補(bǔ)陽還五湯治療缺血性中風(fēng)研究新進(jìn)展

李昆,Al-Sanabani Hani,游蓉麗,陳強(qiáng),周衍,王偉,李安平

中風(fēng)是中國第一大死亡原因,也是世界第二大死亡原因,每年有超過200萬新發(fā)中風(fēng)患者,中風(fēng)是中國致殘率最高的疾病[1]。根據(jù)中風(fēng)的病因和病理其被分為2大類,包括缺血性和出血性,其中72%～87%患者為缺血性中風(fēng)[2]。近年來,世界上關(guān)于天然藥物的臨床試驗(yàn)越來越多,為研發(fā)新臨床藥物提供了先導(dǎo)化合物。一項(xiàng)分析研究顯示,美國食品和藥物管理局于1981—2014年期間批準(zhǔn)的新藥中34%是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物的直接衍生物,包括他汀類藥物、微管蛋白結(jié)合抗癌藥物和免疫抑制劑[3]。中醫(yī)發(fā)展了幾千年,在治療疾病方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn),也擁有獨(dú)特治療方法。目前補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)(CAM)治療方式在全世界越來越受歡迎,國家健康統(tǒng)計報告(NHSR)數(shù)據(jù)表明接受采訪的美國患者中有40%使用了CAM[4]。隨著CAM的發(fā)展,中西醫(yī)結(jié)合治療更具科學(xué)性,也更容易被全球認(rèn)可,同時可緩解患者痛苦,因此本研究針對補(bǔ)陽還五湯治療缺血性中風(fēng)的作用機(jī)制及臨床療效研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)概念的中風(fēng)

中風(fēng)在西醫(yī)上被稱為腦卒中,指由血管原因引起的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損傷導(dǎo)致神經(jīng)功能缺陷[5]。缺血性中風(fēng)主要是由位于顱外動脈的易損斑塊破裂而形成血栓阻塞大腦動脈或因心臟血栓形成引起。多項(xiàng)研究表明炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[6-7]。缺血性中風(fēng)臨床治療重點(diǎn)為急性期患者發(fā)病后開展急救、血管內(nèi)取栓、溶栓、抗血小板等治療,若病癥是由易損斑塊破裂導(dǎo)致的,則使用降脂藥,但西醫(yī)治療不能大幅度改善缺血性腦中風(fēng)患者所致的神經(jīng)功能缺損。

2 中醫(yī)概念的中風(fēng)

根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論,中風(fēng)可根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為不同證型,1988年中醫(yī)腦血管病辨證量表中將其病理因素概括為氣虛證、血瘀證、陰虛陽亢證、風(fēng)證、痰證、火熱證等[8]。具體如下。

2.1 氣虛證 根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論,氣虛證是一種虛弱證候,臨床表現(xiàn)為精神疲勞,氣虛言語懶,聲音低氣弱,自發(fā)性出汗,是中醫(yī)最重要的證候之一,其主要病機(jī)是正氣不足,導(dǎo)致氣的基本功能降低、溫?zé)?或內(nèi)臟功能活動減退[9]。氣虛證的發(fā)生主要是由于疲勞或心理損傷,長期氣虛導(dǎo)致身體能量不足引起血液停滯,最終導(dǎo)致中風(fēng)。根據(jù)世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的2017年國民體質(zhì)識別報告中提到,氣虛者更易出現(xiàn)亞健康狀態(tài),并將其視為亞健康人群[10]。因此氣虛型中風(fēng)的治療應(yīng)以補(bǔ)氣為主。

2.2 血瘀證 通常血瘀證與氣虛證共存,或表現(xiàn)為氣虛證治療不善的結(jié)果。血瘀指血液在體內(nèi)滯留或凝結(jié),包括從血管流出的血液凝結(jié),或由于血液循環(huán)受阻而滯留在血管內(nèi),是由于氣虛、外傷、陰寒等原因所致。氣虛會使血液運(yùn)行受阻而瘀滯,導(dǎo)致血液瘀結(jié)形成瘀血,瘀血阻滯脈絡(luò),氣血逆亂,直沖犯腦,導(dǎo)致血瘀腦脈或血溢脈外,發(fā)生中風(fēng)[11]。因此血瘀型中風(fēng)的治療應(yīng)以活血化瘀通絡(luò)為主。

2.3 痰證 痰證是更為復(fù)雜的中醫(yī)證候,根據(jù)中醫(yī)歷史文獻(xiàn)記載,主要是由痰引起的,正如丹溪所述“濕生痰,痰生熱,熱生風(fēng)也”[12]。其治療類似于西醫(yī)的炎癥(如寒痰),更類似于動脈粥樣硬化等疾病,治療以化痰為主。

2.4 其他 目前中醫(yī)對缺血性中風(fēng)的治療主要以補(bǔ)氣化痰、活血化瘀為主。養(yǎng)陰補(bǔ)虛法治療缺血性中風(fēng)臨床應(yīng)用并不多見,同時對缺血性中風(fēng)的風(fēng)證和熱證的綜述較少,其治療尚不清楚。

中醫(yī)理念中用補(bǔ)氣藥治氣虛,活血藥治血瘀,化痰藥治痰證,養(yǎng)陰藥治陰虛,散風(fēng)藥治風(fēng)證,散熱藥治熱證,研究發(fā)現(xiàn)凡中風(fēng)病均可選用補(bǔ)陽還五湯,具有補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)等功效,在臨床上治療缺血性中風(fēng)具有較好療效[13]。

3 補(bǔ)陽還五湯的演變

補(bǔ)陽還五湯最早見于清朝王清仁醫(yī)師《醫(yī)林改錯》[14]一書中,補(bǔ)陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等七種天然物質(zhì)組成。芪蛭通絡(luò)膠囊目前是補(bǔ)陽還五湯最成功的代表,最近研究結(jié)果證明,芪蛭通絡(luò)膠囊有較好的臨床療效,是基于補(bǔ)陽還五湯研發(fā)的,由26種天然材料組成[15]。芪蛭通絡(luò)膠囊已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于缺血性中風(fēng)恢復(fù)期治療,采用超高效液相色譜—混合四極桿—軌道阱質(zhì)譜鑒定其化學(xué)成分[16]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪蛭通絡(luò)膠囊共鑒定出119個化合物,包括黃酮類22個、皂苷類12個、丹酚酸類10個、丁基苯酞類5個、蒽醌類4個、單萜苷類4個、咖啡?；崴犷?個、香豆素類2個、生物堿類2個、二苯乙烯類1個及其他草本常見成分,如氨基酸和有機(jī)酸。芪蛭通絡(luò)膠囊由4部分組成,君藥是藥物起效主要部分,是主要功效藥;臣藥增強(qiáng)君藥功效;佐藥為輔助藥物;使藥在于滿足多角色的需求。芪蛭通絡(luò)膠囊的君藥是黃芪和水蛭,黃芪是中藥中最重要的補(bǔ)氣藥之一,可補(bǔ)益氣血,氣旺則血行,血行經(jīng)脈則通;水蛭活血逐瘀,善破瘀通經(jīng)絡(luò),在中醫(yī)理論中強(qiáng)活血藥用于治療血瘀證。臣藥中人參、麥冬、五味子、何首烏、當(dāng)歸等亦為補(bǔ)氣之藥,可增強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣之功。川芎、土鱉蟲是活血化瘀藥,善行血中之滯,增強(qiáng)水蛭化滯通脈之功。佐藥中赤芍、毛冬青藥性寒涼,既可助推氣血運(yùn)行,又可減緩君臣藥的烈性;丹參、郁金、紅花、雞血藤、姜黃、澤蘭藥性平和,調(diào)暢氣血,與諸藥配伍,具有活血而不傷氣的特點(diǎn);全蝎、地龍、僵蠶、天麻祛風(fēng)通絡(luò)、熄風(fēng)止痙,可通利血脈關(guān)節(jié)閉阻之證;膽南星和豬牙皂化痰開竅,消腫散結(jié),可散氣結(jié)瘀腫,冰片開竅,三藥相伍,可化瘀泄?jié)?。使藥羌活、肉桂可使引方中諸藥直達(dá)病所。目前芪蛭通絡(luò)膠囊被稱為“補(bǔ)氣活血藥”,仍需更多研究來驗(yàn)證其真正功效和作用機(jī)制。

4 芪蛭通絡(luò)膠囊治療缺血性中風(fēng)的臨床療效

芪蛭通絡(luò)膠囊主要有補(bǔ)氣、活血兩種功效,與其他補(bǔ)氣活血藥相比,含化痰藥多,這可能使其療效優(yōu)于其他補(bǔ)氣活血藥。近年來,國內(nèi)對2種補(bǔ)陽還五湯的加減藥物進(jìn)行了比較研究[15]。該研究納入622例缺血性中風(fēng)患者,比較芪蛭通絡(luò)膠囊和腦心通治療缺血性中風(fēng)的療效,并納入安慰劑組作為對照組,在中國卒中治療指南基礎(chǔ)上,中風(fēng)后15～28 d開始用藥,隨訪12周,主要終點(diǎn)為Fugl-Meyer運(yùn)動評分(FMMS)的變化,結(jié)果顯示芪蛭通絡(luò)膠囊在上下肢運(yùn)動功能改善方面有顯著差異,顯著改善次要終點(diǎn)語言能力。同時發(fā)現(xiàn)芪蛭通絡(luò)膠囊對60歲以上的老年患者更有利。根據(jù)中醫(yī)理論,老年人的“氣”隨年齡增長而下降,“氣”逐漸變?nèi)?導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)更易受到梗阻。肥胖患者(BMI>24 kg/m2)和高膽固醇患者也比正常患者有更多獲益。另外研究結(jié)果表明,早期缺血性中風(fēng)患者使用芪蛭通絡(luò)膠囊(≤20 d)獲益更大,因此建議缺血性中風(fēng)后應(yīng)盡早使用芪蛭通絡(luò)膠囊。

5 顯著功效下的潛在機(jī)制

已有臨床試驗(yàn)證明芪蛭通絡(luò)膠囊的功效,包括抗氧化作用、抗炎作用、神經(jīng)保護(hù)作用和內(nèi)皮生長作用。腦缺血再灌注損傷大鼠模型的研究表明,與對照組相比,芪蛭通絡(luò)膠囊組大鼠神經(jīng)功能評分、腦梗死面積、腦組織中一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、乳酸鹽脫氫酶(LDH)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量明顯減少,腦組織中超氧化歧化酶(SOD)含量顯著升高,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明芪蛭通絡(luò)膠囊具有較強(qiáng)的抗氧化和抗炎作用,同時可抑制神經(jīng)毒性,增強(qiáng)腦保護(hù)作用[17]。芪蛭通絡(luò)膠囊治療缺血性中風(fēng)的臨床研究結(jié)果與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相吻合。

為檢驗(yàn)芪蛭通絡(luò)膠囊是否優(yōu)于原方,比較補(bǔ)陽還五湯原方與芪蛭通絡(luò)膠囊,發(fā)現(xiàn)芪蛭通絡(luò)膠囊組神經(jīng)功能缺損評分(NDS)明顯降低,芪蛭通絡(luò)膠囊聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯治療比單用補(bǔ)陽還五湯治療更顯著改善NIHSS和Barthel指數(shù),說明芪蛭通絡(luò)膠囊對中風(fēng)患者更有效。為更好地解釋芪蛭通絡(luò)膠囊作用機(jī)制,芪蛭通絡(luò)膠囊君藥相關(guān)研究總結(jié)如下。

5.1 黃芪 黃芪含有多種成分,如毛蕊異黃酮、皂苷、多糖及其他一些異黃酮和黃芪甲苷[18-19]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明,黃芪中提取的異黃酮可減輕損傷/再灌注損傷,毛蕊異黃酮通過減少梗死體積和改善神經(jīng)功能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,這些研究結(jié)果證實(shí)了黃芪的神經(jīng)保護(hù)作用[20-22]。體外實(shí)驗(yàn)研究表明,毛蕊異黃酮對PC12神經(jīng)元細(xì)胞具有保護(hù)作用,能有效抑制L-谷氨酸或黃嘌呤(XA)/黃嘌呤氧化酶(XO)誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。其他研究表明異黃酮可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)血管生成[23-25]。Gu等[26]研究發(fā)現(xiàn)異黃酮可通過激活ERPI3K-Akt通路協(xié)同緩解腦缺血—再灌注損傷。大鼠實(shí)驗(yàn)表明,毛蕊異黃酮可降低細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流,發(fā)揮血管舒張作用[27]。

氧化應(yīng)激引起組織氧化損傷,與慢性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病有關(guān)[28]。毛蕊異黃酮具有較強(qiáng)抗氧化作用,從分子上看,毛蕊異黃酮的a環(huán)上有一個7-羥基,B環(huán)上有一個30-羥基,毛蕊異黃酮降低活性氧簇(ROS)、MDA和蛋白羰基水平,并上調(diào)自由基清除作用,表現(xiàn)為SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)水平升高[29]。毛蕊異黃酮還能降低膜的脂質(zhì)流動性,阻礙自由基擴(kuò)散,穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu),提高膜完整性,減少細(xì)胞氧化損傷[30]。4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)是脂質(zhì)過氧化的生物標(biāo)志物,體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮可抑制4-HNE的表達(dá)[31]。這些研究表明,黃芪的神經(jīng)保護(hù)作用主要是由于其抗氧化作用,也支持黃芪作為治療缺血性中風(fēng)的有益藥物。

黃芪具有多種抗炎作用,可緩解晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)引起的局部炎性反應(yīng),通過下調(diào)AGEs誘導(dǎo)的受體(RAGE)和促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá),顯著減緩血管炎的發(fā)展[32]。黃芪顯著降低人類THP-1巨噬細(xì)胞系的促炎因子和趨化因子(TNF-α、IL-6和MCP-1)[33-34]。香港的臨床研究表明,含黃芪的草藥挽救了85%因慢性糖尿病潰瘍而被西醫(yī)定為需做截肢手術(shù)的患者[35]。

5.2 水蛭 研究顯示,水蛭具有抗凝、抗血栓形成、抗血小板、改善血液流變學(xué)等藥理作用,抗炎、抗動脈粥樣硬化及對腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[36]。在水蛭的作用機(jī)制研究中,抗凝和抗血栓形成方面的研究最為廣泛。影響水蛭藥效的因素很多,如提取方法、種類、生境、采收時間、干燥過程等。鐘苗等[37]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨之炮制品能延長活化部分凝血酶原時間(APTT)和凝血酶時間(TT),說明水蛭通過干擾內(nèi)源性凝血途徑,抑制內(nèi)源性凝血因子活性。水蛭水溶性提取物顯著激活HUVECs的組織因子通路抑制劑,抑制凝血酶誘導(dǎo)的組織因子過度表達(dá)[38]。

中醫(yī)對活血化瘀藥物如水蛭等療效的研究,通常采用血液黏度、血液流變學(xué)等血液流變學(xué)生物標(biāo)志物,水蛭免加熱提取物延長小鼠出血時間(BT)和凝血時間(CT),延長模型大鼠的凝血酶原時間(PT)和APTT,降低大鼠凝血因子Ⅱ活性和血小板聚集[39]。水蛭乙醇提取物對大鼠血栓形成有明顯抑制作用[40]。在急性血液停滯大鼠模型中,水蛭能顯著改善血液流變學(xué)參數(shù)[41-42]。水蛭還具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用,有助于缺血性卒中的治療。對小鼠的研究表明,水蛭降低了腹腔毛細(xì)血管通透性,減輕了巴豆油引起的小鼠耳部水腫[43]。水蛭還顯著減少了ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積,主要是由于減少了單核細(xì)胞對動脈壁的進(jìn)入侵襲[44]。對ApoE-/-小鼠的研究表明,水蛭可能參與了動脈粥樣硬化病變中炎性因子的減少和平滑肌細(xì)胞增殖的抑制及在兔的研究能改善血管內(nèi)皮功能障礙[45]。

缺血性中風(fēng)后預(yù)防腦缺血再灌注損傷是臨床的重要需求,水蛭通過減少細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和血小板源性生長因子(PDGF)等炎性因子的產(chǎn)生來保護(hù)腦缺血再灌注損傷[46]。在大腦中動脈缺血再灌注大鼠模型中,水蛭水煎劑和乙醇沉淀通過降低腦細(xì)胞凋亡率和調(diào)控Bcl-2和Bax蛋白顯著降低腦細(xì)胞凋亡[47-48]。

以上論證了芪蛭通絡(luò)膠囊在卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)方面療效的機(jī)制,芪蛭通絡(luò)膠囊中臣藥的主要成分之一是人參,人參在中醫(yī)中是最強(qiáng)的補(bǔ)氣藥之一。此外,芪蛭通絡(luò)膠囊相對補(bǔ)陽還五湯還增添了多種化痰藥,可能使其優(yōu)于其他補(bǔ)陽還五湯的代表藥。

6 總 結(jié)

中醫(yī)有許多獨(dú)特的治療方法,如物理治療(針灸)、藥物治療(補(bǔ)陽還五湯),中西醫(yī)結(jié)合是一個有發(fā)展前景的科研方向。芪蛭通絡(luò)膠囊對缺血性中風(fēng)患者治療效果優(yōu)于原補(bǔ)陽還五湯和腦心通,本綜述解釋了芪蛭通絡(luò)膠囊的部分作用機(jī)制,但要證明該藥物的有益療效和真正作用機(jī)制,還需做更進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。