烏貝止?jié)?lián)合西藥治療幽門螺桿菌感染性胃潰瘍臨床觀察 *

王靜怡 江學良 歐陽建東※

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院消化中心，山東 濟南 250000）

胃潰瘍（Gastric ulcer，GU）是指胃壁的黏膜防御功能破損，被幽門螺桿菌（Hp）感染就會出現(xiàn)潰瘍。GU引發(fā)胃酸分泌過多，造成胃部血管和微血管損傷，進而導致胃黏膜缺血，嚴重時造成組織壞死［1］。GU 發(fā)病率逐年升高，Hp 感染是GU 發(fā)病的關鍵因素，因此有效抑制Hp 感染、修復胃黏膜為臨床治療本病的要點［2］。近年來，中醫(yī)藥治療Hp感染性GU 的臨床效果顯著［3］，本文采用烏貝止?jié)?lián)合西藥治療Hp 感染性GU，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院就診的Hp 感染性GU 患者102 例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，各51 例。治療組男21例，女30 例；平均年齡（38.88±8.16）歲；平均病程（5.51±1.52）年。對照組男27 例，女24 例；平均年齡（37.76±9.02）歲；平均病程（6.02±1.87）年。2 組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準GU 診斷標準參照《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》［4］制定；Hp感染診斷標準參照《幽門螺桿菌感染基層診療指南（2019年）》［5］制定。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準中醫(yī)診斷參照《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［6］肝胃不和證型制定：主癥為胃脘脹滿或疼痛，兩脅脹滿。次癥為情志不暢，心煩，噯氣頻作，納少。

1.3 入選標準納入標準：患者簽署知情同意書。排除標準：（1）合并多臟器功能衰竭及存在肝功能、腎功能異常；（2）對口服三聯(lián)抗感染藥物及烏貝止?jié)^敏；（3）合并肝癌、胃癌等惡性腫瘤；（4）治療前1 個月服用其他相關藥物；（5）孕婦及哺乳期女性。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括改善生活方式如戒煙酒，避免飲用咖啡、濃茶等?？诜⒛髁帜z囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字H20003263，規(guī)格：每粒0.5 g），每次2 粒，每天3 次；口服克拉霉素片（上海雅培制藥有限公司，國藥準字H20033044，規(guī)格：每片0.25 g），每次1 片，每天2 次；口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20010032，規(guī)格：每粒40 mg），每次1粒，每天2次。飯后服用，服用2周后停藥。

1.4.2 治療組在對照組基礎上給予烏貝止?jié)訙p治療。組成：海螵蛸20 g，浙貝母10 g，延胡索20 g，木香10 g，砂仁10 g，三七粉（包煎）3 g，香附12 g，北柴胡12 g，川芎9 g，陳皮12 g，枳殼15 g，白芍9 g，炙甘草6 g。加減：見心煩較重者，加梔子12 g，蜜百合12 g；見口干較重者，加麥冬12 g，北沙參9 g，玉竹12 g；見反酸較重者，加龍骨20 g，瓦楞子12 g。日1劑，水煎400 mL，分早晚2 次飯后溫服，每次200 mL?？诜魉?周，同時口服烏貝止?jié)?周。

1.5 觀察指標及療效評價標準

1.5.1 臨床療效臨床療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］：顯效：胃鏡示胃部潰瘍面消失且癥狀改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：胃鏡示胃部潰瘍面縮小50%以上，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無效：胃鏡示胃部潰瘍面較前未變化甚至加重。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 中醫(yī)證候積分中醫(yī)證候積分評定方法參照《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表（中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會，2010，蘇州）》［8］有關標準制定：主癥為胃脘脹滿或疼痛、兩脅脹滿，依據(jù)無、輕、中、重計0、2、4、6 分。次癥為情志不暢、心煩、噯氣頻作、納少，依據(jù)無、輕、中、重計0、1、2、3分。

1.5.3 實驗室檢查指標分別于治療前后采集2 組患者清晨空腹靜脈血10 mL，離心留取血清待測。使用酶聯(lián)免疫吸附法對胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進行檢測；使用放射免疫法對胃泌素（Gastrin，GAS）、胃動素（Motilin，MTL）水平進行檢測。試劑盒由上海名勁生物科技有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組內比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者臨床療效比較治療組臨床總有效率為86.27%（44/51），高于對照組的68.63%（35/51），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組Hp感染性GU患者臨床療效比較

2.2 2 組患者中醫(yī)證候積分比較治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組Hp感染性GU患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 2組Hp感染性GU患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組納少2.58±0.66 0.78±0.141）2）2.55±0.89 1.19±0.821）例數(shù)51對照組51時間治療前治療后治療前治療后胃脘脹滿或疼痛4.83±1.29 1.73±0.981）2）4.86±1.54 2.26±1.011）兩脅脹滿4.44±1.15 1.16±0.731）2）4.39±1.07 1.98±0.911）情志不暢2.26±0.74 0.97±0.351）2）2.24±0.83 1.36±0.441）心煩2.21±1.05 0.85±0.421）2）2.26±1.11 1.57±0.681）噯氣頻作2.73±0.66 0.91±0.251）2）2.77±0.82 1.34±0.481）

2.3 2 組患者炎癥因子水平比較治療后，2 組患者的TNF-α、IL-6、CRP 水平均較治療前下降，且治療組下降水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組Hp感染性GU患者炎癥因子水平比較（±s）

表3 2組Hp感染性GU患者炎癥因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

CRP/（mg/dL）8.76±2.04 5.51±1.331）2）8.81±1.92 6.32±1.061）組別治療組例數(shù)51對照組51時間治療前治療后治療前治療后TNF-α/（ng/mL）8.27±1.33 2.37±0.841）2）8.19±1.25 5.41±1.731）IL-6/（ng/L）119.83±14.98 60.94±8.751）2）116.54±13.72 82.35±9.141）

2.4 2 組患者胃腸激素水平比較治療后，2 組患者的PGⅠ、PGⅡ、GAS、MTL水平均較治療前下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組Hp感染性GU患者胃腸激素水平比較（±s）

表4 2組Hp感染性GU患者胃腸激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組MTL/（pg/mL）253.91±30.22 103.52±17.131）2）256.52±33.88 154.49±19.011）例數(shù)51對照組51時間治療前治療后治療前治療后PGⅠ/（μg/L）306.77±43.56 179.38±29.871）2）303.65±45.29 251.36±30.181）PGⅡ/（μg/L）19.57±4.15 11.91±2.671）2）20.06±5.21 15.91±3.061）GAS/（pg/mL）105.87±23.44 81.35±12.511）2）107.28±29.15 93.06±14.331）

3 討論

胃黏膜的內窺鏡檢查結果在Hp 血清流行人群中很重要。它不僅與GU 的風險密切相關，而且與胃黏膜細胞的排泄能力密切相關。在未感染的受試者中，常見的內鏡檢查結果是集合小靜脈排列規(guī)則、慢性淺表性胃炎和糜爛性胃炎。在活動性Hp 感染的情況下，常見的內鏡檢查結果為胃竇結節(jié)、胃皺襞增厚。PGⅡ濃度升高與活動性Hp 感染密切相關，也表明胃潰瘍的風險增加。胃內環(huán)境是低酸性的，在這種情況下胃潰瘍的風險會增加。胃泌素是胃酸分泌的主要調節(jié)激素，Hp感染可能導致各種調節(jié)運動的胃激素如生長激素釋放肽和MTL 發(fā)生變化。MTL 是一種內源性促動力激素，由胃腸內分泌細胞分泌。MTL 除了啟動在胃腸道遠端傳播的胃收縮外，還會通過腸神經(jīng)系統(tǒng)和直接作用于食管下括約?。↙ES），增加LES 壓力。大多數(shù)研究提出了Hp 是影響GU的主要因素，并取決于GAS和胃酸分泌的改變。GAS由胃竇G細胞釋放，在Hp感染的成人中通常會增加。根據(jù)解剖區(qū)域和感染的后果，GAS 的血清水平及其作用可能會有所不同。根據(jù)目前提出的機制，保護作用是由Hp誘導的限制性胃炎介導的，這會導致壁細胞破壞，胃酸過少，使GAS 釋放增加，最終導致胃潰瘍的發(fā)展。相反，在胃竇受限的Hp 感染中，由于生長抑素分泌細胞的破壞，在感染過程中會發(fā)生無對抗的高胃泌素血癥。因此，完整的體壁細胞的酸分泌增加，導致Hp 感染狀態(tài)下GU 的發(fā)生率增加。GAS 水平降低是導致胃竇G 細胞萎縮的原因，由此產(chǎn)生的低酸度對GU 患者起到保護作用。

IL-6 是一種多功能細胞因子，被認為是急性和慢性炎癥的主要調節(jié)因子，也是T 細胞和B 細胞的刺激物。它刺激炎癥部位的中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生各種有害產(chǎn)物、活性氧自由基和溶酶體酶，酶負責胃潰瘍中的組織損傷。GU 發(fā)炎組織中IL-6 的mRNA 水平顯著升高，IL-6 的過度產(chǎn)生是各種炎癥性疾病的發(fā)病機制。TNF-α 是另一種具有多效性的重要促炎細胞因子。它通過引發(fā)急性炎癥反應，在GU 的發(fā)展中發(fā)揮核心作用，并伴有嗜中性粒細胞浸潤到胃黏膜，通過激活胱天蛋白酶3（caspase-3）通路來調節(jié)胃黏膜的凋亡細胞死亡。它還可以抑制胃微循環(huán)、細胞增殖和潰瘍邊緣的血管生成，從而延遲潰瘍愈合，因此可以認為降低TNF-α水平可能促進潰瘍愈合。

本病歸屬于中醫(yī)學“胃痛”“痞滿”范疇，患者久病情志不暢，傷及肝臟，氣機阻滯脾胃，脾胃升降失源、肝胃失和發(fā)為本病。本研究采用自擬烏貝止?jié)訙p治療，方中海螵蛸制酸止痛，浙貝母清熱散結、開通中焦，共為君藥。延胡索、木香行氣止痛，香附、北柴胡疏肝解郁，肝氣舒則脾胃和，四藥共用直達肝臟，疏肝解郁，共為臣藥。陳皮、枳殼理氣健脾，砂仁化濕健脾，共促脾胃中焦氣機通暢，補益脾胃，使氣血生化有源，直達病灶。白芍柔肝養(yǎng)肝，川芎、三七粉活血化瘀，清除脾胃瘀滯，發(fā)揮調和肝脾之功。炙甘草調和諸藥為使藥。該研究結果發(fā)現(xiàn)，烏貝止?jié)捎行Ы档椭嗅t(yī)證候積分，改善患者癥狀，促進潰瘍愈合?，F(xiàn)代藥理研究［9］發(fā)現(xiàn)，浙貝母的醇提物可促進體內一氧化氮釋放，促進胃黏膜細胞增殖，有效減少潰瘍；木香的有效成分醋酸乙酯提取物可以抑制潰瘍指數(shù)，降低胃黏膜潰瘍程度和減少胃液量，對胃總酸度及其蛋白酶活性有抑制作用，且能顯著增加其胃組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，進一步促進細胞增殖以提高機體抗氧化能力［10］。

PGⅠ及PGⅡ主要是由胃黏膜分泌的，PGⅠ水平隨胃酸分泌量的增加而上升，PGⅡ可反映胃黏膜的分化與成熟程度。GU 患者由于胃黏膜防御屏障受損使得大量PGⅠ、PGⅡ進入血液，進而導致血液中PGⅠ、PGⅡ水平上升［11］。GAS 及MTL 可促進胃蛋白酶、胃酸的分泌，其水平過高是GU 的高危信號之一［12］。CRP 是一種轉錄因子，當炎癥發(fā)生時，它會在GU 組織中受到刺激，并進一步刺激其他細胞因子、趨化因子和生長因子的產(chǎn)生。CRP 在機體受傷時會急劇升高，可直接參與炎癥反應。IL-6和TNF-α 是參與各種免疫和炎癥反應的炎性細胞因子。IL-6 可激活T 淋巴細胞分化，促進干細胞相關蛋白質的合成，加重炎癥反應。TNF-α 由單核巨噬細胞分泌，作為炎癥反應始動因子可對中性粒細胞、淋巴細胞進行活化，使得炎癥細胞被胃黏膜黏附，引發(fā)胃黏膜屏障損傷［13］。本研究顯示，烏貝止?jié)?lián)合西藥治療后Hp 感染性GU 患者PGⅠ、PGⅡ、GAS、MTL、IL-6、CRP、TNF-α水平下降，表明二者聯(lián)合可減輕炎癥反應，修復胃黏膜防御屏障。

綜上，烏貝止?jié)?lián)合西藥治療Hp 感染性GU 臨床效果顯著，可降低中醫(yī)證候積分，提高Hp 清除率，降低血清炎癥因子水平、胃腸激素水平，促進潰瘍面愈合。