中藥離子導(dǎo)入法聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片干預(yù)AECOPD 合并焦慮抑郁狀態(tài)的臨床研究*

彭磊，王祺東，唐艷芬，洪玲玲，陳麗賢，沙建飛

1 江蘇省啟東市中醫(yī)院肺 江蘇啟東 226200

2 江蘇省南通市中醫(yī)院 江蘇南通 226001

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種生理和心理疾病，焦慮、抑郁是其重要的合并疾病，這些負(fù)面情緒會引起自主神經(jīng)功能障礙和患者情緒壓抑，導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)受到抑制，從而增加感染的概率、急性發(fā)作的次數(shù)以及COPD的住院率和病死率[1]。以呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)的COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）住院患者普遍承受著較大的心理壓力，焦慮、抑郁等負(fù)面情緒進(jìn)一步加劇。然而，由于臨床醫(yī)師普遍缺乏專業(yè)心理學(xué)知識以及病患對心理疾病的忌諱，導(dǎo)致前者在治療措施上更加關(guān)注與病理生理學(xué)的干預(yù)，而忽略了患者心理問題的疏解，很大程度上影響了疾病的治療效果。本研究對住院的AECOPD 患者的心理情況、免疫水平、生活質(zhì)量、炎癥及凝血狀況進(jìn)行分析，并對合并有焦慮抑郁情緒的AECOPD 住院患者采用中藥與循經(jīng)外治相結(jié)合的中藥離子導(dǎo)入法治療，觀察其對改善此類患者焦慮、抑郁、免疫狀態(tài)、凝血等方面的作用，進(jìn)一步總結(jié)AECOPD 住院患者的心理狀態(tài)特點(diǎn)，為臨床醫(yī)生的干預(yù)方法提供參考，并初步闡述該干預(yù)手段可能的作用機(jī)理。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑200ug 后肺通氣功能檢查1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，并排除其他肺部疾病后可診斷為慢性阻塞性肺疾?。虎诮箲]、抑郁狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《精神科評定量表手冊》[3]。其中，焦慮自評量表（SAS）＞50分，抑郁自評量表（SDS）＞53 分；

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中郁病之肝氣郁結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其主要癥狀為咳嗽，咳痰，氣喘，哮鳴音，精神抑郁，胸脅作脹，或脘痞，噯氣頻作，善太息。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40 ～80 歲；②符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③充分履行知情同意制度，患者或家屬自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為慢性阻塞性肺疾病之前已被?？漆t(yī)師或醫(yī)院確診有原發(fā)性抑郁、焦慮病史；②對本研究中藥離子導(dǎo)入療法過敏；③合并呼吸系統(tǒng)其他嚴(yán)重疾病或其他需要調(diào)整基本治療方案的嚴(yán)重疾病。

2 一般資料

收集的93 例AECOPD 合并焦慮抑郁狀態(tài)患者均來自于2021 年9 月-2022 年12 月在啟東市中醫(yī)院以及南通市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科的住院患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（46 例）和治療組（47 例）。對照組中男33 例，女13 例，平均年齡（62.35±12.47）歲，病程平均（6.83±3.55）年，吸煙史（547±188）年支；治療組中男36 例，女11 例，平均年齡（64.18±11.89）歲，病程平均（7.12±3.24）年，吸煙史（572±174）年支；2 組患者在性別組成、年齡、病程、吸煙史、疾病嚴(yán)重程度等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過啟東市醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（倫理審批號：QDSZYY-LL-20211029）。

3 治療方法

3.1 對照組 按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2017 年更新版）》確定的治療原則[6]，給予抗感染、吸氧、解痙平喘、止咳化痰等對癥治療，對焦慮抑郁癥狀明顯，經(jīng)評估需抗焦慮抑郁治療者給予氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司，批準(zhǔn)文號 H20130124），每次1 片，1 次/d。

3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)治療上配合應(yīng)用中藥離子導(dǎo)入法。取穴：神門，內(nèi)關(guān)，足三里，中府。中藥離子導(dǎo)入法選方柴胡疏肝散（柴胡9g，陳皮、川芎、香附、炒枳殼、炒赤芍各6g，炙甘草3g），由本院中藥房提供天江藥業(yè)中藥配方顆粒調(diào)制，操作前以食用香醋調(diào)勻成黏稠糊狀藥膏，做成直徑約1.0cm 大小藥餅，納入電腦中頻治療儀（青島中和醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號：智領(lǐng)ZH868A 電腦中頻治療儀）電極片中部置藥窗，穴位皮膚消毒后將帶有藥餅的電極片固定于相應(yīng)穴位，根據(jù)患者對穴位“刺、麻、脹、痛”感受調(diào)節(jié)電流刺激強(qiáng)度，以有針刺感且能耐受為宜，每次治療20分鐘，上下午各一次，以10d 為一治療周期，共治療一周期。

4 觀察指標(biāo)

4.1 中醫(yī)證候療效評分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于慢性支氣管炎的中醫(yī)證候[7]，包括咳嗽、咳痰、喘息、哮鳴音，按照證候分級量化，無癥狀計(jì)為0 分，輕度計(jì)為1 分，中度計(jì)為2 分，重度計(jì)為3 分。

4.2 心理量表使用焦慮自評量表SAS 評估患者治療前后的焦慮情況：共20 個項(xiàng)目，每項(xiàng)目0 ～4 分計(jì)分，總分乘以1.25 換算成標(biāo)準(zhǔn)分。標(biāo)準(zhǔn)分值越高，提示焦慮越嚴(yán)重；抑郁自評量表SDS 對患者治療前后的抑郁情況進(jìn)行評估，共包含20 個項(xiàng)目。評分方法和標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)換算與SAS 分?jǐn)?shù)一致。

4.3 T 淋巴細(xì)胞亞群檢測 記錄治療前和治療后T淋巴細(xì)胞亞群分析：T 細(xì)胞（CD3+）%、輔助性T 細(xì)胞（CD4+）%、CD4+/CD8+等，標(biāo)本采集時間均為晨起空腹?fàn)顟B(tài)，檢驗(yàn)儀器為啟東市中醫(yī)院檢驗(yàn)科安捷倫流式細(xì)胞儀D2060 型，由檢驗(yàn)科統(tǒng)一完成檢驗(yàn)。

4.4 綜合癥狀評分 使用慢性阻塞性肺疾?。–OPD）評估測試評分（CAT 評分）評估患者治療前后的綜合癥狀，共8 題，共40 分，分?jǐn)?shù)越低，生活質(zhì)量越高。

4.5 炎癥及凝血因子 記錄治療前及治療后的D 二聚體（DDi）、纖維蛋白原（FIB）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平，標(biāo)本采集時間均為晨起空腹?fàn)顟B(tài)，檢驗(yàn)由啟東市中醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢驗(yàn)。

5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于慢性支氣管炎的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：臨床控制：中醫(yī)證候評分減少≥95%，咳嗽、咳痰、喘息基本消失。顯效：中醫(yī)證候評分減少≥70%，上述癥狀明顯改善。有效：中醫(yī)證候評分減少≥30%，上述癥狀一定程度改善。無效： 中醫(yī)證候評分減少＜30%，上述相關(guān)癥狀未得到改善。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理。計(jì)量資料以（±s）表示，正態(tài)分布者采用兩個獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用秩和驗(yàn)（Mann-Whitney U 檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2 組患者臨床療效比較

治療的有效率上，治療組為85.11%，高于對照組的80.43%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療組顯控率為72.34%，對照組為47.83%，顯控率上治療組療效優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較

2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較

治療前后組內(nèi)比較，對照組及治療組SAS、SDS、CAT 評分均較治療前下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組SAS、SDS、CAT評分低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較（±s）

表2 2 組患者治療前后SAS、SDS、CAT 評分比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；

組別 例數(shù) 時間 SAS SDS CAT對照組 46 治療前 58.30±6.81 59.43±9.31 22.22±2.77治療后 41.15±5.79▲ 42.13±6.75▲ 16.91±3.04▲治療組 47 治療前 59.06±7.58 58.87±10.53 20.98±4.40治療后 31.45±6.46▲* 30.98±7.44▲* 13.85±3.14▲*t* 7.620 7.566 2.238 P* 0.000 0.000 0.028

3 2 組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前后組內(nèi)比較，對照組及治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均較治療前上升，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表3 2 組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；

組別 例數(shù) 時間 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ /%對照組 46 治療前 52.04±7.45 27.69±7.71 0.85±0.49治療后 59.78±8.88▲ 33.01±6.87▲ 1.11±0.54▲治療組 47 治療前 51.25±8.55 28.59±8.31 0.86±0.38治療后 68.38±9.41▲* 38.74±8.13▲* 1.64±0.43▲*t* 4.533 3.666 5.280 P* 0.000 0.000 0.000

4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較

治療前后組內(nèi)比較，對照組及治療組DDi、FIB、CRP、PCT 均較治療前下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間治療后比較，治療組DDi、FIB 低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組CRP、PCT 雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較（±s）

表4 2 組患者治療前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比較（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組治療后比較*P＜0.05；與對照組治療后比較▼P＞0.05。

組別 例數(shù) 時間 DDi/mg·L-1 FIB/mg·dL-1 CRP/mg·L-1 PCT/mg·L-1對照組 46 治療前 1.73±0.42 367±103 44.03±12.24 1.51±0.56治療后 0.89±0.41▲ 322±79▲ 10.21±4.88▲ 0.73±0.25▲治療組 47 治療前 1.66±0.45 372±112 46.65±11.77 1.55±0.67治療后 0.53±0.32▲* 285±84▲* 9.57±4.79▲▼ 0.63±0.27▲▼t* 4.686 2.234 0.639 1.928 P*▼ 0.000 0.028 0.524 0.057

討 論

焦慮與抑郁作為AECOPD 的重要合并癥，不但直接降低了COPD 患者的生存質(zhì)量，而且會降低患者肺康復(fù)的積極性，加速疾病進(jìn)展[8-9]。國外學(xué)者研究提示合并焦慮抑郁的COPD 患者發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險是一般患者的2.54 倍，死亡風(fēng)險是一般患者的1.83倍[10]，所以如何有效改善COPD 患者的焦慮抑郁狀態(tài)對于改善疾病的長期預(yù)后有重要意義。目前針對焦慮抑郁的藥物治療在COPD 患者的臨床應(yīng)用上都存在一定的限制，三環(huán)類抗抑郁藥物因其對中樞的抑制作用可能導(dǎo)致二氧化碳潴留加重，另一類常用藥物苯二氮卓類雖相對安全，但老年患者引起呼吸抑制及低血壓等心血管不良反應(yīng)的概率明顯增高，均不推薦用于AECOPD 患者。新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀小樣本臨床研究具有改善COPD 合并焦慮抑郁狀態(tài)的作用[11]，但其常見不良反應(yīng)惡心、厭食、便秘等限制了在老年患者中的使用。因此對于AECOPD 患者如何選擇有效且安全的藥物進(jìn)行抗焦慮抑郁治療仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[12]。此外，國內(nèi)不少學(xué)者使用中藥口服治療焦慮抑郁癥患者也取得了一定的療效，但也有部分患者對服用中藥不耐受，缺乏大樣本和多中心臨床研究也是普遍存在的問題[13-14]。

AECOPD 合并焦慮抑郁屬于祖國醫(yī)學(xué)““郁證”“臟燥”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為“肺在志為悲為憂，過悲則傷肺”“心者，五臟六腑之大主也”，肺氣虧虛，心神不定，是肺脹發(fā)生焦慮抑郁的內(nèi)在病因，同時肝主調(diào)暢一身之氣機(jī)，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，致使痰凝血瘀，是郁證、臟燥發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)，其主要的病理因素在于“氣、郁、痰、瘀”。中醫(yī)認(rèn)為正氣具有衛(wèi)外防御功能，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“免疫”概念具有高度一致性，張開宇等對COPD 中醫(yī)證型研究發(fā)現(xiàn)氣虛證患者其T 淋巴細(xì)胞亞群出現(xiàn)明顯損傷，且其損傷程度與患者癥情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]，提示氣虛證患者免疫功能出現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)且與T 淋巴細(xì)胞亞群密切相關(guān)。全身炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙是COPD 發(fā)病的重要發(fā)病機(jī)制[16]，這兩者也正是中醫(yī)理論“痰、瘀”的病變本質(zhì)[17]，痰濁、瘀血的形成主要因?yàn)闅馓摕o力行化，痰濁、瘀血作為病理產(chǎn)物同時又加重了氣機(jī)阻滯，這是郁證、臟燥發(fā)生的重要病理環(huán)節(jié)。

中藥離子導(dǎo)入療法是臨床上普遍使用的一種中醫(yī)適宜技術(shù)。一般情況下，中藥外用藥物通過離子滲透方式被肌體吸收率只有6%～9%，但在電場的作用下這一比率大幅提升可以達(dá)到90%～92%，藥物滲透率顯著提高[18]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺與皮毛屬于表里關(guān)系，《素問·咳論篇》曰：皮毛者肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也。同樣，通過皮膚吸收藥物也可以“從其合”到肺部，藥物離子滲透后在皮下形成的離子堆能刺激穴位，并能通過“穴位-內(nèi)臟”通路調(diào)節(jié)病變組織器官[19]。本研究選穴神門、內(nèi)關(guān)、足三里、中府，其中神門為手少陰心經(jīng)的原穴、輸穴，《素問》云：調(diào)神必先調(diào)心。神門為安神定志的門戶，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，針刺神門穴可調(diào)節(jié)大腦皮層和基底節(jié)功能障礙，改善大腦功能[20]，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺含量等神經(jīng)遞質(zhì)等有關(guān)[21]。期門穴既是足太陰、陰維、厥陰之會，又是肝之募穴，因此一方面具有治肝、調(diào)肝的作用，另一方面又具有肝脾同治的作用。刺激期門穴可以條暢肝氣，從而梳理脾氣，脾胃為一身氣機(jī)之樞紐，從而暢行周身氣機(jī)[22]。足三里是足陽明胃經(jīng)主穴之一，是具有強(qiáng)壯保健作用的重要穴位，有健脾燥濕，生發(fā)胃氣之功效，取該穴為子病固母、治病求本之意。中府穴屬于手太陰肺經(jīng)的募穴，有止咳平喘、清肺化痰、補(bǔ)氣健脾的作用，四穴共用可取調(diào)心安神、疏肝健脾、固本生金之功效。本研究采取將經(jīng)典名方柴胡疏肝散外用于上述穴位，取到健脾固本益氣、寧心疏肝解郁、行氣化痰活血之效，所選方中柴胡性善疏肝解郁，升舉陽氣，用為君藥；香附疏肝理氣，川芎行氣活血助君藥解肝郁，合為臣藥；赤芍入血分，養(yǎng)血柔肝，枳殼、陳皮理氣化痰行滯均為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用可使肝氣條達(dá)，氣血調(diào)和而共奏疏肝解郁之功。藥理學(xué)研究也證實(shí)，該方可調(diào)控神經(jīng)生化、免疫功能、內(nèi)分泌，并能提高大腦中血清素5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的水平，5-HT 受體表達(dá)水平顯著升高，可用于改善抑郁癥和焦慮癥[23]，柴胡疏肝散對精神狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用是通過多成分、多途徑、多靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，它通過對細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)細(xì)胞損傷信號通路、神經(jīng)內(nèi)分泌和氧化應(yīng)激的多重影響來發(fā)揮作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，在心理量表評分方面治療組SAS、SDS、CAT 評分明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明中藥離子導(dǎo)入治療在改善AECOPD 患者焦慮抑郁狀態(tài)以及綜合癥狀方面優(yōu)于單純的西醫(yī)基礎(chǔ)治療，能明顯降低AECOPD 患者的焦慮抑郁程度，改善負(fù)面情緒，提高生活質(zhì)量。COPD 已被證明是一種由免疫驅(qū)動的疾病，但其具體機(jī)制尚不清楚，可能與T 細(xì)胞亞群作用相關(guān)，CD4+T 細(xì)胞通過Th2、Th17 細(xì)胞產(chǎn)生諸如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-23 與TNF-α等多種炎癥因子參與體液免疫和過敏反應(yīng)。T 淋巴細(xì)胞中Tregs 的數(shù)量雖然并不多，但它不僅具有控制免疫反應(yīng)的作用，還可以抑制炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)，維持機(jī)體正常的免疫耐受功能[25]。因此如果能夠改善COPD 患者的免疫狀況，則可以延緩COPD 進(jìn)一步惡化的趨勢，本研究結(jié)果顯示，中藥離子導(dǎo)入治療可以顯著提升CD3+、CD4+、CD4/CD8 水平（P＜0.05），提示本研究干預(yù)措施可以改善患者的免疫狀態(tài)，對于控制COPD 疾病進(jìn)展有積極意義。在AECOPD 過程中，缺氧、全身炎癥、臥床休息等因素會加劇血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血小板聚集和纖溶系統(tǒng)紊亂，從而加重血液高凝狀態(tài)，這與中醫(yī)學(xué)瘀血致病的觀點(diǎn)極為相似[26]。本研究治療組治療后DDi、FIB 水平明顯低于對照組（P＜0.05），提示本研究干預(yù)措施可能是通過改善機(jī)體凝血狀態(tài)而發(fā)揮治療作用。炎癥反應(yīng)是貫穿COPD 發(fā)生及進(jìn)展的重要機(jī)制，CRP、PCT 是臨床判斷急性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，既往有多組研究均提示中藥離子導(dǎo)入療法能夠降低急性加重期的炎癥反應(yīng)，但本研究治療組CRP、PCT 下降水平并不優(yōu)于對照組（P＞0.05），提示本干預(yù)措施可能并不能抑制COPD 急性加重期炎癥反應(yīng)。分析其原因，既往研究多選用清熱化痰類方藥進(jìn)行中藥離子導(dǎo)入治療，且選擇穴位多為肺經(jīng)穴位，而本研究側(cè)重點(diǎn)在于疏肝理氣、條暢情志，選方以柴胡疏肝散為主方，選穴兼顧心經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)，側(cè)重點(diǎn)不同可能導(dǎo)致的臨床研究存在差異。

綜上所述，以寧心健脾、疏肝解郁法為側(cè)重的中藥離子導(dǎo)入療法可以顯著改善COPD 急性加重期患者的焦慮抑郁狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，其作用機(jī)理可能與提升免疫功能、改善血凝狀態(tài)有關(guān)，提示中藥與循經(jīng)外治的雙重干預(yù)對于AECOPD 合并焦慮抑郁狀態(tài)的防治有積極的臨床意義。