女性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化并發(fā)肺氣腫的危險(xiǎn)因素分析及相關(guān)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建*

鄧文靜 樊娜 張娜 王春亞 方萍 史紅陽(yáng) 楊拴盈

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,陜西 西安 710004)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)與肺氣腫分別屬于限制型疾病與阻塞型疾病,兩者的臨床表現(xiàn)、病理以及影像學(xué)特征各不相同[1]。近年來(lái),隨著研究的不斷深入,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[2],IPF與肺氣腫大多存在于同一個(gè)體,并將其作為一類獨(dú)立的疾病,即肺纖維化合并肺氣腫(Combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE)。CPFE患者由于雙重的病理學(xué)損傷,常存在肺動(dòng)脈高壓以及嚴(yán)重的換氣、通氣功能障礙,主要的臨床表現(xiàn)有反復(fù)性下呼吸道感染和逐漸加重的呼吸困難等,預(yù)后較差,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。目前,我國(guó)大部分女性承擔(dān)著家庭與社會(huì)雙重職責(zé),且其二手煙、職業(yè)粉塵、有害氣體、生物燃料以及室內(nèi)污染燃料等環(huán)境危險(xiǎn)因素的暴露水平較高[4]。此外,由于女性的生理特點(diǎn)與肺部解剖結(jié)構(gòu)與男性不同,對(duì)煙霧的暴露更為敏感,嚴(yán)重影響了女性的肺部肺通氣功能與健康狀況[5]。因此,分析女性IPF合并肺氣腫患病情況及影響因素,實(shí)施有針對(duì)性的干預(yù)措施,對(duì)保護(hù)女性肺部健康具有重要意義。然而,目前缺乏關(guān)于女性人群IPF合并肺氣腫的影響因素的研究報(bào)告,且缺乏相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證。本研究旨在分析女性IPF合并肺氣腫的危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年1月我院收治的132例女性IPF并發(fā)肺氣腫患者納為觀察組,另選取同期我院收治的186例女性單純IPF患者納為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①兩組患者均符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②觀察組符合肺氣腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。③女性,年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在肝腎心等器臟性功能障礙者。②傳染性疾病。③伴有結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病、過(guò)敏性肺泡炎、職業(yè)性肺塵埃沉著病。④合并惡性腫瘤或出血性疾病者。⑤伴有藥物相關(guān)性肺炎、肉芽腫性多血管炎及嗜酸粒細(xì)胞性肺炎。⑥伴有肺郎格漢斯組織細(xì)胞增多癥、肺泡蛋白沉積癥以及淋巴管平滑肌瘤等疾病。另前瞻性選取2020年2月—2022年1月我院收治的163例女性IPF患者進(jìn)行外部驗(yàn)證。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集兩組患者的病例資料,包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病、高血壓、反流性食管炎、慢性腎臟疾病史、接觸史(吸煙史、二手煙暴露、接觸油煙、燃料暴露、工作中接觸粉塵)。

1.2.2 肺功能與動(dòng)脈血氧分壓檢測(cè) 患者入院后采用肺功能測(cè)定儀(德國(guó)耶格公司 Jaeger)測(cè)定肺功能相關(guān)指標(biāo),包括第一秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1,%pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC,%pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC%),肺總量占預(yù)計(jì)值百分比(TLC,%pred)、殘氣量占預(yù)計(jì)值百分比(RV,%pred)、潮氣量占預(yù)計(jì)值百分比(VT,%pred)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO,%pred)。采用氣血分析儀(丹麥雷度ABL800 FLEX)采集患者激素治療前的靜息吸空氣狀態(tài)下的動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)。

1.2.3 影像學(xué)檢查 進(jìn)行胸部高分辨CT檢測(cè),記錄蜂窩狀、網(wǎng)格形、支氣管牽拉擴(kuò)張、縱隔淋巴結(jié)腫大、肺纖維化評(píng)分[8](采用4分法,根據(jù)網(wǎng)格和蜂窩病變占整個(gè)肺臟的范圍進(jìn)行評(píng)分,未受累為0分、病變范圍≤25%為1分、病變范圍26%～50%為2分、病變范圍51%～75%為3分、病變范圍76%～100%為3分)等影像學(xué)表現(xiàn)。

1.2.4 血清指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹外周靜脈血5 mL,離心后提取血清。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測(cè)定血清中各細(xì)胞因子[降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)]水平,試劑盒由上海復(fù)興上征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 女性IPF并發(fā)肺氣腫的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示,兩組患者的吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組其余指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 女性IPF并發(fā)肺氣腫多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以單因素項(xiàng)目中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目(吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵)為自變量,以女性IPF是并發(fā)肺氣腫(1=是,0=否)為因變量,進(jìn)行Logistic回歸分析結(jié)果顯示,吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發(fā)肺氣腫的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 女性IPF并發(fā)肺氣腫多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立與內(nèi)部驗(yàn)證 基于多因素分析結(jié)果,采用R軟件建立女性IPF合并肺氣腫相關(guān)因素的列線圖(圖1)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,AUC可達(dá)0.811(95%CI:0.764～0.859),靈敏度為0.780,特異度為0.710(圖2)。采用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法,原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次對(duì)模型的預(yù)測(cè)效果進(jìn)行評(píng)估,平均絕對(duì)誤差(MAE)為0.028,校正曲線趨近于理想曲線;H-L 檢驗(yàn)提示模型不存在過(guò)度擬合現(xiàn)象(χ2=5.764,P=0.674)。見(jiàn)圖3。

圖1 預(yù)測(cè)IPF并發(fā)肺氣腫的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)女性IPF并發(fā)肺氣腫的ROC曲線

圖3 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)女性IPF并發(fā)肺氣腫風(fēng)險(xiǎn)的校正曲線

2.4 外部驗(yàn)證 前瞻性選取2020年2月—2022年4月在我院接受治療的163例女性IPF患者進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果顯示,ROC曲線AUC可達(dá)0.782(95%CI:0.711～0.854),靈敏度為0.770,特異度為0.696;校準(zhǔn)曲線顯示MAE為0.046,且校正曲線趨近于理想曲線;H-L檢驗(yàn)提示模型不存在過(guò)度擬合現(xiàn)象(χ2=7.367,P=0.497)。見(jiàn)圖4。

圖4 外部驗(yàn)證

3 討論

IPF是指不明原由的彌漫性肺間質(zhì)纖維化,是臨床上較為常見(jiàn)的肺疾病之一[9]。肺氣腫是指終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣道彈性減退,充氣、過(guò)度膨脹與肺容積增大或同時(shí)伴有氣道壁破壞的病理狀態(tài)[10]。肺氣腫綜合征是一種包括了肺間質(zhì)纖維化與肺氣腫兩種不同病理的肺部疾病,其中以IPF合并肺氣腫較為常見(jiàn)[11],但目前臨床上關(guān)于這兩種疾病同時(shí)存在于同一個(gè)體還是同一疾病的不同表現(xiàn)型,尚無(wú)明確定論。肺氣腫綜合征的臨床特征主要包括,嚴(yán)重性呼吸困難與肺損傷、重度肺高壓及突發(fā)性低肺量監(jiān)測(cè)值等,不僅影響患者的生活質(zhì)量,也給患者及家屬帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。Cottin等[12]研究顯示,肺氣腫患者均有可追溯的吸煙史。歐洲呼吸協(xié)會(huì)多學(xué)科協(xié)作組與美國(guó)胸科協(xié)會(huì)在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類中,將肺氣腫綜合征納入吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的范疇,并認(rèn)為吸煙是CPFE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,而疾病的嚴(yán)重程度與吸煙指數(shù)的絕對(duì)值無(wú)明顯正相關(guān)關(guān)系[13]。我國(guó)女性吸煙率雖遠(yuǎn)低于男性及歐美女性,但由于女性生理功能、家庭角色、社會(huì)角色以及職業(yè)角色等方面與男性不同,因而女性也具備肺氣腫綜合征的發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素[14]。因此,分析女性IPF合并肺氣腫的危險(xiǎn)因素,對(duì)該疾病的的預(yù)防與治療具有重要作用。

本研究單因素分析結(jié)果顯示,兩組患者的吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發(fā)肺氣腫的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。既往研究顯示[15],吸煙與CPFE存在緊密聯(lián)系,且長(zhǎng)期吸煙更易患肺氣腫綜合征。吸煙可能引起支氣管炎、支氣管阻塞及管腔狹窄,使肺泡內(nèi)的空氣得不到及時(shí)的排出,肺泡中的壓力增加,從而導(dǎo)致肺泡擴(kuò)張與破裂等[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[17],香煙可趨化中性粒細(xì)胞在靶部位聚集,促進(jìn)彈性蛋白降解,從而引起肺氣腫,且修復(fù)肺組織過(guò)程中大量分泌的膠原與細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生。由于女性肺部解剖結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)與男性存在差異,對(duì)煙霧的暴露更加敏感。Chilosi等[18]研究表示,煙草煙霧、環(huán)境污染、基因突變等多種因素的影響下,導(dǎo)致端粒侵蝕與縮短,從而引起肺實(shí)質(zhì)異常衰老、肺纖維化及肺氣腫,提示吸煙在CPFE的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。有研究顯示[19],反流性食管炎是肺氣腫的危險(xiǎn)因素。對(duì)于伴有反流性食管炎的患者,因長(zhǎng)期微量吸入堿性腸液或酸性胃液,反復(fù)的刺激促使肺組織受損,從而肺組織纖維化的風(fēng)險(xiǎn)性增加[20]。被動(dòng)吸煙也可導(dǎo)致呼吸道癥狀及相關(guān)肺病的發(fā)生[21]。目前有關(guān)二手煙暴露導(dǎo)致肺氣腫大多為動(dòng)物研究。本研究Logisti分析發(fā)現(xiàn)二手煙暴露是女性IPF并發(fā)肺氣腫的危險(xiǎn)因素,考慮到被動(dòng)吸煙受多種因素影響,如與工作場(chǎng)所、周邊環(huán)境、吸煙人數(shù)、室內(nèi)通風(fēng)條件、女性自身身體條件以及與吸煙者接觸的距離及時(shí)間長(zhǎng)短等有關(guān),且被動(dòng)吸煙的量難以用被動(dòng)吸煙指數(shù)進(jìn)行單一判斷,因此仍需更多研究驗(yàn)證。目前公認(rèn)為環(huán)境暴露(接觸金屬粉塵、木塵、毛發(fā)、黃銅、鉛、和鋼)等可能與 IPF 的發(fā)生密切相關(guān)[22]。 徐林[23]通過(guò)多中心的病例對(duì)照研究,證實(shí) IPF 的發(fā)生受多種因素的影響,其中生活環(huán)境、職業(yè)環(huán)境均與IPF的發(fā)生關(guān)系密切。研究表示[24],工作中接觸粉塵,且接塵工齡越長(zhǎng)越容易發(fā)生肺氣腫,尤其是伴有IPF的患者。

列線圖是回歸方程的一種可視化表現(xiàn)形式,其將多指標(biāo)聯(lián)合診斷,采用不同刻度線段按照一定的比例組成,讓預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)過(guò)程更加直觀,有助于臨床醫(yī)生直接看到預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)過(guò)程,便于進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[25]。本研究通過(guò)將篩選出的危險(xiǎn)因素建立了列線圖預(yù)測(cè)模型。經(jīng)驗(yàn)證ROC曲線AUC可達(dá)0.811,靈敏度為0.780,特異度為0.710。經(jīng)Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證MAE為0.028,校正曲線趨近于理想曲線;H-L 檢驗(yàn)提示模型不存在過(guò)度擬合現(xiàn)象;表明了所構(gòu)建的女性IPF并發(fā)肺氣腫的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型具有良好的區(qū)分度和精確性。且外部驗(yàn)證結(jié)果提示該模型具有一定臨床實(shí)用性。列線圖將多因素Logistic回歸分析結(jié)果以圖形形式呈現(xiàn),通俗易懂,便于臨床醫(yī)生使用,易于臨床推廣應(yīng)用。

4 結(jié)論

吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發(fā)肺氣腫的危險(xiǎn)因素,構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)女性IPF并發(fā)肺氣腫具有良好的精準(zhǔn)性和區(qū)分度。