急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

陸靖，李傳發(fā)，張大啟，陳蓉，李其富

出血轉(zhuǎn)化是指缺血性卒中期間因多種潛在機(jī)制而導(dǎo)致的缺血灶內(nèi)出血。目前出血轉(zhuǎn)化的診斷主要依據(jù)影像學(xué)結(jié)果，可發(fā)生在梗死灶內(nèi)，也可在梗死灶遠(yuǎn)隔部位。血管內(nèi)治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者需要使用導(dǎo)絲、導(dǎo)管及取栓支架等器材[1]，對于因顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致的閉塞還可采用支架置入術(shù)維持血流。開通血管后可能會導(dǎo)致再灌注損傷出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，其發(fā)病率為46.0%～49.5%[2]。出血轉(zhuǎn)化可分為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和非癥狀性顱內(nèi)出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH），根據(jù)歐洲急性卒中合作研究Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)sICH被定義為CT或MRI可見顱內(nèi)出血且有臨床加重（如嗜睡、偏癱加重）或NIHSS評分增加≥4分[3]。研究顯示sICH與死亡風(fēng)險增加和功能不良密切相關(guān)[4-5]。本文對AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為早期預(yù)測及防治出血轉(zhuǎn)化提供參考。

1 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的流行病學(xué)

2016年法國開展的一項多中心研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為46.0%，其中sICH發(fā)生率為2%[6]。2020年一項來自巴西的多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，取栓組aICH發(fā)生率為51.4%，sICH發(fā)生率為7.2%[7]。2021年中國的一項隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，AIS單純行血管內(nèi)治療的患者，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為21.7%，其中sICH發(fā)生率為7.8%[8]。有研究數(shù)據(jù)顯示，血栓抽吸后72 h內(nèi)sICH發(fā)生率達(dá)15.98%，但此類患者90 d死亡率明顯高于未發(fā)生sICH的患者（65.3%vs. 18.8%，P＜0.001）[9]。上述研究表明sICH雖然發(fā)生率較低，但死亡率較高。

2 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制

出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生是多個相互關(guān)聯(lián)的病理過程共同作用的結(jié)果，存在多種病理生理機(jī)制。

2.1 氧化應(yīng)激 腦組織被認(rèn)為是機(jī)體最易產(chǎn)生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的器官。氧化應(yīng)激是AIS患者血管內(nèi)治療后導(dǎo)致的缺血再灌注損傷的一個普遍特征，可打破ROS的動態(tài)平衡，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)蓄積[10-12]。在氧化應(yīng)激條件下，過量的ROS會破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血腦屏障通透性增加，從而促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[13-14]。谷胱甘肽過氧化物酶-1（glutathione peroxidase-1，GPx1）作為一種強(qiáng)抗氧化劑可以清除ROS。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，GPx1缺失小鼠在短暫性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）術(shù)后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的血腦屏障滲漏[15]。因此，GPx1在保護(hù)腦微血管系統(tǒng)免受缺血再灌注損傷方面起著關(guān)鍵作用，可能減少出血轉(zhuǎn)化事件的發(fā)生，但仍需進(jìn)一步研究驗證。

2.2 炎性反應(yīng) 近年來，炎性反應(yīng)已被認(rèn)為是AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的潛在機(jī)制。研究顯示，腦缺血再灌注組大鼠比永久性MCAO模型組大鼠更早導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤，且在紋狀體、皮質(zhì)等部位聚集的數(shù)量更多[16]。短暫性MCAO模型組小鼠灌注恢復(fù)后可觀察到白細(xì)胞浸潤聚集，釋放大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1等，啟動局灶性無菌性免疫反應(yīng)，破壞血腦屏障，進(jìn)一步促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化[5，17]。目前關(guān)于炎性反應(yīng)和出血轉(zhuǎn)化間的關(guān)系還停留在動物模型上，還需要進(jìn)一步的臨床研究驗證其相關(guān)性。

2.3 血腦屏障損傷 出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生發(fā)展與血腦屏障的損傷密切相關(guān)。在腦缺血再灌注模型大鼠中，電鏡下可觀察到連接內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)和基膜的完整性缺失，有的可見膠質(zhì)細(xì)胞突起腫脹或退行性變，這些改變會影響血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，使其通透性增加而誘導(dǎo)出血轉(zhuǎn)化[18]。多項動物實驗結(jié)果顯示，再灌注引起金屬蛋白酶的釋放和激活可引起基底膜的破裂，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化[10，19]。血腦屏障破壞的程度取決于缺血的持續(xù)時間。因此，晚時間窗血管再通增加了再灌注損傷導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[20]。另外，血管內(nèi)治療過程中的操作可能損傷大腦的小動脈或毛細(xì)血管，造成血腦屏障的損害，增加出血轉(zhuǎn)化的可能[21]。一項基于MRI的前瞻性研究顯示血管內(nèi)治療后血腦屏障的破壞程度與隨后出血轉(zhuǎn)化的嚴(yán)重程度之間存在劑量依賴性[22]。

3 癥狀性顱內(nèi)出血的危險因素和預(yù)測指標(biāo)

3.1 危險因素 國內(nèi)外多項研究顯示，出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的危險因素包括高血壓、高血糖、取栓次數(shù)增多/開通時間延長、較高的NIHSS評分等。目前高齡是否為sICH的危險因素始終存在爭議。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的AIS患者中，與老年患者相比，年輕患者的預(yù)后更好，出現(xiàn)sICH的風(fēng)險更低[23]。然而，多項回顧性研究顯示，高齡（≥80歲）患者與年輕患者機(jī)械取栓術(shù)后sICH的發(fā)生率（5.5%vs. 5.9%，P=0.769）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但老年患者良好功能預(yù)后的比例較低，這是因為≥80歲的患者有更多共患?。ㄈ缧姆款潉印⒓韧渲校?，卒中病情嚴(yán)重，發(fā)病至股動脈穿刺時間長或?qū)Ыz未能達(dá)到目標(biāo)閉塞血管的頻率高。因此在做血管內(nèi)治療決策時，應(yīng)考慮高齡可能帶來的風(fēng)險[24-26]。

（1）高血壓：高血壓的長期作用使得血管平滑肌和內(nèi)膜受損，粥樣硬化斑塊形成，血管順應(yīng)性降低。當(dāng)開通閉塞血管時，腦血流量增加且血壓升高，血液自血管壁滲出，最終導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后持續(xù)高血壓和更高的血壓變異性會增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[27]。此外，Raychev等[28]認(rèn)為術(shù)中和術(shù)后減少血壓的波動且有效控制高血壓可使缺血組織再灌注后免于出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。

（2）高血糖：高血糖患者為出血轉(zhuǎn)化的高危人群，多項研究回顧性分析了機(jī)械取栓患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)入院時較高的血糖水平與sICH的發(fā)生率較高相關(guān)[29-30]。高血糖通過改變內(nèi)皮細(xì)胞功能而異常調(diào)節(jié)血腦屏障止血，應(yīng)激高血糖反應(yīng)的程度可能比發(fā)病前血糖水平更能預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[31]。在成功接受血管內(nèi)治療后，保持穩(wěn)定的血糖水平可能是預(yù)防sICH發(fā)生的重要因素[32]，但尚需進(jìn)一步研究證實。

（3）取栓次數(shù)增多/開通時間延長：一項針對接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，取栓裝置通過次數(shù)（OR1.52，95%CI1.29～1.78，P=0.001）是sICH的獨立危險因素[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)3次以上支架取回器通過是AIS出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測指標(biāo)[33]。除此之外，多項研究結(jié)果顯示，在接受血管內(nèi)治療的AIS患者中，發(fā)病至血管開通時間越長，術(shù)后出血的發(fā)生風(fēng)險越高，功能預(yù)后越差[9，34-35]。隨著取栓次數(shù)增多，手術(shù)時長增加和反復(fù)血管內(nèi)操作造成的血管內(nèi)皮損傷也會增多，一定程度上增加了顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

（4）較高的NIHSS評分：大量的證據(jù)顯示sICH與較高的NIHSS評分有關(guān)，其原因可能是高NIHSS評分患者通常梗死面積大，血腦屏障破壞程度重，因此較常繼發(fā)出血[21，36-37]。

3.2 預(yù)測指標(biāo) 為了能早期迅速、準(zhǔn)確地預(yù)測AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，近年來國內(nèi)外諸多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)多種可用于預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)標(biāo)志物。

（1）核心范圍：基線影像中較大的核心與血管內(nèi)治療后sICH風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)已在幾項研究中被一致發(fā)現(xiàn)[38]。核心范圍大多使用Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）在非增強(qiáng)CT或DWI方面進(jìn)行估測，可在全球大多數(shù)卒中中心廣泛、快速獲得。在大多數(shù)研究中，ASPECTS＜6分與約2倍的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險相關(guān)[9，39-40]。后循環(huán)的ASPECTS（posterior circulation ASPECTS，pc-ASPECTS）對急性椎-基底動脈閉塞性缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化也有一定的預(yù)測價值。一項非隨機(jī)隊列研究發(fā)現(xiàn)，在pc-ASPECTS評分5～7分的患者中，血管內(nèi)治療組sICH發(fā)生率明顯高于單純標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組[41]。然而，使用ASPECTS預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的敏感性或特異性缺乏報道。

（2）造影劑外滲：造影劑外滲與血管壁通透性改變、血腦屏障不同程度損害有關(guān)，由此可預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。幾項研究報道平板CT或早期非增強(qiáng)CT的高密度區(qū)（可能是碘造影劑外滲、出血或兩者兼有的跡象）與sICH的發(fā)生獨立相關(guān)[42-44]。較大的高密度區(qū)與較高的sICH發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。雙能CT平掃顯示的造影劑外滲對出血轉(zhuǎn)化的陽性預(yù)測值為96.30%，陰性預(yù)測值為88.46%[45]。

（3）低灌注嚴(yán)重程度和側(cè)支血流成像：一項使用CT灌注的研究顯示低灌注強(qiáng)度比（定義為Tmax＞6 s體積與Tmax＞10 s體積的比值，比值越高表明低灌注越嚴(yán)重）更高的患者，更有可能出現(xiàn)血管內(nèi)治療后的出血轉(zhuǎn)化，這表明低灌注強(qiáng)度比可能提供除核心大小以外的關(guān)于組織脆弱性的信息[39]。然而，哪個低灌注強(qiáng)度比臨界值能最可靠地預(yù)測血管內(nèi)治療后sICH仍然未知，需使用獨立數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗證。側(cè)支循環(huán)的建立可使缺血腦組織得到不同程度的灌注代償，不良側(cè)支循環(huán)反映嚴(yán)重的血流灌注不足。在幾項研究中，CT血管造影或血管內(nèi)治療手術(shù)第一次血管造影時的側(cè)支分級差與血管內(nèi)治療后sICH的發(fā)生獨立相關(guān)[21，46-47]，支持血流灌注不足的嚴(yán)重程度與血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)的觀點。

4 圍手術(shù)期出血轉(zhuǎn)化的防治策略

迄今為止，出血轉(zhuǎn)化仍缺乏明確有效的干預(yù)措施，主要以預(yù)防為主，對于發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者應(yīng)遵循個體化原則決定抗栓策略，達(dá)到手術(shù)指征則應(yīng)立即轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行手術(shù)治療。

4.1 術(shù)前 影像評估篩選缺血卒中患者血管內(nèi)治療研究3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）納入發(fā)病6～16 h的急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，根據(jù)DWI或CT灌注成像自動化軟件評估，納入患者存在灌注不匹配，特征為梗死體積<70 mL，且缺血組織體積與梗死體積之比≥1.8，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后90 d時，機(jī)械取栓組功能獨立的患者比例高于單獨標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組（45%vs. 17%，P＜0.001），且兩組sICH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[48]。DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）試驗納入發(fā)病6～24 h的AIS患者?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：A組，≥80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積＜21 mL；B組，＜80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積＜31 mL；C組，＜80歲，NIHSS評分≥20分，梗死體積＜51 mL。最終試驗結(jié)果顯示，術(shù)后90 d時，取栓組的神經(jīng)功能獨立都顯著優(yōu)于對照組（49%vs. 13%，P＜0.001），24 h的sICH發(fā)生率在兩組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[49]。因此，2019版美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會AIS早期治療管理指南對發(fā)病6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞所致AIS且符合DAWN和DEFUSE 3研究中其他入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，推薦機(jī)械取栓治療（Ⅰ級推薦，A類證據(jù)）[50]?？傊?，對于發(fā)病時間較長（6～24 h）及醒后卒中患者，可以利用多模式CT或MRI評估其腦梗死區(qū)灌注情況，嚴(yán)格把握取栓手術(shù)適應(yīng)證，篩選合適患者，盡可能將出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險降低。

4.2 術(shù)中 日本卒中中心回顧性分析了763例接受機(jī)械取栓術(shù)的AIS患者，與單器械（支架取栓或抽吸取栓）的機(jī)械取栓相比，使用球囊導(dǎo)引導(dǎo)管的抽吸導(dǎo)管技術(shù)聯(lián)合支架取栓技術(shù)可增加首次成功再通率，縮短穿刺至再灌注時間，且不會增加出血并發(fā)癥[51]。另一項回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)指引導(dǎo)管相比，球囊導(dǎo)引導(dǎo)管與Trevo支架回收裝置聯(lián)合使用可改善AIS患者再灌注，降低sICH發(fā)生率[52]。總之，AIS患者行血管內(nèi)治療時合理使用取栓裝置以及術(shù)中精細(xì)操作，減少取栓次數(shù)，可縮短穿刺至再灌注時間，從而減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

4.3 術(shù)后 （1）血壓管理：有研究結(jié)果顯示，血管再通術(shù)后前24 h內(nèi)平均收縮壓水平升高與sICH的發(fā)生概率增加獨立相關(guān)[53]。美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會指南推薦成功再灌注后的血壓目標(biāo)值為＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[50]。實際上，由于擔(dān)心出血以及再灌注損傷，大部分卒中中心血管再通術(shù)后的目標(biāo)收縮壓均低于指南推薦的目標(biāo)值[54]。然而，一項多中心隨機(jī)對照試驗顯示，對于成功進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，與130～185 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)收縮壓目標(biāo)值相比，100～129 mmHg的強(qiáng)化收縮壓目標(biāo)值并未降低24～36 h時的影像學(xué)腦實質(zhì)出血率[55]。目前，取栓的血壓管理存在很大爭論，應(yīng)基于患者的再通程度、側(cè)支血流、梗死大小等信息個體化選擇血壓目標(biāo)。

（2）抗栓策略：《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療術(shù)后監(jiān)護(hù)與管理中國專家共識》推薦，對于術(shù)后出現(xiàn)非進(jìn)展期的aICH患者，如有血栓負(fù)荷大、再閉塞風(fēng)險及再通不滿意的可在充分評估出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上選擇經(jīng)靜脈推注后給予替羅非班持續(xù)泵入治療，并在術(shù)后橋接阿司匹林＋氯吡格雷治療時重疊使用替羅非班4 h；而sICH患者應(yīng)停用抗栓（抗血小板、抗凝）治療等致出血藥物[56]。英國一項隨機(jī)試驗納入122家中心的537例非創(chuàng)傷性自發(fā)性腦出血患者，結(jié)果顯示抗血小板治療會引起較小的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險，但該風(fēng)險不足以超過抗血小板治療用于二級預(yù)防所帶來的益處[57]。然而，恢復(fù)抗栓治療的時間目前仍不明確?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》建議患者可于sICH病情穩(wěn)定后10 d至數(shù)周后開始抗栓治療，但啟動抗栓治療的確切時間，有待大樣本臨床研究進(jìn)一步探索提供證據(jù)[58]。2019版美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會AIS患者早期管理指南認(rèn)為對于合并出血轉(zhuǎn)化的AIS患者，存在高血栓形成風(fēng)險應(yīng)考慮啟用或繼續(xù)使用抗血小板或抗凝治療[50]。綜上，臨床上應(yīng)權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險，制定合理的抗栓策略，進(jìn)行個體化治療。

5 結(jié)束語

綜上所述，sICH是血管內(nèi)治療圍手術(shù)期少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，病理生理機(jī)制復(fù)雜多樣，有多種危險因素。目前對于AIS術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未來還需要更大規(guī)模的臨床試驗及影像學(xué)研究，制定便捷且準(zhǔn)確性高的預(yù)測模型指導(dǎo)篩選適合血管內(nèi)治療的患者。圍手術(shù)期防治原則應(yīng)以預(yù)防為主，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，操作力求精準(zhǔn)，規(guī)范圍手術(shù)期血壓管理，盡可能降低術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。當(dāng)出血不可逆轉(zhuǎn)時需綜合評估，為不同患者選擇合適的抗栓治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

【點睛】出血轉(zhuǎn)化是AIS血管內(nèi)治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，本文旨在為出血轉(zhuǎn)化的早期預(yù)測及防治提供臨床參考依據(jù)。