HELLP綜合征不良妊娠結(jié)局影響因素分析*

李 維,周麗屏,康蘇婭**

(1.南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院,蘇州 215002;蘇州市立醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院產(chǎn)科,蘇州 215002)

HELLP綜合征(hemolysis,elevated serum lever of liver enzymes,and low platelets syndrome,HELLP syndrome)是以微血管性溶血、肝酶升高和血小板計(jì)數(shù)減少為特征的妊娠期多系統(tǒng)全身性疾病。在孕婦中,HELLP綜合征發(fā)生率約為2%～8%,其中70%～80%與子癇前期同時(shí)存在。產(chǎn)前發(fā)病的病例占70%以上,以妊娠27～37周之間最為常見(jiàn),孕27周前發(fā)病較少[1]。HELLP綜合征發(fā)生率較低,但發(fā)生發(fā)展迅速,通常伴隨其他嚴(yán)重疾病及器官功能損傷,現(xiàn)已成為威脅孕產(chǎn)婦及胎兒生命的嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥之一。

HELLP綜合征往往起病急,母兒病情迅速惡化,有時(shí)甚至突然惡化,如不及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù),可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。該疾病與母兒妊娠不良結(jié)局發(fā)生率增加有關(guān),如急性腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血病(disseminated intravascular coagulation,DIC)、胎盤(pán)早剝、子癇、肝衰竭、死胎死產(chǎn)等。1982年Weinstein首次報(bào)道HELLP綜合征[2],目前已發(fā)表了大量研究,試圖完善這種綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),明確不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素,力求改善母兒不良結(jié)局。然而由于HELLP綜合征發(fā)病率低,對(duì)妊娠不良結(jié)局的研究有限,目前尚無(wú)統(tǒng)一確切的研究結(jié)果。本研究通過(guò)分析HELLP綜合征發(fā)生臨床不良妊娠結(jié)局的實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果,為臨床評(píng)估HELLP綜合征患者病情進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2010年至2020年南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院收治的HELLP綜合征患者81例。HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血管內(nèi)溶血:外周血涂片見(jiàn)破碎紅細(xì)胞;膽紅素≥20.5μmol/L;LDH升高。(2)肝酶升高:ALT≥40U/L或AST≥70U/L。(3)血小板計(jì)數(shù)減少:血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕婦合并伴有其他引起肝功能異常的疾病,如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、病毒性肝炎、妊娠期急性脂肪肝;(2)伴有其他引起血小板計(jì)數(shù)減少的疾病,如血液系統(tǒng)疾病,免疫性血小板減少性紫癜等;(3)合并炎癥。妊娠不良結(jié)局包括:子癇、胎盤(pán)早剝、死胎死產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒體重<1000g等。子癇:子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生的不能被其他原因解釋的抽搐。胎盤(pán)早剝:妊娠20周后正常位置的胎盤(pán)在胎兒娩出前,部分或全部從子宮壁剝離,與妊娠期高血壓疾病相關(guān)。新生兒窒息:由于圍產(chǎn)期各種原因使胎兒缺氧而發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫,或娩出過(guò)程中發(fā)生呼吸、循環(huán)障礙,導(dǎo)致出生后1min內(nèi)無(wú)自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸。根據(jù)HELLP綜合征患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生與否分為妊娠不良結(jié)局組(24例)與非妊娠不良結(jié)局組(57例)。研究對(duì)象均知情同意參加該項(xiàng)研究,經(jīng)蘇州市立醫(yī)院倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)后實(shí)行。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 基本臨床指標(biāo) 妊娠年齡、高齡孕婦率、初產(chǎn)婦、輔助生殖率、雙胎率、分娩前體重、分娩時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕早期收縮壓、孕早期舒張壓、孕晚期收縮壓、孕晚期舒張壓、孕晚期平均動(dòng)脈壓。

1.2.2 病情及病程變化情況 子癇前期伴發(fā)HELLP綜合征、子癇前期發(fā)病孕周、子癇前期進(jìn)展為HELLP綜合征的天數(shù)、HELLP綜合征發(fā)生時(shí)間、剖宮產(chǎn)率、分娩出血量;癥狀:無(wú)癥狀、上腹痛、胸悶、頭暈、水腫、惡心嘔吐。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) PLR(血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值,PLT/LYMPH)、NLR(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值,NEUT/LYMPH)、PNR(血小板計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比值,PLT/NEUT)、APRI(谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板計(jì)數(shù)比值,AST/PLT)、MPV(平均血小板體積)、PDW(血小板分布寬度)、LDH(乳酸脫氫酶)、AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、PLT(血小板計(jì)數(shù))、CR(肌酐)、尿素、尿酸、D-D二聚體、APTT(活化的部分凝血酶時(shí)間)、PT(凝血酶原時(shí)間)、NT-pro(腦鈉肽)、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、24h尿蛋白定量。

1.2.4 分娩及新生兒情況 體重、Apgar評(píng)分、住院占比、住院天數(shù)、分娩孕周、死胎死產(chǎn)發(fā)生率、新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥(窒息、器官功能衰竭等)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般臨床特征 HELLP綜合征患者妊娠不良結(jié)局組的妊娠年齡以及孕晚期收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓均明顯高于非妊娠不良結(jié)局,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 組間一般臨床特征對(duì)比

2.2 患者的疾病病程、癥狀及體征 妊娠不良結(jié)局組和非妊娠不良結(jié)局組伴發(fā)子癇前期孕婦的子癇前期發(fā)病孕周及分娩出血量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。妊娠不良結(jié)局組的無(wú)明顯癥狀患者占比少于非妊娠不良結(jié)局組,伴惡心嘔吐者占比高于無(wú)不良妊娠結(jié)局組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。見(jiàn)表2、3。

表2 組間疾病病程及恢復(fù)時(shí)間

表3 組間癥狀及體征對(duì)比

2.3 孕晚期實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組的孕晚期NLR、PNR、MPV、PDW、LDH、CR、尿微量白蛋白比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 組間孕晚期實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4 新生兒預(yù)后結(jié)局 妊娠不良結(jié)局組的孕婦平均分娩孕周、新生兒體重、出生后Apgar評(píng)分低于非妊娠不良結(jié)局組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表5。

表5 組間新生兒預(yù)后結(jié)局

2.5 多因素和單因素logistic回歸分析 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),子癇前期發(fā)病孕周越小、子癇前期進(jìn)展為HELLP綜合征天數(shù)越短,HELLP綜合征患者發(fā)生妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)越高。ROC曲線下面積(the area under the ROC curve,AUC)為0.841,95%CI為90.729～0.953,約登指數(shù)為0.590,靈敏度為0.870,特異度為0.720,見(jiàn)表6、圖1A。MPV、孕晚期舒張壓、LDH指標(biāo)在logistic單因素分析中有意義,MPV越低、孕晚期舒張壓越高、LDH指標(biāo)越高,發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高,見(jiàn)表7、圖1B。

圖1 logistic多因素、單因素回歸分析ROC曲線A:logistic多因素回歸分析;B:logistic單因素回歸分析

表6 組間logistic多因素回歸分析

表7 組間logistic單因素回歸分析

3 討 論

HELLP綜合征于1982年由Weinsten首次報(bào)道,是一種以微血管性溶血、肝酶升高和血小板計(jì)數(shù)減少為特征的妊娠期多系統(tǒng)全身性疾病,可嚴(yán)重威脅母兒健康。目前HELLP綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但在HELLP綜合征的發(fā)病機(jī)制中存在胎盤(pán)-肝軸的炎癥反應(yīng)[1]。在肝臟中,一些胎盤(pán)衍生因子(VEGF、sFlt1、sEng、Gal-1、ET-1、Angs-2、ADMA、FasL/Fas、Hsp70、PP13)和血管活性物質(zhì)增強(qiáng)母體炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷,形成肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)。肝臟內(nèi)皮細(xì)胞的損傷被認(rèn)為是Disse間隙紅細(xì)胞阻塞的原因,Disse間隙是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的區(qū)域。Disse間隙阻塞會(huì)導(dǎo)致微血栓增加,肝細(xì)胞缺血缺氧,最終導(dǎo)致肝功能衰竭。妊娠初期,絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力受損,造成胎盤(pán)淺著床和子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足,胎盤(pán)內(nèi)血管內(nèi)皮功能受損。許多有害因素,如促炎細(xì)胞因子、外泌體、細(xì)胞外小泡,以及抗血管生成分子,釋放進(jìn)入循環(huán)引起全身細(xì)小動(dòng)脈收縮痙攣,胎盤(pán)血管阻力高,無(wú)法為胎兒胎盤(pán)單位提供足夠的血液供應(yīng),易出現(xiàn)子宮胎盤(pán)卒中、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限等[1,3]。

3.1 HELLP綜合征合并不良妊娠結(jié)局的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 本研究中,HELLP綜合征伴發(fā)妊娠不良結(jié)局與患者妊娠年齡相關(guān)(P=0.034),但高齡孕婦占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。產(chǎn)婦年齡是子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)對(duì)早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期伴發(fā)HELLP綜合征的研究中,近1/3患有HELLP綜合征的女性年齡在35歲及以上,認(rèn)為高齡孕婦可能與HELLP綜合征有關(guān),但與HELLP綜合征子癇前期發(fā)病時(shí)間無(wú)關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn),重度子癇前期與產(chǎn)后微血管的血管反應(yīng)性升高相關(guān),產(chǎn)后更易罹患其他血管相關(guān)疾病[5]。推斷HELLP綜合征隨著年齡增加,血管壁黏彈性減弱,脆性增加,加之HELLP綜合征對(duì)微血管的反應(yīng)性較正常及子癇前期孕婦更高,不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率亦更高。本研究中,妊娠不良結(jié)局組患者的孕晚期收縮壓、舒張壓以及平均動(dòng)脈壓均較對(duì)照組升高,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,患者血壓升高可導(dǎo)致胎盤(pán)早剝、子癇等并發(fā)癥發(fā)生率增加[6-7]。

妊娠期高血壓疾病有視物模糊、頭暈、水腫、胸悶等癥狀,如沒(méi)有及時(shí)處理,可能進(jìn)展為子癇、肝包膜下血腫、DIC、后部白質(zhì)腦病綜合征、多器官功能衰竭、胎兒宮內(nèi)窘迫,甚至胎死宮內(nèi)及母體不可逆性的器官功能損傷[4]。本研究中39.51%的HELLP綜合征患者無(wú)臨床癥狀;上腹部疼痛、頭暈、視物模糊、惡心嘔吐等癥狀在該疾病的發(fā)生率高;妊娠不良結(jié)局組的患者無(wú)癥狀占比僅為16.67%,對(duì)照組占比49.12%(P=0.006);妊娠不良結(jié)局組患者多出現(xiàn)頭暈、上腹部疼痛、惡心嘔吐、水腫等癥狀,僅惡心嘔吐在妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。HELLP綜合征患者上腹部疼痛及惡心嘔吐的消化道癥狀與肝功能受損、微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)[8]。

HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括了溶血、肝酶升高、血小板減少。目前有許多研究發(fā)現(xiàn),HELLP綜合征的發(fā)生與母體炎癥反應(yīng)相關(guān)[9]。與正常妊娠相比,HELLP綜合征妊娠過(guò)程中的炎癥反應(yīng)更激烈,其具體機(jī)制尚未完全闡明。研究表明,HELLP綜合征發(fā)生與孕早期螺旋小動(dòng)脈重構(gòu)受損相關(guān),母體胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激,導(dǎo)致母體生成的蛋白成分異常,隨著妊娠持續(xù)至孕后期,胎盤(pán)分泌的大量抗血管生成因子入血,凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和補(bǔ)體激活的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步擴(kuò)大,引起各種妊娠并發(fā)癥[10]。發(fā)生子癇、胎盤(pán)早剝等妊娠不良結(jié)局的患者大多孕期血壓更高,對(duì)機(jī)體微血管破壞更嚴(yán)重,炎癥反應(yīng)更劇烈。本研究結(jié)果顯示,NLR升高、PNR下降、MPV下降、PDW下降在HELLP綜合征伴妊娠不良結(jié)局中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;LDH異常升高是HELLP綜合征發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P=0.003)。肝酶異常升高是HELLP綜合征的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)之一,Minamaki等發(fā)現(xiàn)子癇前期患者肝臟破壞的組織學(xué)特征有微泡脂肪、缺血性改變、門(mén)靜脈周?chē)鲅槔w維蛋白沉積[6,8]。在臨床中發(fā)現(xiàn),LDH比肝酶升高更早,且幅度更大,對(duì)HELLP綜合征發(fā)病的預(yù)測(cè)更敏感。關(guān)于腎功能,肌酐升高是HELLP綜合征發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。由于溶血和各種胎盤(pán)因子釋放入血,細(xì)胞破壞及炎性產(chǎn)物增加,可造成腎源性內(nèi)皮細(xì)胞損傷,可出現(xiàn)蛋白尿。急性腎損傷是HELLP綜合征的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,且腎功能惡化的患者在數(shù)年后可能有腎小球?yàn)V過(guò)率下降進(jìn)而進(jìn)展為慢性腎臟疾病[11-12]。關(guān)于凝血功能,D-D二聚體在兩組中均有異常升高,而APTT及PT均位于正常值范圍內(nèi)。孕婦在妊娠期間機(jī)體處于高凝狀態(tài),可有D-D二聚體升高。然而,并發(fā)HELLP綜合征時(shí),炎癥反應(yīng)造成全身微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,可使D-D二聚體反應(yīng)性升高。本研究中,D-D二聚體在兩組中均有升高,且妊娠不良結(jié)局組明顯高于非妊娠不良結(jié)局組。HELLP綜合征并發(fā)胎盤(pán)早剝或DIC時(shí),血小板活化聚集形成血栓,D-D二聚體升高。臨床研究表明,D-D二聚體在早發(fā)型、重度子癇前期中的數(shù)值升高,可用于評(píng)估妊娠期高血壓疾病進(jìn)展及病情嚴(yán)重程度[13-14]。

3.2 HELLP綜合征患者妊娠不良結(jié)局組與非妊娠不良結(jié)局組的疾病病程及恢復(fù)時(shí)間對(duì)比 HELLP綜合征70%～80%由子癇前期進(jìn)展而來(lái),本研究中兩組子癇前期伴發(fā)HELLP綜合征占比無(wú)顯著差異。表明HELLP綜合征合并子癇前期不會(huì)對(duì)患者發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)造成影響。HELLP綜合征少部分由免疫系統(tǒng)失衡、胎兒染色體異常進(jìn)展而來(lái)。一項(xiàng)研究表明,HELLP綜合征伴抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)的流產(chǎn)、死胎、胎盤(pán)早剝、血栓性疾病、多器官功能衰竭發(fā)生率較高。APS易發(fā)生動(dòng)靜脈血栓,加上自身血小板抗體的作用,可使HELLP綜合征病情加重,另外胎兒染色體異常通常在孕早中期已流產(chǎn)。因此,無(wú)論HELLP綜合征伴子癇前期、亦或伴APS/胎兒染色體異常,均會(huì)造成較嚴(yán)重的妊娠不良結(jié)局。HELLP綜合征合并子癇前期患者,子癇前期的發(fā)病孕周越小,HELLP綜合征發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高,妊娠合并不良結(jié)局組的子癇前期發(fā)病孕周為(30.16±4.29)周,遠(yuǎn)小于對(duì)照組(34.00±5.97)周。根據(jù)遺傳關(guān)聯(lián)研究表明,早發(fā)型HELLP綜合征與胎盤(pán)因素相關(guān),而晚發(fā)型則與母體易感因素相關(guān)。此外,Hofbauer細(xì)胞的表型差異表明,HELLP綜合征發(fā)病越早,其癥狀越重[4,15-16]。產(chǎn)前或產(chǎn)后的HELLP綜合征均可導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局,產(chǎn)前發(fā)生HELLP綜合征妊娠不良結(jié)局共17例,占妊娠不良結(jié)局發(fā)生人數(shù)的70.83%,產(chǎn)后發(fā)生妊娠不良結(jié)局為7例,占29.17%,產(chǎn)前或產(chǎn)后HELLP綜合征發(fā)生妊娠不良結(jié)局對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.920)。產(chǎn)前與產(chǎn)后HELLP綜合征均可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,臨床中應(yīng)予以重視。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),分娩出血量與妊娠不良結(jié)局的發(fā)生相關(guān),產(chǎn)后出血的原因有宮縮乏力、凝血功能異常、宮頸裂傷等,正常孕婦體內(nèi)凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡,而HELLP綜合征患者由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損,內(nèi)皮下膠原暴露,啟動(dòng)了內(nèi)源性凝血途徑;組織因子被釋放,啟動(dòng)了外源性凝血途徑;且HELLP綜合征血小板計(jì)數(shù)減少,均造成機(jī)體內(nèi)凝血功能障礙[17]。

3.3 HELLP綜合征患者妊娠不良結(jié)局組與非妊娠不良結(jié)局組的新生兒不良結(jié)局 兩組的新生兒體重、Apgar評(píng)分、分娩孕周及死胎死產(chǎn)發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)報(bào)道,新生兒發(fā)病率和死亡率與胎齡有關(guān),而與HELLP綜合征無(wú)關(guān)。期待治療對(duì)于患有HELLP綜合征女性是否安全,還需進(jìn)一步研究。

3.4 HELLP綜合征患者妊娠不良結(jié)局組與非妊娠不良結(jié)局組的危險(xiǎn)因素及回歸分析 本研究logistic多因素分析結(jié)果顯示,子癇前期發(fā)病孕周越小、子癇前期進(jìn)展為HELLP綜合征的天數(shù)越短,HELLP綜合征妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率越高。HELLP綜合征的發(fā)生主要有遺傳及母體易感因素兩方面原因,早發(fā)型子癇前期/HELLP綜合征(<34孕周)與胎盤(pán)因素關(guān)系密切,由于妊娠早期子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足,胎盤(pán)內(nèi)血管內(nèi)皮功能受損,以及一些胎盤(pán)因子釋放,出現(xiàn)缺血性胎盤(pán)發(fā)育異常,血管阻力高,無(wú)法為胎兒胎盤(pán)單位提供足夠的血液供應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn),MPV下降、孕晚期舒張壓升高、LDH升高,HELLP綜合征患者更易發(fā)生妊娠不良結(jié)局,平均血小板體積下降與血小板計(jì)數(shù)減少及破壞增加相關(guān)。HELLP綜合征患者孕晚期血壓較正常孕婦升高,但只有舒張壓的異常升高對(duì)妊娠不良結(jié)局有影響,舒張壓升高與血管主動(dòng)舒張功能障礙有關(guān),由于HELLP綜合征對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞增加,其舒張壓也相應(yīng)增加。乳酸脫氫酶的升高與肝細(xì)胞破壞相關(guān),這與HELLP綜合征的病理機(jī)制相關(guān)。

綜上所述,HELLP綜合征在孕晚期確診后應(yīng)立即終止妊娠,若孕周較小,可延長(zhǎng)48h促胎肺成熟后終止妊娠,目前尚無(wú)有效治療方法。子癇前期發(fā)病孕周越小、子癇前期進(jìn)展為HELLP綜合征的天數(shù)越短、MPV下降、孕晚期舒張壓升高、LDH升高等是HELLP綜合征發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。但本研究為回顧性研究,存在一定局限性,有待納入更多研究對(duì)象,采用多中心、前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步研究,以對(duì)HELLP綜合征的臨床特點(diǎn)及妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素有更為系統(tǒng)、科學(xué)的描述。