基于數(shù)據(jù)挖掘的王笑民教授治療非小細胞肺癌的用藥規(guī)律

丁彤晶 念家云 張佳慧 陳宇晗,3 王秀慧,3 于明薇 王笑民

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 首都醫(yī)科大學,北京,100069; 3 北京中醫(yī)藥大學,北京,100029)

肺癌是我國目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤,備受腫瘤學術(shù)界的關(guān)注[1]。但是由于其隱匿性,超過2/3的患者在發(fā)現(xiàn)時已為進展期,失去了手術(shù)機會,其5年生存率約10%[2]。而其中非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌中最常見的病理類型,占所有肺癌患者的85%～90%[3]。在治療方面,西醫(yī)手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等手段雖然在一定程度上可以減輕腫瘤負荷,但是同時也嚴重影響到患者的生命質(zhì)量[4-6]。近年來,隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展,其在治療惡性腫瘤相關(guān)病證的作用逐漸得到認可,不僅可以有效抗癌抑瘤,還能明顯緩解西醫(yī)治療后的不良反應(yīng),給腫瘤患者帶去福音。

王笑民教授師從國家級名老中醫(yī)、我國中醫(yī)腫瘤奠基者郁仁存老先生,在扶正祛邪的學術(shù)思想基礎(chǔ)上,不斷深入原創(chuàng)性的腫瘤基礎(chǔ)理論研究,以中醫(yī)腫瘤理論創(chuàng)新為著眼點,從病位、病性、病勢、標本緩急等方面探究疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律,從時機、治則、治法、藥物品種及劑量的不同選擇來探索疾病治療思路,用中醫(yī)的思維方法對癌病進行研究。對于NSCLC的治療,無論是發(fā)病早期、維持期、進展期、恢復期,王笑民教授均緊抓中醫(yī)病機,合理進行處方用藥,單純中藥有效縮小了腫瘤病灶、降低了腫瘤標志物水平,同時改善了患者的相關(guān)癥狀,收效良好。本研究建立在數(shù)據(jù)挖掘的方法基礎(chǔ)上,對王笑民教授治療NSCLC的用藥處方進行分析,進而探討其用藥規(guī)律及臨證診療思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所納入的病例均為2019年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科王笑民教授門診患者。

1.2 納入標準 1)NSCLC的診斷符合《現(xiàn)代腫瘤學》[7]的標準;2)各項檢驗檢查結(jié)果及四診信息記錄完整;3)處方用藥針對NSCLC主病,中藥服用時間在1個月以上的醫(yī)案。

1.3 排除標準 1)由其他臟器腫瘤轉(zhuǎn)移至肺臟者;2缺乏病理學或細胞學診斷依據(jù)者;3)合并其他臟器原發(fā)病灶者。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 對于入選的病歷資料,由1名研究者進行相關(guān)信息的提取,主要內(nèi)容包括:1)人口學資料,疾病診斷與分期,病理結(jié)果以及手術(shù)、放療、化療情況;2)中醫(yī)主癥、中醫(yī)辨證、方藥組成。處方選擇要求針對腫瘤主病或主癥用藥,且連續(xù)使用時間超過1個月,每個病例選擇處方2～5首,無特殊藥物改動的處方。3)患者就診時間為2019年1月至2020年1月。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 為減少在數(shù)據(jù)挖掘過程中由于相關(guān)名詞術(shù)語等不統(tǒng)一所導致的誤差,在病歷資料相關(guān)信息提取后,對主癥、中藥名稱進行規(guī)范化處理。癥狀、證型名詞的規(guī)范參照《中醫(yī)診斷學》[8]、《郁仁存中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》[9]及《中醫(yī)內(nèi)科學》[10],中藥名稱規(guī)范參照《中藥學》[11]。將篩選后的數(shù)據(jù)錄入,建立方藥數(shù)據(jù)庫,錄入過程中雙人進行數(shù)據(jù)核對,以確保原始醫(yī)案中方藥的準確性及統(tǒng)一性,確認信息無誤后進行統(tǒng)計分析。

1.5 數(shù)據(jù)分析 1)Excel軟件,建立王笑民教授中醫(yī)藥治療NSCLC的數(shù)據(jù)庫。2)SPSS Statistics25.0統(tǒng)計軟件,a頻數(shù)、頻率分析:統(tǒng)計NSCLC患者的中醫(yī)辨證分型及中醫(yī)治療的頻數(shù)比例、總體方劑及藥物的分布規(guī)律、常用藥物功效的分類統(tǒng)計、常用藥物性味歸經(jīng)情況。b聚類分析:對高頻藥物進行聚類分析,先用K-均值聚類的方法確定聚類類別數(shù),再對高頻藥物運用系統(tǒng)聚類法,得出核心藥物的具體分類。3)SPSS Modeler18.0統(tǒng)計軟件:對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,根據(jù)合適的支持度、置信度、提升度與部署能力等確定多對關(guān)聯(lián)藥物,最終得出常用藥對及處方。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 本研究最終納入病例168例,男82例,女86例,年齡33～83歲,平均年齡58歲。

2.2 頻數(shù)、頻率分析

2.2.1 中醫(yī)主癥統(tǒng)計結(jié)果 共統(tǒng)計中醫(yī)主癥104條,排除頻數(shù)在10次以下的癥狀,定義頻數(shù)在10次及以上的癥狀為常見癥狀,共28條主癥,其中以咳嗽、咳痰、眠差等較為多見。見表1。

表1 中醫(yī)主癥統(tǒng)計結(jié)果

2.2.2 中醫(yī)證型統(tǒng)計結(jié)果 共統(tǒng)計中醫(yī)證型16條,其中以瘀毒、相火妄動、脾虛這3種證型最為常見,瘀毒證證候多見胸部刺痛、痛有定處,面色黯黑,或唇甲青紫,舌質(zhì)紫暗或暗紅或有瘀點瘀斑,脈細澀;相火妄動證證候多見咳嗽咳痰、胸悶喘急,咽干咽痛,夜寐不安,舌紅苔黃,脈數(shù)或滑;脾虛證證候多見納少,腹脹,口淡無味,大便溏薄,伴見少氣懶言,四肢乏力,面色萎黃或淡白,舌淡苔白,脈緩弱或細。見表2。

表2 中醫(yī)證型統(tǒng)計結(jié)果

2.2.3 中藥頻數(shù)、頻率分析 所納入處方中,共納入處方424首,涉及藥物181種,累及用藥次數(shù)9 064次。單個處方用藥最多35味,最少18味,平均每個處方用藥約22味。對納入處方中涉及的藥物進行頻次統(tǒng)計,排除頻數(shù)在100以下的中藥,定義頻數(shù)在100及以上的中藥為高頻中藥,共29味,龍葵、車前子、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等藥物最為常用。見表3。

表3 中藥頻數(shù)、頻率分析結(jié)果

2.2.4 高頻藥物功效分析 通過對藥物功效進行分析,發(fā)現(xiàn)清熱解毒類中藥最為常用,以龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等為主;其次是補氣類,以生黃芪、黨參、炙甘草、炒白術(shù)、大棗為多用;第3位的則為清熱燥濕類,以黃芩、苦參較為常用。見表4。

表4 高頻藥物功效分析結(jié)果

2.2.5 高頻中藥性味歸經(jīng)頻數(shù)、頻率分析 高頻中藥所涉及歸經(jīng)達11條,高頻中藥歸經(jīng)以肺、肝、脾為多。見表5。高頻中藥藥性頻數(shù)前3位的分別為寒、微寒、溫。見表6。高頻中藥藥味以甘、苦、辛最為多見。見表7。

表5 高頻中藥歸經(jīng)結(jié)果

表6 高頻中藥藥性結(jié)果

表7 高頻中藥藥味結(jié)果

2.3 高頻中藥聚類分析結(jié)果 5組聚類的結(jié)果更符合中醫(yī)理論指導用藥。見圖1,表8。經(jīng)聚類分析,得出5組,分別為:C1(龍葵、車前子、白花蛇舌草、半枝蓮、白英),C2(法半夏、肉桂、防風、白芍、桂枝、土鱉蟲),C3(柴胡、黃芩、生黃芪),C4(麥冬、川芎、蒼術(shù)、桑白皮、知母、熟地黃、苦參),C5(黃連、炒白術(shù)、大棗、炙甘草、黨參、砂仁、干姜、茯苓)。

圖1 王笑民教授治療NSCLC高頻藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

表8 王笑民教授治療NSCLC高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.4 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 由表9得知柴胡→法半夏、黃芩→法半夏、黃芩→白芍、柴胡→白芍分別以8.27、8.04、7.57、7.09的部署能力位居前4位,白花蛇舌草→龍葵、防風→炒白術(shù)以4.49的部署能力并列第5位,白英→白花蛇舌草、龍葵、白英→半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵以4.26的部署能力并列第6位,白花蛇舌草→白英以4.02的部署能力位居第7位,生黃芪→炒白術(shù)、白英→車前子、黃芩→柴胡以3.31的部署能力并列第8位,且支持度均超過33%,置信度均高于85%。高頻藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析用網(wǎng)狀圖展示,可以直觀看到高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系及強弱,藥物之間連接線越粗,關(guān)聯(lián)度越高,見圖2。

圖2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則治療NSCLC處方的網(wǎng)絡(luò)(支持度≥15%)

表9 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.5 癥-證-藥關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則,設(shè)定參數(shù)支持度≥10%,置信度≥40%,提升度(增益)>1,部署能力>1,運用Apriori算法進行關(guān)聯(lián)分析,得出癥狀-證型關(guān)聯(lián)結(jié)果。見表14。放在方法相火妄動→氣短以11.58的部署能力位居第1位,相火妄動→眠差以8.27的部署能力位居第2位,相火妄動→大便不成形以7.56的部署能力位居第3位,脾虛→納差以6.38的部署能力位居第4位。見表10。

表10 癥-證關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

同樣地，根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定參數(shù)支持度≥40%，置信度≥80%，提升度(增益)>1，部署能力>1，運用Apriori算法進行關(guān)聯(lián)分析，篩選出后項為證型、前項為方藥的條目，得出證型-中藥關(guān)聯(lián)結(jié)果，所有關(guān)聯(lián)結(jié)果增益相同，部署能力差距不大，可見瘀毒證型最為常見，用藥多以生黃芪配以龍葵、白英、半枝蓮、白花蛇舌草、土鱉蟲加減而成。見表11。

表11 證-藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

3 討論

NSCLC為肺癌發(fā)病人群中最常見的類型,現(xiàn)代醫(yī)學的治療手段可能對不少患者造成心理及經(jīng)濟上的負擔,同時,由于藥物及毒素積累也會對患者的生命質(zhì)量產(chǎn)生影響。中醫(yī)藥作為我國中醫(yī)學,隨著其研究的不斷增加,大量的臨床研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥在NSCLC的維持治療中占據(jù)了一定優(yōu)勢,尤其在提高患者生命質(zhì)量、緩解相關(guān)臨床癥狀,以及在延長無進展生存期和總生存時間等方面有積極作用[12]。因此,近年來,中醫(yī)藥對于NSCLC治療的地位不斷提升,王笑民教授認為,NSCLC的中醫(yī)治療應(yīng)整體與局部相結(jié)合,審證求因、辨證論治,同時注意結(jié)合患者不同癥狀表現(xiàn)對癥治療。

3.1 中醫(yī)癥狀與證型分析 通過對所納入的王笑民教授治療NSCLC有效病例的癥狀及辨證分型進行描述性統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),無論是早期、晚期還是恢復期的NSCLC患者,其臨床癥狀以咳嗽、咳痰、眠差、乏力、氣短、大便不成形等較為多見。NSCLC病位在肺,癌毒的化生始于腎精的異化,一部分元陽變異生毒,陽氣不足,無以布散濡養(yǎng),腎之氣化不利,納氣失司,脾之運化不足,則見周身乏力、氣短、大便不成形等癥;下之腎元不足,無以潛陽,虛火上擾則火炎愈上,水淺水寒于下,上下交通受阻則上焦火熱炎盛、擾亂心神,夜間陽不入陰則寐差;加上肺火燔灼,無以宣發(fā),則變?yōu)榭人?熱邪煉液為痰,則出現(xiàn)咳痰癥狀,可見中醫(yī)辨證則以瘀毒、相火妄動、脾虛、肝郁、脾腎不足最為常見。因此,王笑民教授在臨證治療中,以“瀉其有余,補其不足”的治療方針,確立了清熱解毒、活血通滯、疏肝醒脾的治療大法,同時對癥施治、辨證用藥。

3.2 用藥特點與思路 在藥物功效方面,王笑民教授認為癌病的發(fā)病與毒邪的結(jié)聚有著緊密的聯(lián)系[13],其由腎精變異所化,癌毒產(chǎn)生后,壯火食氣,奪取了人體的部分元氣元陽,使機體內(nèi)氣血津液的正常運行出現(xiàn)了障礙,產(chǎn)生了如血瘀、氣滯、痰濁、水濕等病理產(chǎn)物,陰陽不相協(xié)調(diào),故而致病[14]。因此,王笑民教授臨證使用清熱解毒類中藥最為多見,以龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、白英等為主,補氣類次之,以生黃芪、黨參、炙甘草、炒白術(shù)、大棗為多用。

在藥物歸經(jīng)方面,王笑民教授認為本病病位在肺,癌毒郁于內(nèi),故而恢復正常的宣發(fā)肅降則清解暢達為治;同時,癌毒的化生來源于腎精的異化,實則瀉其子[15],瀉肝調(diào)肝,道路通則毒得以疏泄;另外,究其虛及何處,王笑民教授認為中焦為首,虛則補之,健運和以為生;最后,窮則思變,心神不穩(wěn),元神失司,正常節(jié)律被擾,導致腎精的變異則化生癌毒[16]。因此,王笑民教授臨證治療本病的藥物歸經(jīng)以肺、肝、脾、胃、心為多。

在藥物性味方面,一方面,苦寒類藥物應(yīng)用最為廣泛,正因為癌毒獨特的火熱之性,熱者寒之,加上其病位在肺,肺為嬌臟,烈火燔灼而傷陰,需要以性涼之品寒潤治之。另一方面,辛味藥能宣發(fā)散之,使火熱之邪得以外瀉,使?jié)駶狃鲎璧靡詴尺_,如此則不與毒邪膠著,甘味藥能緩能和,能補養(yǎng)和中、調(diào)和藥性,使苦寒伐而不過,辛散發(fā)而適度,如此方能治。

3.3 辨證施治與方藥運用 將王笑民教授在臨證治療NSCLC中的高頻藥物進行聚類統(tǒng)計分析可以發(fā)現(xiàn),1)清熱解毒必不可少,龍葵、白英、白花蛇舌草、半枝蓮清泄火熱、解毒排毒,添以車前子開通疏導,使毒熱化解排泄。2)化痰活血周轉(zhuǎn)為生,癌毒為病,所化生的痰濕瘀滯與毒熱膠著不化則無以為生,因此,以法半夏清化痰阻,土鱉蟲搜剔活絡(luò),肉桂溫陽化氣使氣行血通,同時合以桂枝、白芍、防風調(diào)和營衛(wèi)、固護衛(wèi)陽。3)病位在肺,以麥冬、桑白皮清泄肺熱、宣發(fā)潤燥為治,知母、蒼術(shù)、川芎解熱、濕、血郁,開而化之,熟地黃滋陰養(yǎng)血、助通血滯,苦參苦寒燥濕、助解濕熱。4)四君補養(yǎng)益氣、健脾和胃,砂仁、干姜、大棗醒脾扶正,添以黃連使補不過壅。

將王笑民教授臨證治療NSCLC的高頻藥物之間做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以發(fā)現(xiàn),1)清熱解毒結(jié)合排毒祛邪,癌毒陽熱之邪蘊積體內(nèi),不斷侵襲流散,在清熱解毒的同時,需要給邪以出路,因此,在龍葵、白英、白花蛇舌草、半枝蓮的基礎(chǔ)上,加上了車前子通利下泄;2)條達通暢結(jié)合調(diào)和營衛(wèi),人體樞機運營正常則氣血通達,若肝氣不舒,則易生郁滯,升降失司,若營衛(wèi)不和,則固護不濟,易受邪擾,因此,使用柴桂劑,可在疏利的同時通達內(nèi)外;3)協(xié)調(diào)上下結(jié)合調(diào)濟火水,上下火水分離則無以交互,上下溝通受阻,中焦阻遏。因此,上有黃連、桑白皮清散火熱,下有肉桂溫腎水潛龍火,中有生黃芪、炒白術(shù)、防風健脾和中、固護中土。

將王笑民教授臨證治療NSCLC患者的癥狀、證型及藥物分別進行癥-證關(guān)聯(lián)和證-藥關(guān)聯(lián)后,可以得出NSCLC患者由于腎精變異,癌毒蘊積,相火妄動,火郁于內(nèi),無以宣發(fā)肅降,則見咳嗽;火郁日久,灼傷津液,耗傷真陰,下之腎水無以上濟,上之火熱難以下潛,脾虛無以運化甚則脾陽不足,則生口干、眠差、納差、大便不成形;火熱毒邪日益肆虐,炎熱之力日趨猖獗,壯火食氣,則見胸悶、氣短之癥;火熱癌毒郁積而滯,上下調(diào)濟不靈,不通生瘀。因此,在治療上,一方面,癌毒由生,半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、白英清解癌毒,加上車前子通調(diào),使毒得以排之,同時,以土鱉蟲等搜剔之品通絡(luò)行滯,解郁化瘀;另一方面,消除壯火癌毒之時,需要兼顧正邪之間的關(guān)系,在合適的時期添以生黃芪等,虛則補之,修補元氣。

4 結(jié)論

通過頻數(shù)分析的方法,對王笑民教授臨證治療NSCLC的用藥規(guī)律進行挖掘,從中醫(yī)癥狀與辨證出發(fā),探析其臨證治療原則與思路,為本病治療提供參考,遵循“瀉其有余,補其不足”的理論思想,確立了清熱解毒、活血通滯、疏肝醒脾的治療大法;同時,從藥物功效、性味、歸經(jīng)等方面對用藥特點進行思考,發(fā)現(xiàn)治療本病王笑民教授首以清熱解毒排毒為首,輔以疏肝健脾、周轉(zhuǎn)運營,同時化痰活血通滯為治,辨證對癥用藥;最后,對王笑民教授治療該病的組方與辨證應(yīng)用進行探討,通過聚類分析的方法形成不同聚類類別,得出了以龍葵、白英、半枝蓮、白花蛇舌草、車前子為主的解毒方、法半夏、土鱉蟲、肉桂、桂枝、白芍、防風為主的通滯方,麥冬、桑白皮、知母、蒼術(shù)、川芎、熟地黃、苦參為主的清利方,更有四君、砂仁、干姜、大棗為主的扶正方,王笑民教授臨證用藥,為中醫(yī)治療NSCLC提供臨床參考依據(jù);通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥對使用規(guī)則,得出了以龍葵、白花蛇舌草為主的清熱解毒,以柴胡、法半夏為主的理氣散結(jié),以防風、炒白術(shù)為主的益氣扶正。通過癥-證-藥的關(guān)聯(lián)結(jié)果的用藥分析得出在非小細胞肺癌疾病發(fā)展不同時期的用藥特點:初期邪盛時,大劑清熱解毒攻之,如半枝蓮、白花蛇舌草等物;初期邪毒尚存時,以清毒排毒泄之,如車前子等品;進展期痰毒瘀阻,須以通絡(luò)行滯、搜剔走行之品解之,如土鱉蟲等;恢復期清解余毒、通調(diào)治之,加上扶正補虛、固護元氣,如生黃芪等。

目前的腫瘤治療就是以現(xiàn)代醫(yī)學如手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等手段為主,而中醫(yī)藥則是去減毒或者增效,總是西醫(yī)為主,中醫(yī)為輔。所以,王笑民教授認為在現(xiàn)代醫(yī)學飛速發(fā)展的時代里,作為我國中醫(yī)學,一定要有正確創(chuàng)新的理論去指導臨床實踐,才有可能在我們的專業(yè)發(fā)展領(lǐng)域中得到突破。因此,王笑民教授不斷從中醫(yī)經(jīng)典、中醫(yī)基礎(chǔ)理論出發(fā),深入研究癌病的病因病機,從中找到突破,辨證為綱,創(chuàng)新用藥,不斷發(fā)揮我們中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢。

利益沖突聲明:無。