中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹結(jié)局指標(biāo)及評(píng)價(jià)工具的現(xiàn)狀分析*

田雪琪，王喆，焦麗靜，2，龔亞斌，許玲，3**

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤轉(zhuǎn)化研究所 上海 200437；3.中國(guó)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心腫瘤疾病項(xiàng)目組 上海 200437）

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、奧希替尼，是目前EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線(xiàn)治療藥物[1]，然其不良反應(yīng)也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。痤瘡樣皮疹是EGFR-TKI發(fā)生率最高的不良反應(yīng)（15.50%-89.10%）[2]，因EGFR的活性被抑制，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而引起，常于服藥1-2周后發(fā)生于面、胸、上背部，嚴(yán)重時(shí)可遍及全身[3]，其嚴(yán)重程度與EGFR-TKI治療效果呈正相關(guān)[4]。臨床表現(xiàn)為膿皰樣皮疹或紅色丘疹，伴有皮膚瘙癢、觸痛，影響患者生活、睡眠和治療進(jìn)度[5-6]。

該病的臨床和病理學(xué)特征與尋常痤瘡不同，尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥及其他繼發(fā)性反應(yīng)導(dǎo)致的，初發(fā)為白頭或黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫[7]。但目前該病臨床推薦治療手段與尋常痤瘡一致，即早期預(yù)防、應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素等，以處理炎癥反應(yīng)為主[8]，療效欠佳，停藥后癥狀易反復(fù)[9]。中醫(yī)認(rèn)為其為藥疹，主因風(fēng)、熱、濕、毒、瘀等郁于皮膚而發(fā)[2]。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床研究[9-11]表明中醫(yī)藥干預(yù)可減毒增效，明顯減輕皮疹臨床癥狀。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）對(duì)于臨床指南形成和臨床實(shí)踐具有重要意義[12]，臨床結(jié)局指標(biāo)反映患者感覺(jué)、功能、生存狀態(tài)的疾病臨床終點(diǎn)[13]。選擇合適的結(jié)局指標(biāo)集可增強(qiáng)試驗(yàn)設(shè)置的嚴(yán)謹(jǐn)性、減少選擇性報(bào)告偏倚、使研究結(jié)果更能指導(dǎo)臨床決策[14-15]。本研究通過(guò)分析中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹中RCT的結(jié)局指標(biāo)使用現(xiàn)狀，以期為規(guī)范臨床結(jié)局指標(biāo)和評(píng)價(jià)工具的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為EGFR-TKI所致皮疹的患者；干預(yù)措施為中藥單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物/常規(guī)治療方案，對(duì)照組不做限制；納入研究采用的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

僅研究中藥預(yù)防EGFR-TKI相關(guān)皮疹的RCT；醫(yī)案經(jīng)驗(yàn)；基礎(chǔ)研究；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；綜述；會(huì)議論文。

1.3 檢索方法

雙人檢索CNKI（中國(guó)知網(wǎng)）、WanFang（萬(wàn)方）、VIP（維普）、SinoMed、PubMed、Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年4月。中文庫(kù)檢索采用主題詞檢索：“EGFR-TKI”、“表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑”、“皮疹”、“中醫(yī)”、“中藥”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文庫(kù)檢索采用MeSH詞表：“randomized controlled trial”[MeSH]、 “medicine，Chinese traditional”[MeSH]、“skin rash”[MeSH]、“EGFR-TKI”。通過(guò)NoteExpress V3.2.0.6941軟件進(jìn)行文獻(xiàn)整理和分類(lèi)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2位作者嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、核對(duì)，如有分歧，經(jīng)討論商定。采用Microsoft Excel 2019提取信息，包括納入研究的基本信息（作者姓名、文章題目、發(fā)表年份、干預(yù)措施）、結(jié)局指標(biāo)及測(cè)量工具、測(cè)量時(shí)間等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

匯總結(jié)局指標(biāo)，分析中藥治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹RCT中結(jié)局指標(biāo)的分類(lèi)及應(yīng)用頻次、測(cè)量時(shí)點(diǎn)、測(cè)量方法及工具。具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 研究總流程圖

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得2241篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入40篇RCTs研究，共計(jì)2528例患者。見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的方法學(xué)特征及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

40個(gè)RCTs共納入2528例患者，平均每個(gè)RCT樣本量63.20（26-104）例。1項(xiàng)為3中心試驗(yàn)，3項(xiàng)為2中心試驗(yàn)，余36項(xiàng)為單中心試驗(yàn)。所有試驗(yàn)均未對(duì)受試者、研究者實(shí)施盲法。僅有23篇（57.50%）詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其中數(shù)字隨機(jī)表法最常用（20項(xiàng)，50.0%），此外還有抽簽法（2項(xiàng)，5.00%），拋硬幣法（1項(xiàng)，2.50%）。圍繞Cochrane工具的7個(gè)評(píng)價(jià)條目對(duì)40項(xiàng)RCTs進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，如表1。

表1 RCT研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（數(shù)量/個(gè)，%）

2.3 納入研究的臨床特征

納入研究的具體特征見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3.1 發(fā)表年份

納入的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2009-2022年。隨時(shí)間推移，發(fā)文數(shù)量整體呈上升趨勢(shì)。

2.3.2 干預(yù)措施

40項(xiàng)RCTs的試驗(yàn)組均采用了中醫(yī)藥治療，其中23項(xiàng)（57.50%）中藥內(nèi)服，3項(xiàng)（7.50%）中藥外洗，7項(xiàng)（17.50%）中藥外敷，7項(xiàng)（17.50%）中藥內(nèi)服合并外用；33項(xiàng)（82.50%）使用中藥湯劑，7項(xiàng)（17.50%）使用中成藥，合并使用耳穴貼壓的2項(xiàng)（5.00%），合并使用中藥?kù)F化的1項(xiàng)（2.50%）。

2.3.3 中醫(yī)證型

共有33項(xiàng)（82.50%）RCT報(bào)道了EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的中醫(yī)證型、治法，證型分別包括：風(fēng)熱證，濕熱證，陰虛證，肺經(jīng)熱毒證，熱毒傷陰證，血熱蘊(yùn)結(jié)證，脾虛熱毒證，肺胃熱毒證，肺胃燥熱證，熱毒蘊(yùn)結(jié)證，熱毒蘊(yùn)肺證，風(fēng)濕熱毒證，陰虛內(nèi)熱證，陰虛兼熱毒證，氣血虧虛兼風(fēng)熱證，肺氣虧虛、熱毒蘊(yùn)結(jié)證，肺陰虧虛、血熱毒蘊(yùn)證，陰虛內(nèi)熱、血燥生風(fēng)證，氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)兼熱毒證，氣陰兩虛、夾雜風(fēng)濕瘀熱毒證，正虛邪實(shí)夾雜證，稟性不耐、血熱內(nèi)蘊(yùn)證，稟賦不耐、藥毒內(nèi)侵證，毒入營(yíng)血化熱證。

2.3.4 療程

40項(xiàng)RCTs的療程為4天-3月不等，34項(xiàng)（85.0%）療程在2周-1月。

2.4 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn)

40項(xiàng)（100%）研究于治療前和療程結(jié)束時(shí)測(cè)量結(jié)局指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，各有6項(xiàng)研究于治療期間測(cè)量1-2次、療程后隨訪測(cè)量，隨訪時(shí)間2周-6月不等。見(jiàn)表3。

2.5 結(jié)局指標(biāo)分類(lèi)

40項(xiàng)RCTs采用32種結(jié)局指標(biāo)，使用187次。平均每個(gè)研究使用4.675（1-10）個(gè)結(jié)局指標(biāo)。應(yīng)用率前5的指標(biāo)是：臨床有效率（90.00%）、治療前后皮疹等級(jí)（50.00%）、中醫(yī)證候有效率（42.50%）、DLQI（37.50%）、中醫(yī)證候評(píng)分（35.00%）。

按結(jié)局指標(biāo)的功能屬性分為7個(gè)指標(biāo)域：癥狀/體征（37.97%）、生活質(zhì)量（17.65%）、安全性評(píng)價(jià)（13.37%）、中醫(yī)癥狀/證候（16.58%）、遠(yuǎn)期預(yù)后（1.60%）、血生化指標(biāo)（9.09%）、其他（3.74%）。見(jiàn)表4及圖3。

表4 結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用頻次分布

圖3 結(jié)局指標(biāo)集

2.6 評(píng)價(jià)工具及要素

2.6.1 EGFR-TKI相關(guān)性皮疹分級(jí)評(píng)估工具

EGFR-TKI相關(guān)性皮疹分級(jí)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考癌癥支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)（The Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）標(biāo)準(zhǔn)、常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3.0及4.0等。見(jiàn)表5。

表5 皮疹分級(jí)評(píng)估工具應(yīng)用情況

2.6.2 生活質(zhì)量量表

生活質(zhì)量測(cè)量工具在選擇上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。見(jiàn)表6。

表6 生活質(zhì)量量表應(yīng)用情況

2.6.3 中醫(yī)證候評(píng)分要素

14項(xiàng)（35.0%）研究采用中醫(yī)證候評(píng)分，癥狀應(yīng)用以皮損累計(jì)部位數(shù)（30.0%）、皮疹顏色、皮損程度、疼痛及瘙癢、舌象、脈象、皮損面積估算（均為27.5%）為主。見(jiàn)表7。

表7 中醫(yī)證候評(píng)分要素應(yīng)用頻次表

3 討論

3.1 RCT方法學(xué)設(shè)計(jì)的不足及建議

中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的臨床研究發(fā)文逐漸增多，眾多臨床研究中，有以下設(shè)計(jì)不足：①忽視主觀結(jié)局指標(biāo)的盲法測(cè)量。本研究40個(gè)RCTs中，均未有試驗(yàn)提到盲法設(shè)置。盲法測(cè)量結(jié)局指標(biāo)，可降低風(fēng)險(xiǎn)偏倚[53]，尤其當(dāng)采用主觀結(jié)局指標(biāo)時(shí)，如患者報(bào)告結(jié)局DLQI評(píng)分，忽視盲法則很可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)或霍桑效應(yīng)[54]。②隨機(jī)方法未能明確報(bào)告。所有納入研究都在正文或摘要中寫(xiě)有“隨機(jī)”字樣，有17篇未能報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，影響研究質(zhì)量。③研究設(shè)計(jì)多為小樣本、單中心的試驗(yàn)，樣本的代表性存在局限性[55]。

納入的RCTs中，均于治療前測(cè)量以了解EGFRTKI相關(guān)性皮疹輕重和基線(xiàn)情況，除此之外，40項(xiàng)研究共報(bào)告了18種測(cè)量時(shí)點(diǎn)，測(cè)量時(shí)點(diǎn)跨度從4天-6個(gè)月。測(cè)量時(shí)點(diǎn)差距過(guò)大影響各RCT的結(jié)果對(duì)比，降低更高等級(jí)循證證據(jù)的可能性及可信度[56]。而對(duì)于不同分級(jí)的測(cè)量時(shí)點(diǎn)設(shè)置沒(méi)有區(qū)別，表明臨床研究對(duì)EGFR-TKI相關(guān)性皮疹結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量時(shí)點(diǎn)及臨床病情緩解趨勢(shì)認(rèn)識(shí)不足。

建議：中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的RCT目前仍存在較多不足，影響研究質(zhì)量和循證價(jià)值。建議重視試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過(guò)程，開(kāi)展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，重視主觀結(jié)局指標(biāo)的盲法設(shè)置，降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)前期臨床觀察或預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)置適宜的療程和多層次、多階段的測(cè)量時(shí)點(diǎn)，讓研究結(jié)果更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

3.2 結(jié)局指標(biāo)存在的不足及建議

EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的臨床和病理學(xué)特征與尋常痤瘡不同，尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥及其他繼發(fā)性反應(yīng)造成的，初發(fā)損害常為白頭或黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫，而該病是由于對(duì)濾泡及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制,臨床表現(xiàn)為膿皰樣皮疹或紅色丘疹，伴有皮膚瘙癢、觸痛。病理研究表明，EGFR-TKI相關(guān)性皮疹患者的TNF-α、IL-6、IL-10等因子的表達(dá)顯著上升，說(shuō)明炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致皮疹的因素之一[57]。該病屬于《皮膚病學(xué)》藥疹的范疇，中醫(yī)學(xué)也稱(chēng)“藥毒疹”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”“汗出見(jiàn)濕，乃生痤痱”。肺癌患者多表現(xiàn)為氣陰兩虛之癥候，中醫(yī)認(rèn)為，EGFR-TKI制劑性熱，患者服用后，熱毒蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，上傳于肺，肺主皮毛，熱毒熏蒸肺陰，外傳皮毛，發(fā)為皮疹[49]。本文對(duì)納入的40項(xiàng)RCTs中共有33項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)證型，主要證素有風(fēng)熱、熱毒、濕熱、血熱、陰虛、氣虛等，與2019年《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)》[2]報(bào)道的辨證分型肺經(jīng)風(fēng)熱證、腸胃濕熱證、陰虛內(nèi)熱證、瘀熱痰結(jié)證近似。其中，皮疹分級(jí)較高的患者，多兼見(jiàn)熱毒型[27]。中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹較對(duì)照組基礎(chǔ)治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，不僅可提高治療有效率、生活質(zhì)量評(píng)分，明顯改善疼痛、瘙癢等癥狀，還可縮短皮疹首次緩解時(shí)間，將停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間推遲1-2周[27,49]。但目前對(duì)中醫(yī)癥候的評(píng)估主要圍繞皮疹的面積、顏色、瘙癢、疼痛上，缺乏證候相關(guān)的全身癥狀療效評(píng)價(jià)。

EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的結(jié)局指標(biāo)按功能屬性分為7個(gè)指標(biāo)域：癥狀/體征、生活質(zhì)量、安全性評(píng)價(jià)、中醫(yī)癥狀/證候、遠(yuǎn)期預(yù)后、血生化指標(biāo)、其他。其中，癥狀有效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，它的疾病特色決定了其與主觀感受密切相關(guān)，故臨床上除評(píng)估癥狀以外，還重視生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，輔以中醫(yī)證候、安全性評(píng)價(jià)、生化指標(biāo)等，從多個(gè)視角全面地評(píng)價(jià)中藥的療效及安全性。

中醫(yī)證候有效率及安全性評(píng)價(jià)的報(bào)告過(guò)度簡(jiǎn)化?！爸嗅t(yī)證候有效率”為主要結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)也是復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，包含了皮疹顏色、面積、瘙癢、疼痛等一組癥狀總積分變化。本研究納入的RCTs中，33項(xiàng)報(bào)道有效率，但僅有3項(xiàng)報(bào)道了單一癥狀瘙癢、疼痛的療效。由于沒(méi)有完整報(bào)告復(fù)合結(jié)局中單個(gè)結(jié)局的數(shù)據(jù)，不能反映中醫(yī)藥對(duì)單個(gè)癥狀的療效，同時(shí)從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來(lái)看，數(shù)據(jù)的再利用性也較差[58-60]。本研究所納入RCT觀察不良反應(yīng)的10篇（25.00%），提及的不良反應(yīng)事件信息均較簡(jiǎn)單，不良反應(yīng)的處理也被研究者省略或簡(jiǎn)化，不符合不良反應(yīng)的報(bào)告規(guī)范。

缺乏對(duì)治療時(shí)間窗的評(píng)價(jià)，忽略對(duì)疾病的全程觀察與管理。在無(wú)藥物干預(yù)情況下，皮疹的發(fā)展呈現(xiàn)一定趨勢(shì)，于出現(xiàn)后第1-3周逐漸加重，3-4周時(shí)最為嚴(yán)重，平均37.5天后皮疹開(kāi)始出現(xiàn)緩解[61]，而在藥物干預(yù)下緩解趨勢(shì)尚未有研究闡明。納入的研究中，僅有5項(xiàng)記錄了首次緩解時(shí)間，1項(xiàng)記錄了中醫(yī)癥狀持續(xù)時(shí)間，2項(xiàng)記錄了停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間，對(duì)于評(píng)價(jià)藥物的起效時(shí)間、用藥療程、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度和殘留癥狀等結(jié)局指標(biāo)上報(bào)道不足。

建議：病理特征、癥狀特點(diǎn)、病程等是EGFR-TKI相關(guān)性皮疹與尋常痤瘡的重要鑒別點(diǎn)，亦是臨床研究的重點(diǎn)研究方向。在臨床研究中，需重點(diǎn)關(guān)注藥物干預(yù)下EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的癥狀特點(diǎn)隨療程的變化特點(diǎn)，在對(duì)有效率的報(bào)告中重視單一證候要素療效的報(bào)告，以及藥物的起效時(shí)間、用藥療程、復(fù)發(fā)等問(wèn)題。此外，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)詳細(xì)描述不良事件及發(fā)生頻率、時(shí)長(zhǎng)和程度、合并用藥、停藥或其他處理等[62]。作為客觀結(jié)局指標(biāo)，生化指標(biāo)具有易獲得、客觀性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，但是尚無(wú)研究證明客觀結(jié)局指標(biāo)與EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的嚴(yán)重程度具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，依據(jù)文獻(xiàn)支持和指標(biāo)使用的頻率，可使用CRP作為次要指標(biāo)[63]。

3.3 結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)工具的不足及建議

在量化評(píng)估EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的嚴(yán)重程度方面，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)于生化指標(biāo)更實(shí)用、方便，并且與疾病的嚴(yán)重程度和臨床療效評(píng)價(jià)有較好的相關(guān)性。隨著醫(yī)療理念的轉(zhuǎn)變，臨床療效評(píng)價(jià)方法逐漸從單一的理化指標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)患者生理-心理-社會(huì)活動(dòng)度的綜合評(píng)價(jià)。另一方面，研究表明，皮疹對(duì)患者的實(shí)際影響比分級(jí)所建議的要大[8]。因此，在EGFR-TKI相關(guān)性皮疹分級(jí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合生活質(zhì)量量表來(lái)評(píng)價(jià)患者綜合情況已成為趨勢(shì)。

目前多采用有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，以分級(jí)作為皮疹嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以降級(jí)作為藥物治療皮疹有效（緩解/痊愈）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。EGFR-TKI相關(guān)性皮疹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)多樣，需統(tǒng)一使用公認(rèn)的信度、效度均佳的標(biāo)準(zhǔn)。目前以?xún)深?lèi)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的使用較為廣泛，一是MASCC，將皮損數(shù)量作為分級(jí)主要標(biāo)準(zhǔn)，7項(xiàng)RCT使用，另一類(lèi)是CTCAE系列，主要以皮損體表面積占比作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，23項(xiàng)RCT使用，另各有1項(xiàng)依據(jù)《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)》、《EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則》。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的使用較為集中但量表功能相對(duì)單一。本研究發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量測(cè)量工具在選擇上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。DLQI是應(yīng)用最廣泛的皮膚病評(píng)價(jià)工具，主要評(píng)價(jià)皮膚病對(duì)患者日?；顒?dòng)功能的影響，不能反映患者的情緒和心理[64]，KPS則缺乏評(píng)估皮膚毒性對(duì)生活質(zhì)量的特異性影響[65]。因此，需要能夠全面評(píng)估患者癥狀、活動(dòng)功能、心理情緒的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。

建議：CTCAE和MASCC均根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度及日常生活活動(dòng)、心理社會(huì)活動(dòng)進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)與皮膚毒性具有較好的相關(guān)性[66]。不同的是，MASCC考慮到了TKI引起的皮疹的特殊的軀體分布。同時(shí)，兩者量化標(biāo)準(zhǔn)比較明確，可操作性強(qiáng)，推薦臨床和科研運(yùn)用，將CTCAE或MASCC降級(jí)作為主要結(jié)局指標(biāo)有效率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在生活質(zhì)量量表上，建議使用專(zhuān)為各類(lèi)靶向藥物皮膚不良反應(yīng)評(píng)估的通用量表，如癌癥治療功能評(píng)價(jià)-表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑-18量表（FACT EGFRI-18），從生理、心理、社會(huì)功能等維度針對(duì)惡性腫瘤抗EGFR治療相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行特異性評(píng)估，信度、效度和可行性較好[65,67]。此外，疊加使用不同評(píng)估維度的生活質(zhì)量量表也是行之有效的方法。也可結(jié)合中醫(yī)整體觀念和辨證論治的診療特點(diǎn)，綜合考慮局部皮膚癥狀、全身證候特征等，除納入皮疹部位、數(shù)量、色澤等，同時(shí)納入全身四診合參癥狀，開(kāi)發(fā)適合中醫(yī)藥療效特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)量表。

3.4 研究的局限性

納入的RCTs整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)不低，部分RCTs偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確，影響本研究結(jié)果循證等級(jí)。同時(shí)，本研究未對(duì)相關(guān)隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等進(jìn)行分析。

4 總結(jié)

在中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的RCT中，應(yīng)以有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，推薦使用CTCAE或MASCC作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以降級(jí)作為有效率的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；以生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀積分、客觀結(jié)局指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)作為次要結(jié)局指標(biāo)，生活質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)關(guān)注患者的患者癥狀、活動(dòng)功能、心理情緒，重視中醫(yī)單一癥候療效、安全性評(píng)價(jià)的詳細(xì)描述，客觀結(jié)局指標(biāo)中推薦使用CRP。在臨床研究中，關(guān)注臨床表現(xiàn)及病程管理，突出中醫(yī)藥在治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹上改善癥狀的優(yōu)勢(shì)和病程管理的特色，與尋常痤瘡臨床治療相區(qū)別。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，應(yīng)通過(guò)盲法、隨機(jī)設(shè)計(jì)降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)做好頂層試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、完善優(yōu)化結(jié)局指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的選擇和規(guī)范，建立體現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科優(yōu)勢(shì)、符合中醫(yī)診療思維、具有循證價(jià)值的中醫(yī)藥核心結(jié)局指標(biāo)集，提高研究結(jié)局指標(biāo)的實(shí)用性和研究的價(jià)值。