）、Rozanolixizumab（UCB 7665）和Nipocalimab（M281）是一類結合并抑制新生兒Fc受體（FcRn）的單克隆抗體，阻斷FcRn可誘導包括自身抗體在內的IgG清除率增加，對于AIHA的治療還在研究中[33]。（3）奧法木單抗、阿侖單抗和達雷木單抗，奧法木單抗是一種CD20單抗，可能可以用于CLL相關性AIHA的治療[5]；阿侖單抗是一種CD52單抗，有研究證明它可能對AIHA有效[34]；達雷木單抗是一種CD38單抗，已用于多發(fā)性骨髓瘤患者治療，最近被建議作為難治性移植后AIHA的治療，有個案報道硼替佐米和重組紅細胞生成素治療無效的CAD患者經達雷妥尤單抗治療后癥狀改善[35]。（4）PI3K抑制劑，PI3K抑制劑是針對CLL或淋巴瘤的公認藥物，用于CLL治療時，發(fā)現(xiàn)對繼發(fā)于CLL的AIHA也有治療效果，正在臨床實驗中[5]。（5）維奈托克，維奈托克是一種BCL-2蛋白抑制劑，已獲批治療CLL，有文獻報道其對復發(fā)性/難治性AIHA有效[36]。

2.5 中藥治療

當前治療AIHA最佳的臨床實踐方案中，公認的藥物效果欠佳，副作用明顯，正在臨床試驗的藥物療效和副作用未知，上市后價格也會十分昂貴。因此，價格實惠、副作用小的中藥可能成為一個新的突破點，而中藥治療AIHA也確實存在個案報道。

楊淑蓮教授的中藥成功治療AIHA案例的經驗輯要[37]中給出了驗案舉例，wAIHA患者拒絕使用糖皮質激素，給予紅細胞、清開靈注射液、胸腺五肽注射液等輸注以補血、退黃、調節(jié)免疫治療；以處方茵陳蒿湯合參苓白術散加減進行治療，一周后二診溶血癥狀明顯好轉、黃疸消退，再以益中藥方黨參、阿膠等益氣補血，22 d后Hb由71 g/L上升至112 g/L，無溶血癥狀。繼用益氣補血藥方30 d后逐漸停藥，隨訪未見復發(fā)。

李曉蕾[38]等進行了一例中西醫(yī)結合治療CAD患者的案例報道，一名冷凝集素病伴有溶血患者予以糖皮質激素治療后效果欠佳，遂采用糖皮質激素聯(lián)合中藥治療。中藥以無比山藥丸加減進行治療，一個月后癥狀改善，Hb由63 g/L升至101 g/L，再以當歸四逆湯加減來益氣補血，半個月后以右歸丸合理中丸加減來溫陽益腎、健脾益氣，三個月后各項指標均恢復正常。

目前，中藥治療AIHA缺乏相關的循證醫(yī)學證據。有研究發(fā)現(xiàn)中藥成分萜類化合物具有抗補體活性及抗細胞氧化溶血作用[39-40]；此外，有學者對中藥治療Ⅰ型超敏反應和Ⅳ型超敏反應的機制進行研究[41-43]。經國內外文獻檢索，目前暫無中藥治療AIHA這類Ⅱ型超敏反應的相關研究報道。

3 結論及展望

AIHA作為一種異質性疾病，診斷和治療過程較復雜，應根據患者的不同病理生理學特征進行個性化診療。疾病類型和任何潛在或相關疾病的準確診斷都至關重要。對于難治性和復發(fā)病例，需要制定長期連續(xù)的治療方案，并且要關注病情進展及時進行調整。目前，wAIHA患者的一線治療仍為糖皮質激素，糖皮質激素聯(lián)合利妥昔單抗可以用于重型wAIHA的一線治療，二線治療為利妥昔單抗，三線治療包括脾切除和細胞毒性免疫抑制劑。cAIHA患者不能以糖皮質激素和脾切除作為治療手段，一線治療為利妥昔單抗，利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀作為重癥患者的一線治療方案，二線治療為利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀，伊布替尼單藥，或是臨床試驗（利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱或硼佐替米單藥），根據病人情況進行選擇，三線治療藥物有蘇替利單抗，Pegcetacoplan和依庫麗單抗，但都還處于臨床試驗階段，需要進一步擴大樣本研究證實，在臨床實踐中的治療價值有待探討。隨著對疾病機制的深入和臨床實踐的探索，許多新的藥物和治療方案正在臨床試驗中。其中，BTK抑制劑有望成為wAIHA候選藥物，補體抑制劑為cAIHA候選藥物，PI3K抑制劑為共同的候選藥物[1]。

由于西藥特異性差、副作用大和成本高等不足，安全性高且價格實惠的中藥可能會成為一個新的突破點。找到了中藥治療AIHA的個案驗證，但缺乏相關的循證醫(yī)學舉證，體外試驗研究也較少，具體的藥效及藥理機制還需要進一步深入探索。相信隨著AIHA的機制的探索和治療方案的完善，能明顯提高該病的療效，改善患者的預后及生存質量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突