肝移植的新進(jìn)展與挑戰(zhàn)

何澤平 宋方彬 徐軍明

肝移植(LT)是治療終末期肝病的唯一有效手段,也是外科領(lǐng)域最為復(fù)雜和最具挑戰(zhàn)的手術(shù)之一。手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、免疫抑制藥物的革新、以及對移植后患者全方位護(hù)理的提升,極大提高了LT手術(shù)的成功率和患者的生存率,并顯著改善了術(shù)后患者的生活質(zhì)量[1, 2]。但LT仍然面臨諸多難題,如供肝短缺、適應(yīng)證演變、術(shù)后免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、免疫抑制劑毒副作用等問題仍有待深入研究。本文對LT的熱點(diǎn)問題作一述評。

一、 受者術(shù)前重要并發(fā)癥評估

(一)合并心血管疾病 隨著肥胖癥與2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升,非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)逐漸成為LT的主要適應(yīng)證之一。但這類人群移植術(shù)后的心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)相對較高[3]。故對這類受者,都應(yīng)在術(shù)前進(jìn)行充分的心血管評估,心電圖、經(jīng)胸靜息超聲心動(dòng)圖和心肺功能評估應(yīng)作為術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)化檢查的一部分。

以心房顫動(dòng)(AF)為首的心律失常在移植受者中相對常見,往往與LT術(shù)后的不良心血管事件相關(guān)。由于AF容易在術(shù)前的常規(guī)心電圖檢查中被遺漏,故術(shù)前通過及時(shí)隨訪與動(dòng)態(tài)心電圖確診AF極其重要。同時(shí)在使用心率控制藥物與抗血栓藥物治療AF中,應(yīng)避免使用胺碘酮、利伐沙班和依度沙班等禁忌藥物。

嚴(yán)重的心臟瓣膜病是LT的絕對禁忌證。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與主動(dòng)脈瓣硬化高度相關(guān),而LT術(shù)前行傳統(tǒng)瓣膜修復(fù)術(shù)通常伴隨著極大的死亡風(fēng)險(xiǎn),新式的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈辨置換術(shù)可能是有效且安全的治療手段[3]。此外,研究發(fā)現(xiàn)20%～47%的LT受者合并無明顯癥狀的肝硬化心肌病(CCM)[4]。由于CCM難以通過LT得到好轉(zhuǎn),故術(shù)后需進(jìn)行積極隨訪,定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。

(二)合并有虛弱與肌少癥 虛弱是多個(gè)生理系統(tǒng)功能下降的表現(xiàn),也是LT候選人最常見的癥狀之一。虛弱不僅增加了受者在等待肝源過程中的死亡率,還與LT術(shù)后死亡率顯著相關(guān),并獨(dú)立降低LT術(shù)后的生活質(zhì)量。肌少癥是虛弱的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是患者發(fā)生肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并影響LT前后的感染率、死亡率、住院時(shí)間和護(hù)理成本。虛弱和肌少癥常發(fā)生于肥胖的肝病人群,并影響該類患者手術(shù)預(yù)后。虛弱、肌少癥是LT的新挑戰(zhàn),但如果優(yōu)先分配供體給這類患者則會影響LT總體生存率。

當(dāng)前已有多種評分標(biāo)準(zhǔn)如臨床虛弱量表、卡諾夫斯基健康狀況量表等用來評估患者的虛弱與肌少癥程度。其中,肝臟虛弱指數(shù)被認(rèn)為是最客觀、有效的測試工具,其結(jié)合了握力、椅位、平衡三個(gè)測試與肝臟專家的評估[5]。CT掃描則是評估肌少癥的主要方法,具備直接測算肌肉面積、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。針對患者在LT前后產(chǎn)生的虛弱與肌少癥,營養(yǎng)干預(yù)和體育鍛煉仍是目前主要的治療手段。除重視生理上的虛弱外,還需關(guān)注患者認(rèn)知、情緒、社會心理等精神上的虛弱。

二、 供肝分配存在的爭論

(一)ACLF-3級患者是否優(yōu)先接受肝移植 慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床綜合征。ACLF-3是指伴有三個(gè)或更多器官衰竭,病情兇險(xiǎn),死亡率極高,1年生存率<10%。當(dāng)前器官分配的主要依據(jù)是終末期肝病模型(MELD)評分,但該評分不能反映ACLF-3的病情危重程度。除外術(shù)前依賴機(jī)械通氣者,多數(shù)ACLF-3患者雖然LT后發(fā)生近期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,但總體上長期預(yù)后良好,術(shù)后的1年生存率>80%,5年生存率達(dá)68%[6]?？紤]到未接受LT的ACLF-3患者預(yù)后極差,LT無疑是使這類患者生存受益最大的治療手段[6]。但將供肝優(yōu)先予ACLF-3患者可能會減少病情較輕的其他患者獲得LT的機(jī)會,而這些患者的手術(shù)預(yù)后通常更好。如何平衡個(gè)體和整體間的利益,是供體短缺的現(xiàn)狀下需要充分討論和思考的問題。

(二)嚴(yán)重的急性酒精性肝炎能否接受肝移植治療 酒精性肝炎(AH)是指長期過量飲酒所致的一種肝臟疾病,可并發(fā)肝衰竭和上消化道出血等。皮質(zhì)類固醇治療無效的AH患者預(yù)后極差,發(fā)病后6個(gè)月死亡率可高達(dá)75%。盡管過去AH被認(rèn)為是LT的絕對禁忌證,但Mathurin等研究改變了這一觀點(diǎn)。皮質(zhì)類固醇治療無效的AH患者,早期LT治療可顯著提高長期生存率[7]。盡管LT前后的酒精戒斷困難是供肝資源分配的主要爭議,但僅有10%～20%的患者在LT后恢復(fù)酗酒習(xí)慣,且只有持續(xù)酗酒才增加LT后的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,美國已基本放棄了對AH患者必須術(shù)前戒酒6個(gè)月的規(guī)則,AH患者的早期LT已從2005年的0%增長到目前的85%[7]。為有效利用供體資源,對每一個(gè)AH患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、嚴(yán)格的術(shù)前評估有助于篩選出酒精戒斷良好的LT候選人。術(shù)后需要繼續(xù)重視AH患者的酒精管理,制定個(gè)性化的戒癮方案。

(三)特殊肝腫瘤的肝移植 肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓患者是否適合LT?支持者認(rèn)為在成功的降分期治療后,LT在生存率方面顯著優(yōu)于姑息性全身治療(5年OS分別為60%:0%)[8]。反對者認(rèn)為上述研究的證據(jù)質(zhì)量存在局限性,雖然承認(rèn)LT對門靜脈癌栓患者提供了更好預(yù)后,但遠(yuǎn)期生存率仍然低于LT的公認(rèn)閾值(70%)?？梢灶A(yù)期今后LT將被更廣泛應(yīng)用于門靜脈癌栓人群,但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),就此爭論達(dá)成共識還為時(shí)過早,有待更高質(zhì)量的研究證據(jù)。

LT應(yīng)用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)治療尚存爭議,但對于嚴(yán)格選擇的ICC患者,LT 已成為一種潛在可行的治療策略。這些患者包括因嚴(yán)重肝功能受損而不適合肝切除的早期 ICC(≤ 2 cm),以及可以耐受新輔助化療并且疾病穩(wěn)定的非肝硬化局部晚期ICC[9]。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,是最易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的腫瘤。對NET肝轉(zhuǎn)移(NELM)的藥物治療不能改善總體生存期,根治性手術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)29%。2007年Mazzaferro等[10]提出了類似于米蘭標(biāo)準(zhǔn)的NELM患者LT治療的準(zhǔn)入方案:病理類型為低分期的類癌;原發(fā)腫瘤的靜脈回流匯入門靜脈系統(tǒng)(如直腸和肺來源的NET則被排除);轉(zhuǎn)移范圍不超過肝臟體積的50%;移植前病情穩(wěn)定6個(gè)月以上;年齡不超過55歲。符合“米蘭NET標(biāo)準(zhǔn)”的NELM患者經(jīng)LT后,5年和10年的生存率分別為97.2%和88.8%,而未接受LT的患者分別僅為50.9%和22.4%[11]。嚴(yán)格的“米蘭NET標(biāo)準(zhǔn)”顯著改善了NELM患者的長期預(yù)后。但未來仍需區(qū)分手術(shù)切除與移植治療NELM之間的界限,為患者選擇最佳手術(shù)方式并確定最佳手術(shù)時(shí)間。

三、 兒童肝移植

近年來,活體肝移植(LDLT)成為解決兒童供肝短缺的一種重要手段。盡管LDLT技術(shù)上已相當(dāng)成熟,但能否應(yīng)用于治療遺傳代謝性肝病仍存在爭議。

LDLT的供者多為遺傳代謝性肝病兒童的直系親屬。由于遺傳代謝性肝病多為常染色體隱性遺傳,這些患病兒童的直系血親多為致病基因的雜合子攜帶者,移植的供肝存在代謝功能不足的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),患有鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的雜合子母親,患有遺傳性蛋白C缺陷癥、高膽固醇血癥、原卟啉癥等其中之一的雜合子父母以及攜帶人類白細(xì)胞抗原純合子的父母是兒童LDLT的潛在禁忌供體[12]。在針對遺傳代謝性肝病的親代供體選擇中,應(yīng)對可能的雜合子攜帶者開展基因分析及相關(guān)酶活性測定,以確保供體安全并改善兒童受者的長期預(yù)后。

四、 聯(lián)合肝移植

多囊肝病(PLD)常合并多囊腎,病情進(jìn)展可引起肝腎功能不全。雖然大多數(shù)PLD患者囊腫開窗治療后癥狀可緩解,但進(jìn)展至肝功能不全階段,LT是唯一有效辦法。2022年6月由歐洲肝病學(xué)會(EASL)發(fā)布PLD患者轉(zhuǎn)診LT的主要標(biāo)準(zhǔn):大量的囊腫導(dǎo)致患者臨床癥狀明顯,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量;只能通過LT治療的大量PLD及其并發(fā)癥;非移植相關(guān)干預(yù)失敗;肝腎聯(lián)合移植(SLKT)的標(biāo)準(zhǔn):肌酐清除率<30 mL/min[13]。

Fontan相關(guān)肝病(FALD)是外科治療成人先天性心臟病時(shí)所導(dǎo)致的淤血性肝病,最終可發(fā)展為心肌纖維化與肝硬化。針對FALD患者終末期出現(xiàn)的多器官功能障礙,心肝聯(lián)合移植(SHLT)是目前唯一的治療手段。由于目前尚無具體客觀的SHLT標(biāo)準(zhǔn),能否將FALD患者納入移植名單仍需結(jié)合多學(xué)科專家意見進(jìn)行全面評估[1]。

五、 改善邊緣供肝的質(zhì)量

心死亡捐獻(xiàn)(DCD)是指循環(huán)和呼吸永久死亡后的器官捐獻(xiàn)[14]。區(qū)別于傳統(tǒng)的腦死亡捐獻(xiàn),這類患者的大腦功能尚未停止,未符合腦死亡的標(biāo)準(zhǔn)。作為一種邊緣性供體,DCD在增加肝源的同時(shí),也增加了術(shù)后缺血性膽管病變、原發(fā)性移植肝無功能等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)死亡率[15]。

嚴(yán)格的供體選擇可能是改善DCD肝移植受者預(yù)后的有效手段,這包含了對供體年齡、供體體質(zhì)指數(shù)和缺血時(shí)間的限制。其中,供體功能性熱缺血時(shí)間(fDWIT)是指從組織缺氧或低灌注到器官開始保存的間隔時(shí)間,當(dāng)fDWIT超過30 min時(shí),原發(fā)性移植肝無功能的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

近年來,新型器官保存方式不斷涌現(xiàn),在維護(hù)器官功能、改善邊緣供肝質(zhì)量方面顯示潛在的應(yīng)用前景。機(jī)械灌注(MP)是一種新型的器官保存、轉(zhuǎn)運(yùn)方式,將灌流液持續(xù)輸送至離體器官,同時(shí)供給氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等,分為常溫局部灌注、常溫機(jī)械灌注、低溫氧合機(jī)械灌注、控制性氧合復(fù)溫等四種方式[16]。目前仍需進(jìn)一步優(yōu)化MP技術(shù)并改進(jìn)相關(guān)設(shè)備。同時(shí),還需探討肝臟灌注的途徑、灌注的流速及壓力、氧合的程度、溫度等主要參數(shù),確定MP的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。在臨床應(yīng)用前,還需綜合考慮MP設(shè)備的簡易、便攜及成本等因素。

六、 肝移植術(shù)后的免疫管理

目前在以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案下,患者的病死率和移植物失功風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,但長期存活率仍有待提高。由免疫抑制藥物引起的感染、心血管疾病和惡性腫瘤等不良事件增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),移植肝臟是免疫特惠器官,不僅能保護(hù)自身免受宿主免疫排斥反應(yīng),還能降低聯(lián)合移植的其他器官的排斥反應(yīng)[17]。但臨床上,由于缺乏可靠的生物標(biāo)志物,經(jīng)驗(yàn)性的降低或停用免疫抑制藥物可導(dǎo)致不可逆的排斥反應(yīng)和移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)氨酶升高是臨床上懷疑排斥反應(yīng)的最常用指標(biāo),而肝活檢仍是目前診斷排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。但肝活檢是有創(chuàng)操作,尋求診斷排斥反應(yīng)的生物標(biāo)志物仍是重要課題。

近年來,抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的聯(lián)合應(yīng)用開啟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元,已成為治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的重要手段之一,但能否應(yīng)用于肝癌肝移植及移植術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌仍存在較大的爭議。數(shù)據(jù)顯示,在所有經(jīng)ICIs治療的LT病例中,近50%的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤完全或部分緩解,但25%的患者誘發(fā)了排斥反應(yīng)[2]。如何識別排斥反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群、優(yōu)化免疫抑制方案、確立ICIs給藥時(shí)機(jī)及方案以降低嚴(yán)重排斥反應(yīng)的發(fā)生率,是目前肝癌肝移植免疫治療的核心問題。

七、 肝移植未來發(fā)展方向——人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在肝移植中的應(yīng)用

LT受者的管理十分復(fù)雜。為制定有效的治療方案,往往需要綜合病理學(xué)、影像學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)等多維度的數(shù)據(jù),但這也導(dǎo)致了臨床信息采集的困難。近年來,隨著人工智能的飛速發(fā)展,機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)逐步應(yīng)用于LT術(shù)前與術(shù)后,為臨床醫(yī)生做出安全有效的決策提供了巨大便利。在LT術(shù)前,人工智能不僅能優(yōu)化移植的候選順序,降低等待期間死亡率,還能提升供體-受體匹配程度,改善預(yù)后。理論上,在LT術(shù)后,人工智能既可以預(yù)測LT受者的生存時(shí)間,又能識別疾病復(fù)發(fā)和其他相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。然而,人工智能在實(shí)際應(yīng)用中仍存在局限性。一方面訓(xùn)練人工智能模型需要大量準(zhǔn)確、可量化的數(shù)據(jù),而現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)集不夠全面,模型效能未得到充分驗(yàn)證。另一方面,使用患者數(shù)據(jù)來訓(xùn)練人工智能模型可能涉及到隱私和倫理問題。

綜上所述,隨著器官移植技術(shù)的不斷成熟與各類免疫抑制藥物的相繼問世,LT患者的生存時(shí)間不斷延長,生活質(zhì)量不斷改善。然而,全球器官短缺問題仍未解決,LT術(shù)后仍伴隨著一系列并發(fā)癥與疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生需謹(jǐn)遵器官移植的工作制度,珍惜寶貴的器官資源,進(jìn)行合理公正分配,并積極探索改善邊緣性供肝質(zhì)量的新方法、新策略。另外,移植腫瘤學(xué)也面臨諸多新的挑戰(zhàn),包括接受免疫治療的HCC患者的管理及腫瘤患者移植標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)展等。同時(shí)我們需充分評估并掌握LT受者的病情,注重患者術(shù)后的生活質(zhì)量,個(gè)體化選擇及調(diào)整患者的免疫抑制藥物方案。人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)給LT帶來新的機(jī)遇與挑戰(zhàn),進(jìn)一步推動(dòng)LT發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。