Paxlovid對(duì)實(shí)體器官移植患者伏立康唑血藥濃度的影響

宋雨航,郭冬杰

0 引言

2022年2月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)用于具有進(jìn)展為嚴(yán)重COVID-19高風(fēng)險(xiǎn)的患者[1]。曲霉菌是條件致病菌,其感染多受機(jī)體生理狀態(tài)的影響,實(shí)體器官移植(SOT)是侵襲性曲霉菌病的危險(xiǎn)因素之一[2-3],侵襲性曲霉菌病是嚴(yán)重免疫功能低下者發(fā)病和死亡的主要原因[4]。研究顯示,COVID-19相關(guān)曲霉菌病(CAPA)是嚴(yán)重威脅生命的COVID-19繼發(fā)感染[5]。支氣管肺泡灌洗液(BALF)和血液標(biāo)本中的半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM實(shí)驗(yàn))在肺侵襲性曲霉菌病的早期診斷中具有重要的價(jià)值[6]。伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的第2代三唑類抗真菌藥物,是治療及預(yù)防侵襲性曲霉菌病感染的首選藥物[3-4,7]。我國(guó)臨床推薦伏立康唑谷濃度參考范圍是1～5.5 μg/ml[6,8]。

雖然有報(bào)道指出Paxlovid和伏立康唑存在相互作用的風(fēng)險(xiǎn),可能會(huì)使伏立康唑的暴露量顯著下降,從而使抗真菌治療失敗[9-10],但缺乏更多案例的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。對(duì)于實(shí)體器官移植的新冠危重癥患者,由于其面臨曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn),所以需要短期聯(lián)合應(yīng)用Paxlovid和伏立康唑。本文分析Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)情況,以期為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 資料來源 回顧性收集2022年10月至2023年1月北京市中日友好醫(yī)院收治的實(shí)體器官移植受者感染COVID-19后,Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間,監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥谷濃度且肝功能正常的患者,共納入病例3例。通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集其基本資料、治療過程及用藥情況。

1.2 伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)方法 利用同位素稀釋質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)伏立康唑濃度[11]。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 本次回顧性分析共納入了3例符合條件的患者,男2例,女1例,平均年齡(54±19)歲,肝功能指標(biāo)平均水平:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 31 U/L;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 29.3 U/L;直接膽紅素(DBIL) 2.7 μmol/L;間接膽紅素(TBIL)10.32 μmol/L。

病例1,男,42歲,2011年因腎小球腎炎行腎移植手術(shù),術(shù)后口服他克莫司緩釋膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、醋酸潑尼松片抗排異治療,2022年12月27日晚就診于我院急診,停用抗排異藥物,2022年12月28日因新冠病毒感染(危重型)入院,患者未接種新冠疫苗。入院后調(diào)整糖皮質(zhì)激素治療方案為甲潑尼龍琥珀酸鈉 (40 mg q12h)。2022年12月29日痰液拉絲,開始伏立康唑(po,第1個(gè)24 h,400 mg q12h;第1個(gè)24 h后200 mg q12h)預(yù)防曲霉菌感染。2022年12月31日復(fù)查新冠核酸陽性,CT值為16,加用Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)治療。2023年1月2日監(jiān)測(cè)BALF GM值為3.27 ng/ml,伏立康唑給藥方式由口服(200 mg q12h)改為靜脈滴注(200 mg q12h)。2023年1月3日即Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用的第4天,監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度為4.2 μg/ml。

病例2,女,73歲,因“干燥綜合征”于2022年3月31日在我院行右肺移植術(shù),術(shù)后予以經(jīng)鼻高流量吸氧與無創(chuàng)呼吸機(jī)交替呼吸支持、抗感染、抗排異治療。2022年4月7日痰真菌培養(yǎng)回報(bào)煙曲霉陽性,真菌涂片找到真菌菌絲,予以伏立康唑(300 mg qd,200 mg qn)持續(xù)治療煙曲霉。2022年6月13日監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度為3.2 μg/ml,抗排異方案為他克莫司(0.5 mg qd)、嗎替麥考酚酯(0.5 g qd)、醋酸潑尼松(15 mg qd),肝功能正常(ALT 13 U/L,AST 12 U/L,DBIL 0.37 μmol/L,TBIL 5.73 μmol/L)。2022年12月30日因新冠病毒感染(危重型)入院,停用他克莫司和嗎替麥考酚酯,糖皮質(zhì)激素調(diào)整為地塞米松(6 mg qd)。2023年1月6日糖皮質(zhì)激素調(diào)整為潑尼松片(15 mg qd),加用他克莫司(0.25 mg qd)。2023年1月7日復(fù)查BALF GM值為0.58 ng/ml,開始使用伏立康唑(po,第1個(gè)24 h 400 mg q12h,第1個(gè)24 h后200 mg q12h)治療曲霉菌,糖皮質(zhì)激素調(diào)整為潑尼松片(10 mg qd)。2023年1月9日查伏立康唑血藥谷濃度為3.25 μg/ml。2023年1月10日停用他克莫司。2023年1月11日復(fù)查核酸陽性,CT值26.6。2023年1月13日復(fù)查伏立康唑谷濃度為5.77 μg/ml,調(diào)整伏立康唑給藥劑量為100 mg q12h,同時(shí)開始Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)抗病毒治療。2023年1月16日及2023年1月17日,即伏立康唑與Paxlovid聯(lián)用第3天、第4天監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度為5.36 μg/ml、4.53 μg/ml。

病例3,男,48歲,于2007年出現(xiàn)腎功能不全(病因不明),2015年行右腎移植術(shù),術(shù)后他克莫司、甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯抗排異治療,2023年1月20日因新冠病毒感染(危重型)入院,入院前10余天前已停用抗排異藥物,糖皮質(zhì)激素方案為甲潑尼龍 (24 mg qd),血液 GM 1.7 ng/ml,CT顯示右肺上葉出現(xiàn)空洞,結(jié)合患者癥狀及CT改變,考慮肺部曲霉菌感染,啟動(dòng)伏立康唑(po,第1個(gè)24h,400 mg q12h,第1個(gè)24h后200 mg q12h)的曲霉菌治療。2023年1月21日,患者復(fù)查核酸陽性,CT值30,開始Paxlovid治療。2023年1月24日即伏立康唑與Paxlovid聯(lián)用的第4天,監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度為8.71 μg/ml,患者未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),及時(shí)調(diào)整伏立康唑治療方案為100 mg q12h。2023年1月28日即調(diào)整劑量后的第4天(聯(lián)用第8天),監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度為2.37 μg/ml。

上述3例實(shí)體器官移植狀態(tài)的新冠病毒肺炎(危重型)患者,均是曲霉菌感染高危風(fēng)險(xiǎn)且GM呈陽性的患者,予以伏立康唑抗曲霉菌治療。在伏立康唑治療期間患者病情危重,受新冠病毒感染影響較大,復(fù)查新冠核酸陽性且CT值≤30,Paxlovid日劑量為300 mg/200 mg,與伏立康唑聯(lián)用前后肝功能無明顯異常,聯(lián)用期間均未使用除糖皮質(zhì)激素以外的其他免疫抑制劑。上述3例患者在Paxlovid和伏立康唑聯(lián)用期間,伏立康唑血藥谷濃度均能夠達(dá)到目標(biāo)治療濃度。將Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間伏立康唑血藥谷濃度標(biāo)準(zhǔn)化,即血藥谷濃度除以患者每日的用藥日劑量(血藥濃度/日劑量),單位是μg/(ml·g),以此排除用藥劑量對(duì)血藥濃度的影響?；颊卟±攸c(diǎn)、Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間治療方案及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)情況見表1;兩藥聯(lián)用前后患者肝功能情況見表2。

表1 患者的特點(diǎn)和Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間治療方案及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)情況

表2 Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用前后患者肝功能對(duì)比

2.2 Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間伏立康唑劑量和血藥谷濃度的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,伏立康唑劑量和血藥谷濃度無顯著相關(guān)性(r=0.56,P=0.33)。

3 討論

Paxlovid在降低嚴(yán)重COVID-19或死亡風(fēng)險(xiǎn)方面有效[12-13],對(duì)于COVID-19高?；颊?國(guó)內(nèi)外診療方案都建議盡快開始Paxlovid治療[14-15]。一項(xiàng)薈萃分析研究長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物組合的實(shí)體器官移植受者,先天性和適應(yīng)性免疫可能會(huì)被改變,使其在感染 COVID-19 時(shí)有更高的重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn),此外,免疫抑制劑的使用使這些患者更容易受到病毒性呼吸道感染[16]。研究表明,COVID-19的SOT受者更容易合并細(xì)菌和真菌感染[17]。為了控制感染,往往停用除對(duì)新冠治療有幫助的糖皮質(zhì)激素以外的其他免疫調(diào)節(jié)劑,以保證免疫系統(tǒng)的啟動(dòng)。另外,他克莫司(Tacrolimus,TAC)是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,治療窗窄,個(gè)體差異大[18]。SOT患者使用Paxlovid時(shí),利托那韋片會(huì)通過抑制CYP3A4的代謝從而升高TAC的血藥濃度,增加TAC在體內(nèi)的暴露,Paxlovid與藥物的相互作用中推薦在使用Paxlovid期間停止使用TAC[9],所以在本次伏立康唑與Paxlovid聯(lián)合使用的研究中無Paxlovid、伏立康唑和TAC三者聯(lián)用的情況。糖皮質(zhì)激素主要由CYP3A4代謝,伏立康唑可以抑制CYP3A4酶[19-21]。Li等[22]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析中報(bào)道,與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給藥后,部分研究中伏立康唑的全身暴露出現(xiàn)不同程度減少;但在另一項(xiàng)研究中,地塞米松對(duì)伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響[23]。糖皮質(zhì)激素對(duì)伏立康唑的影響的研究較少,缺乏可靠證據(jù)。

新冠病毒感染(危重型)的患者曲霉菌的感染風(fēng)險(xiǎn)高[5]。有研究表明,在侵襲性曲霉菌病患者中,與兩性霉素B治療的標(biāo)準(zhǔn)方法相比,伏立康唑可帶來更好的反應(yīng)和更高的生存率及更少的嚴(yán)重副作用[4,24]。在患者侵襲性曲霉菌感染高危風(fēng)險(xiǎn)或確診的情況下,為取得更好的療效與更少的不良反應(yīng),增加患者的耐受性,同時(shí)考慮國(guó)內(nèi)抗曲霉菌藥物獲取有限性及經(jīng)濟(jì)性,伏立康唑是侵襲性曲霉菌病的首選治療方案[25]。Paxlovid和伏立康唑的相互作用主要是Paxlovid成分中的利托那韋對(duì)伏立康唑CYP2C19和CYP3A4 藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在很多研究中建議除非收益大于風(fēng)險(xiǎn),否則應(yīng)避免兩者的聯(lián)合使用[10],這是因?yàn)镻axlovid可能會(huì)顯著減低伏立康唑的暴露量(AUC降低39%),從而增加抗真菌治療無效的風(fēng)險(xiǎn)。利托那韋是CYP3A4抑制劑[26],Liu等[27]研究顯示,利托那韋主要由CYP3A代謝,在較小程度上由CYP2D6代謝,是一種有效的CYP3A抑制劑。利托那韋具有同時(shí)抑制CYP3A和誘導(dǎo)的雙重作用,但長(zhǎng)期利托那韋治療期間的凈藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果是抑制CYP3A活性。然而,抑制的程度不容易預(yù)測(cè),因?yàn)槔心琼f誘導(dǎo)CYP3A的劑量依賴性尚未確定。此外,利托那韋可能誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。由于與利托那韋代謝相關(guān)的復(fù)雜性,利托那韋與其他藥物之間的相互作用程度難以預(yù)測(cè),特別是對(duì)于由多種酶代謝的藥物。伏立康唑主要由CYP2C19代謝,在較小程度上由CYP2C9和CYP3A代謝,其可抑制CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的活性。CYP2C19對(duì)于伏立康唑暴露的影響主要是遺傳多態(tài)性,存在較大的個(gè)體差異[27]。

本次回顧的3個(gè)病例中,病例1是實(shí)體器官移植的新冠病毒感染(危重型)的患者,GM陽性是繼發(fā)侵襲性曲霉菌感染的高危風(fēng)險(xiǎn)因素,在使用Paxlovid抗病毒治療的同時(shí)應(yīng)該立即開始侵襲性曲霉菌的治療,給予伏立康唑說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量(第1個(gè)24h 400 mg q12h,第1個(gè)24h后200 mg q12h),與Paxlovid聯(lián)用第4天后,伏立康唑的血藥谷濃度能夠達(dá)到目標(biāo)濃度,未出現(xiàn)伏立康唑谷濃度顯著降低的情況。病例2在實(shí)體器官移植后感染侵襲性曲霉菌,長(zhǎng)期使用伏立康唑治療,后感染COVID-19,需要使用Paxlovid,而侵襲性曲霉菌的治療也無法中斷。Paxlovid和伏立康唑聯(lián)用時(shí)的伏立康唑血藥谷濃度較既往伏立康唑單藥治療時(shí)的血藥谷濃度有所上升。在Liu等[27]的研究中,利托那韋對(duì)伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響程度取決于利托那韋的劑量,高劑量利托那韋(400 mg bid)使穩(wěn)態(tài)伏立康唑暴露量顯著降低,低劑量利托那韋(100 mg bid)的效果不明顯且不一致。研究中有2例受試者出現(xiàn)了如病例2中相同的伏立康唑暴露量升高現(xiàn)象,除這2例受試者外,利托那韋對(duì)伏立康唑代謝的凈效應(yīng)表現(xiàn)為誘導(dǎo)狀態(tài),可能是由于其誘導(dǎo)CYP2C19和CYP2C9酶。盡管利托那韋對(duì)CYP3A的凈效應(yīng)是抑制性的,但其對(duì)CYP3A的抑制作用可能被CYP2C19和CYP2C9的誘導(dǎo)作用抵消,因?yàn)镃YP3A不是伏立康唑代謝的主要途徑。此外,利托那韋誘導(dǎo)CYP2C19和CYP2C9是劑量依賴性的。在他們的研究中,低劑量利托那韋(100 mg bid)與伏立康唑聯(lián)用的30例受試者中有3例聯(lián)用后在第17天觀察到伏立康唑暴露略有增加(10%～42%),表明利托那韋對(duì)這些受試者伏立康唑代謝的凈影響是抑制的。本研究中,病例3在伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)劑量與Paxlovid聯(lián)用后第4天,伏立康唑的暴露量明顯升高,有研究報(bào)道了類似情況[22,28],伏立康唑與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用復(fù)雜,伏立康唑與利托那韋表現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴性相互作用。另外一項(xiàng)研究顯示,短期利托那韋治療(300 mg bid,連續(xù)2 d)導(dǎo)致單劑量伏立康唑的AUC0-∞和Cmax增加,聯(lián)用2 d利托那韋增加了伏立康唑的暴露量,而連續(xù)使用10 d的利托那韋則減少了伏立康唑的暴露量,可能是由于短期使用利托那韋對(duì)CYP2C19和CYP2C9的誘導(dǎo)作用較弱,被CYP3A4抑制作用所抵消[29],隨著酶誘導(dǎo)變強(qiáng),誘導(dǎo)作用在長(zhǎng)期使用中占主導(dǎo)作用。酶的誘導(dǎo)可能需要10～14 d,甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到其全部效果。另一方面,酶的抑制是瞬時(shí)的,并取決于藥物的劑量。

伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征[30],非線性動(dòng)力學(xué)藥物本身變化復(fù)雜,表現(xiàn)出很大的受試者間變異性。在本次回顧的3份病例中,將所監(jiān)測(cè)到Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間的5次伏立康唑血藥谷濃度標(biāo)準(zhǔn)化后,結(jié)果顯示,兩者聯(lián)用后,伏立康唑的暴露量沒有出現(xiàn)顯著降低;病例1應(yīng)用說明書標(biāo)準(zhǔn)日劑量則可以達(dá)到目標(biāo)血藥谷濃度,病例2、病例3達(dá)到目標(biāo)血藥谷濃度所需要的伏立康唑日劑量與說明書標(biāo)準(zhǔn)日劑量相比有所減少。本研究中,Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間伏立康唑劑量和血藥谷濃度無顯著相關(guān)性(r=0.56,P=0.33),但能夠通過積極監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度,及時(shí)調(diào)整伏立康唑給藥劑量,使伏立康唑血藥谷濃度達(dá)標(biāo)。

Paxlovid中的利托那韋的劑量為低劑量(100 mg bid),推薦療程是5 d而非長(zhǎng)期使用。以往研究中低劑量利托那韋對(duì)伏立康唑的影響往往是個(gè)體化的,在Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間,伏立康唑暴露量變化難以通過以往的研究進(jìn)行準(zhǔn)確推斷,變化程度也無法預(yù)知,其對(duì)伏立康唑的影響缺乏更有利的證據(jù)。在曲霉菌感染和重癥新冠病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)并存時(shí),應(yīng)該及時(shí)開啟兩者的治療。一些相關(guān)指南中所擔(dān)心的伏立康唑暴露量顯著下降的問題并不是絕對(duì)的,通過藥物監(jiān)測(cè)可以及時(shí)調(diào)整伏立康唑的劑量,從而調(diào)節(jié)小劑量利托那韋對(duì)伏立康唑的影響,保證伏立康唑治療的安全性和有效性。

4 總結(jié)

本次回顧性研究結(jié)果表明,COVID-19合并曲霉菌感染時(shí),Paxlovid和伏立康唑的短期聯(lián)合使用并未引起伏立康唑暴露量的顯著降低,伏立康唑谷濃度監(jiān)測(cè)均能達(dá)到我國(guó)臨床推薦伏立康唑谷濃度參考范圍?；谖覈?guó)伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)的廣泛開展,可在監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度下進(jìn)行Paxlovid與伏立康唑的聯(lián)合治療,制定患者個(gè)體化治療方案來保證伏立康唑的安全性和有效性。雖然本次討論未對(duì)患者的CYP2C19基因型進(jìn)行監(jiān)測(cè),存在一定的局限性,有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證,但仍希望能為臨床提供更多診療思路。