單吸入器三聯(lián)制劑在未控制哮喘中的應(yīng)用進(jìn)展

劉 穎,蔣 毅,鐵增華,岳倩如

0 引言

我國(guó)成人哮喘患病率約為1.81%,并且有逐年上升的趨勢(shì)[1]。哮喘治療目前仍以吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids,ICS)聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(β2adrenoceptor agonists,LABA)為主。全球哮喘防治倡議(GINA)提到,≥18歲且規(guī)范使用中高劑量ICS聯(lián)合LABA治療后,癥狀仍未控制或有加重的患者,在第4、5級(jí)治療中可加入長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑(Cholinocepter blocking drugs,LAMA)作為附加治療[2]。最新研究發(fā)現(xiàn),LAMA可直接作用于氣道上皮,并通過(guò)增強(qiáng)氣道纖毛的運(yùn)動(dòng)功能,改善黏液纖毛清除能力[3],也能在早期干預(yù)M3受體逆轉(zhuǎn)氣道高反應(yīng)性[4]。二項(xiàng)薈萃分析表明,與中高劑量ICS/LABA二聯(lián)制劑相比,多吸入器三聯(lián)治療在改善第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和降低哮喘嚴(yán)重惡化方面更有效[5-6],并且加入LAMA作為ICS/LABA的附加治療可減少嚴(yán)重哮喘患者全身糖皮質(zhì)激素的使用率和哮喘急性發(fā)作次數(shù)[7-9]。隨著ICS/LABA/LAMA單吸入器三聯(lián)制劑的問(wèn)世,并且在慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)中得到了廣泛應(yīng)用與確切療效之后,研究者開始探討其在哮喘中的應(yīng)用價(jià)值。

1 單吸入器三聯(lián)治療的相關(guān)藥物及其療效分析

1.1 糠酸莫米松/茚達(dá)特羅/格隆溴銨吸入粉霧劑 糠酸莫米松/茚達(dá)特羅/格隆溴銨吸入粉霧劑MF/IND/GLY是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療哮喘的單吸入器三聯(lián)制劑,通過(guò)Breezhaler裝置給藥。在為期52周的雙盲、隨機(jī)、平行、對(duì)照、多中心III期IRIDIUM研究中,共有3 092例受試者隨機(jī)納入每日1次的中高劑量MF/IND/GLY組(80 μg/150 μg/50 μg,160 μg/150 μg/50 μg)或MF/IND組(160 μg/150 μg,320 μg/150 μg)以及每日2次的高劑量FLU/SAL組 (氟替卡松/沙美特羅,500 μg/50 μg)[10]。研究顯示,在第26周,與中高劑量MF/IND二聯(lián)組相比,中高劑量三聯(lián)組FEV1分別增加了65 ml和76 ml(P<0.001);與高劑量FLU/SAL組相比,三聯(lián)組FEV1分別增加了99 ml和119 ml(P<0.001);三聯(lián)組在改善哮喘患者ACQ-7評(píng)分,以及降低中重度哮喘和重度哮喘的急性發(fā)作率方面也有一定作用。在為期24周的隨機(jī)、III期、非劣性ARGON研究中,MF/IND/GLY單吸入器三聯(lián)制劑與多吸入器三聯(lián)組[FLU/SAL (500 μg/50 μg)+TIO(噻托溴銨,5 μg)]相比,哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷(Asthma quality of life questionnaire,AQLQ)方面不低于多吸入器三聯(lián)制劑(P<0.001),且單吸入器三聯(lián)制劑在改善FEV1、ACQ-7評(píng)分方面更有效[11]。一項(xiàng)對(duì)IRIDIUM和ARGON研究的結(jié)果評(píng)估表明,無(wú)論是與高劑量MF/IND相比,還是與多吸入器三聯(lián)制劑相比,單吸入器三聯(lián)制劑在改善FEV1、最大呼氣流量(Peak expiratory flow,PEF)、哮喘惡化率、ACQ-7方面均具有更有益的臨床效果[12]。

1.2 倍氯米松/福莫特羅/格隆溴銨復(fù)方吸入劑 在TRIMARAN和TRIGGER的研究中,比較了倍氯米松/福莫特羅/格隆溴銨(BDP/FF/GLY)與倍氯米松/福莫特羅(BDP/FF)治療成人哮喘的療效和安全性,分別有1 081例和1 329例患者完成了最終研究[13]。兩項(xiàng)研究的主要區(qū)別是ICS劑量不同,TRIMARAN研究納入中劑量ICS三聯(lián)組(100 μg BDP/6 μg FF/10 μg GLY)與二聯(lián)組(100 μg BDP/6 μg FF),TRIGGER研究納入高劑量ICS三聯(lián)組(200 μg BDP/6 μg FF/10 μg GLY)與二聯(lián)組(200 μg BDP/6 μg FF),并增加了BDP/FF(200 μg/6 μg)+噻托溴銨(TIO,2.5 μg)實(shí)驗(yàn)組作為開放標(biāo)簽組。研究顯示,第26周TRIMARAN(中劑量ICS)研究中,三聯(lián)組較二聯(lián)組的FEV1增加了57 ml(P=0.008),哮喘中重度惡化率降低了15%(P=0.033);TRIGGER(高劑量ICS)研究中,三聯(lián)組較二聯(lián)組FEV1增加了73 ml(P=0.002 5),哮喘中重度惡化率降低了12%,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)。此外,研究中沒有觀察到單吸入器三聯(lián)制劑較多吸入器三聯(lián)制劑在改善FEV1、哮喘惡化率方面的優(yōu)勢(shì)。在TRIMARAN和TRIGGER研究的事后分析中發(fā)現(xiàn),使用BDP/FF/GLY單吸入器三聯(lián)制劑可能對(duì)持續(xù)氣流受限的哮喘患者是有益的,并且可使哮喘患者在冬季的惡化率下降20%(P=0.000 8)[14-15]。

1.3 糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅吸入粉霧劑 糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅吸入粉霧劑(FF/UMEC/VI)是一種通過(guò)Ellipta易納器給藥的單吸入器三聯(lián)制劑,目前已在我國(guó)上市。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心、為期24～52周的CAPTAIN研究,比較了FF/UMEC/VI與FF/VI在哮喘治療中的療效,該研究從15個(gè)國(guó)家、416家醫(yī)院篩選了5 562例患者,最后將納入的2 436例患者隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組,分別為FF/VI二聯(lián)組(100 μg/25 μg,200 μg/25 μg)和FF/UMEC/VI三聯(lián)組(100 μg/31.25 μg/25 μg,100 μg/62.5 μg/25 μg,200 μg/31.25 μg/25 μg,200 μg/62.5 μg/25 μg)[16]。研究顯示,第24周在FEV1改善方面,所有三聯(lián)組均較二聯(lián)組在FEV1方面有明顯改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;惡化率方面,合并分析中沒有觀察到三聯(lián)組較二聯(lián)組的明顯下降,但在ICS為200 μg的治療組中,惡化率較其他治療組減低。

2 單吸入器三聯(lián)治療的安全性

Hozawa等[17]發(fā)現(xiàn),鼻咽炎、味覺障礙是單吸入器三聯(lián)制劑在哮喘患者中最常見的不良事件,而幾乎所有不良事件都被報(bào)告為輕度或中度。在臨床研究中報(bào)道的最常見不良事件是哮喘惡化、鼻咽炎、頭痛、支氣管炎和上呼吸道感染,其中只有CAPTAIN研究中報(bào)告了1例肺栓塞,被認(rèn)為是與研究藥物有關(guān)的死亡事件[10,13,16]。一項(xiàng)納入了11 894例患者的薈萃分析表明,單吸入器三聯(lián)制劑與ICS/LABA相比,除了顯著增加口干和發(fā)音困難外,其他嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率沒有顯著差異[6]。Rogliani等[18]通過(guò)量化ICS的劑量后發(fā)現(xiàn),在7 204例患者中,無(wú)論各組中ICS的劑量如何,單吸入器三聯(lián)制劑都未增加哮喘患者總體嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)納入了4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的研究,分析LABA效應(yīng)、LAMA效應(yīng)、ICS劑量相關(guān)效應(yīng)及ICS/LABA/LAMA與ICS/LABA+LAMA的組內(nèi)效應(yīng),結(jié)果顯示,各組之間的心血管事件沒有顯著差異,表明使用單吸入器三聯(lián)制劑沒有增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[19]。一項(xiàng)由24例中國(guó)健康受試者參與完成的研究表明,單吸入器三聯(lián)制劑在正常健康受試者是安全的,有良好的耐受性[20],而且該研究獲得的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線和之前西歐高加索受試者公布的數(shù)據(jù)相當(dāng)[21]?？傊?單吸入器三聯(lián)制劑沒有顯著增加不良事件,也沒有新的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 單吸入器三聯(lián)制劑的現(xiàn)狀及未來(lái)

3.1 對(duì)2型炎癥標(biāo)志物的作用 目前單吸入器三聯(lián)制劑對(duì)2型氣道炎癥標(biāo)志物影響的研究較少,僅在CAPTAIN研究中提到,在血嗜酸性粒細(xì)胞和呼出氣一氧化氮(Exhaled nitric oxide,FeNO)較高的患者中,200 μg ICS在FEV1的改善及減少中重度惡化方面更有優(yōu)勢(shì);在血嗜酸性粒細(xì)胞和FeNO不高的患者中,62.5 μg LAMA對(duì)FEV1有一定改善作用[16],這提示在2型炎癥標(biāo)志物水平較高的患者中,可以考慮增加ICS的劑量,在2型炎癥標(biāo)志物水平不高的患者中,應(yīng)該考慮加入LAMA治療,但目前尚需要更多的研究來(lái)證實(shí)此結(jié)論。

3.2 對(duì)患者依從性及成本效益的影響 大約69%的患者吸入器使用方法錯(cuò)誤,并且使用多吸入器的患者發(fā)生中-重度哮喘惡化的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了12.9%和6.9%[22]。使用多吸入器三聯(lián)制劑的患者依從性更差,僅有16.3%的患者在12個(gè)月內(nèi)堅(jiān)持使用三聯(lián)治療,平均覆蓋天數(shù)僅有0.52 d,這可能與需要多個(gè)裝置以及給藥方案的復(fù)雜性有關(guān)[23-24]。與多吸入器的患者相比,使用單吸入器三聯(lián)制劑具有更高的依從性,并且可降低醫(yī)療資源利用率及提高成本效益[25-26]。通過(guò)馬爾可夫模型來(lái)估計(jì)哥倫比亞哮喘患者的成本和質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY)的研究表明,在使用口服皮質(zhì)類固醇或生物制劑之前,單吸入器三聯(lián)制劑比ICS/LABA二聯(lián)治療更具成本效益[27],這與單吸入器三聯(lián)制劑在COPD患者中的成本效益分析結(jié)果一致[28]。

3.3 對(duì)小氣道的影響 約91%的哮喘患者存在小氣道功能障礙[29]。小氣道中的上皮細(xì)胞有分泌和釋放非神經(jīng)性乙酰膽堿的作用,產(chǎn)生支氣管收縮作用[30]。而最近一項(xiàng)研究表明,多吸入器三聯(lián)制劑在改善氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥方面的協(xié)同作用極可能與降低非神經(jīng)性ACh有關(guān)[31]。研究顯示,在吸煙的哮喘患者中,多吸入器三聯(lián)制劑在改善小氣道結(jié)局方面優(yōu)于ICS/LABA治療,研究者認(rèn)為,這可能與實(shí)驗(yàn)中使用的噻托溴銨在小氣道中作用時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)[32]。目前還沒有單吸入器三聯(lián)制劑對(duì)哮喘小氣道作用的研究,但是近期有關(guān)布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅(BGF)在COPD患者的肺沉積模式的研究發(fā)現(xiàn),即使存在嚴(yán)重的氣道疾病,該藥物也能夠沉積在整個(gè)肺部的大氣道和小氣道[33]。但目前尚沒有BGF用于哮喘的相關(guān)研究。

3.4 開始治療及降級(jí)時(shí)機(jī)的評(píng)估 目前對(duì)于使用單吸入器三聯(lián)制劑的時(shí)機(jī),指南均提出可用于ICS/LABA控制不佳后的升級(jí)治療[2,34]。一項(xiàng)日本的回顧性分析發(fā)現(xiàn),開始三聯(lián)治療(無(wú)論是使用多吸入器還是單吸入器)的哮喘患者,在過(guò)去一年中使用大劑量ICS比例及哮喘惡化率,口服糖皮質(zhì)激素、使用急救藥物的比例均較高[35],在上述哮喘患者中或許可以更早開始三聯(lián)治療。Al-moamary等[36]認(rèn)為,對(duì)于2型炎癥標(biāo)志物水平低且既往無(wú)加重的患者,可使用中劑量ICS的單吸入器三聯(lián)制劑,而對(duì)于2型炎癥標(biāo)志物水平高且既往有加重史的患者,則建議使用高劑量ICS的單吸入器三聯(lián)制劑。最近關(guān)于單吸入器三聯(lián)制劑在阻塞性氣道疾病的應(yīng)用的印度專家共識(shí)提出,如果患者使用單吸入器三聯(lián)制劑后哮喘控制很好,可能會(huì)不想中斷目前的有效治療,這或許是對(duì)后續(xù)降級(jí)治療計(jì)劃的一個(gè)挑戰(zhàn)[37]。目前需要更多的研究來(lái)確定使用三聯(lián)治療后的降級(jí)時(shí)機(jī)以及分析降級(jí)治療后患者的遠(yuǎn)期效益。

4 總結(jié)

ICS/LABA/LAMA單吸入器三聯(lián)制劑為未控制哮喘患者提供了一種新的安全有效的治療,其在改善患者肺功能、降低惡化率方面有明顯療效。雖然目前在我國(guó)上市的單吸入器三聯(lián)制劑尚未批準(zhǔn)哮喘的適應(yīng)證,但是其對(duì)未控制哮喘的應(yīng)用前景是不可忽視的。期望在未來(lái)的研究中,能夠明確單吸入器三聯(lián)制劑對(duì)哮喘患者的2型氣道炎癥標(biāo)志物的影響,并對(duì)使用時(shí)機(jī)有更加清晰的認(rèn)識(shí)。