地諾孕素對育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)與卵巢儲備功能的影響

王海燕

目前子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)病因不明, 分析其可能與經(jīng)血逆流、炎癥、免疫、體腔上皮化生等因素有關(guān),該病為良性疾病, 但具有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、浸潤、增生等特點,可侵犯機(jī)體任何部位, 以腹膜、卵巢、宮骶韌帶等部位最為常見。異位子宮內(nèi)膜在卵巢內(nèi)生長, 形成囊腫,即卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫, 此類患者以性交痛、慢性盆腔痛、痛經(jīng)、經(jīng)量增多、不孕等為典型癥狀, 且囊腫存在惡變可能, 多見于育齡女性［1］。在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫治療方法中, 腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小, 可徹底切除囊腫、改善盆腔粘連, 臨床應(yīng)用日益廣泛。但在腹腔鏡術(shù)后, 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者復(fù)發(fā)率高, 且在疾病、手術(shù)共同作用下, 患者卵巢儲備功能明顯低于同齡健康女性, 容易影響患者后續(xù)生育。以往, 臨床多采用促性腺激素類藥物抑制術(shù)后內(nèi)異病灶, 改善患者卵巢功能, 但易導(dǎo)致雌激素水平波動、不良反應(yīng)較多等問題。地諾孕素能夠抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖, 是一種新型孕激素, 在降低卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)率、提高卵巢功能等方面具有一定優(yōu)勢［2］?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 篩選2019 年6 月～2021 年12 月收治的60 例育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者為研究對象, 隨機(jī)將患者分為對照組和觀察組, 各30 例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性, 見表1。所選患者均確診為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫；年齡20～40 歲；均為單側(cè)囊腫, 接受腹腔鏡卵巢囊腫剝離術(shù)治療；有生育需求, 既往月經(jīng)周期規(guī)律, 無其他導(dǎo)致不孕的因素；美國生育學(xué)會內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)(R-AFS)分期Ⅱ～Ⅳ期；對研究內(nèi)容知情同意。排除合并卵巢其他病變者、有盆腔手術(shù)史者、復(fù)發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫者、合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者、入組前3 個月有激素治療史者、重要臟器功能不全者、對地諾孕素或亮丙瑞林過敏者、合并精神心理疾病者。

表1 兩組一般資料對比( ±s, n)

表1 兩組一般資料對比( ±s, n)

注：兩組對比, P＞0.05

項目觀察組(n=30)對照組(n=30)年齡(歲)24.31±5.2324.75±5.08病程(個月)9.55±2.249.32±2.18體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)21.95±2.3322.04±2.38囊腫大小(cm)7.21±2.457.35±2.60生育力指數(shù)評分(分)5.14±1.294.98±1.22囊腫部位左側(cè)1413右側(cè)1617 R-AFS 分期Ⅱ期910Ⅲ期1312Ⅳ期88

1. 2 方法

1. 2. 1 對照組 術(shù)后患者月經(jīng)復(fù)潮2～3 d, 予以注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20093852, 規(guī)格：3.75 mg)皮下注射治療, 3.75 mg/次,每4 周用藥1 次, 用藥1 次為1 個療程, 連續(xù)治療6 個療程；治療第4 個療程, 反向添加替勃龍片(南京歐加農(nóng)制藥, 國藥準(zhǔn)字H20051085, 規(guī)格：2.5 mg×7 片)口服治療, 1 次/d, 2.5 mg/次, 連續(xù)治療8 周。

1. 2. 2 觀察組 術(shù)后患者月經(jīng)復(fù)潮2～3 d, 予以地諾孕素片［拜耳醫(yī)藥保健(德國)公司, 注冊證號H20180090, 規(guī)格：2 mg×28 片］口服治療, 1 次/d,2 mg/次, 4 周為1 個療程, 連續(xù)治療6 個療程。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①使用多普勒彩色超聲診斷儀探查患者卵巢, 判定兩組治療前、治療6 個月后的卵巢儲備功能, 測定卵巢基質(zhì)血流RI、卵巢動脈PI、AFC；采集患者靜脈血, 測定血清AMH 水平, AMH 水平正常參考值2～6.8 ng/ml。②采集患者靜脈血, 采用全自動生化分析儀測定兩組治療前、治療6 個月后的實驗室指標(biāo), 檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法, 指標(biāo)包括血清CA125、LH、E2、FSH 水平。③隨訪6 個月, 觀察患者盆腔疼痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常等癥狀是否再次出現(xiàn),進(jìn)行體格檢查、超聲檢查及血清CA125 測定等檢查,判定疾病復(fù)發(fā)情況。④統(tǒng)計兩組月經(jīng)停閉及停藥后月經(jīng)恢復(fù)情況。⑤統(tǒng)計兩組頭痛、潮熱、多汗、關(guān)節(jié)痛、陰道不規(guī)則出血等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 選用SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療前后卵巢儲備功能對比 治療前, 兩組AFC、AMH、卵巢動脈PI 及卵巢基質(zhì)血流RI 對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療6 個月后, 兩組AFC對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組AMH、卵巢基質(zhì)血流RI 均高于對照組, 卵巢動脈PI 低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后卵巢儲備功能對比( ±s)

表2 兩組治療前后卵巢儲備功能對比( ±s)

注：與對照組治療6 個月后對比, aP＜0.05

組別例數(shù)時間AFC(個)AMH(ng/ml)卵巢動脈PI卵巢基質(zhì)血流RI觀察組30治療前8.43±2.065.33±1.623.57±0.550.83±0.16治療6 個月后8.71±1.95 4.57±1.21a 2.89±0.20a 0.64±0.11a對照組30治療前8.65±2.115.41±1.683.64±0.590.85±0.14治療6 個月后8.90±1.933.24±1.053.17±0.240.51±0.09 t組間治療前0.40860.18770.47530.5153 P組間治療前0.68430.85170.63630.6083 t組間治療6 個月后0.37934.54714.90905.0099 P組間治療6 個月后0.70580.00000.00000.0000

2. 2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)對比 治療前, 兩組CA125、LH、E2、FSH 水平對比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療6 個月后, 觀察組CA125 水平低于對照組, LH、E2、FSH 水平高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后實驗室指標(biāo)對比( ±s)

表3 兩組治療前后實驗室指標(biāo)對比( ±s)

注：與對照組治療6 個月后對比, aP＜0.05

組別例數(shù)時間CA125(U/ml)LH(U/L)E2(ng/L)FSH(U/L)觀察組30治療前58.29±7.336.89±1.23 179.12±18.695.38±0.79治療6 個月后 29.53±4.98a 3.56±0.80a 132.49±10.71a 3.81±0.67a對照組30治療前57.60±7.216.82±1.17 176.45±18.225.45±0.83治療6 個月后37.12±6.042.71±0.69115.98±9.642.60±0.59 t組間治療前0.36760.22590.56030.4537 P組間治療前0.71450.82210.57740.6517 t組間治療6 個月后5.31054.40686.27577.4236 P組間治療6 個月后0.00000.00000.00000.0000

2. 3 兩組疾病復(fù)發(fā)率及月經(jīng)停閉、停藥月經(jīng)恢復(fù)情況對比 兩組疾病復(fù)發(fā)率、停藥月經(jīng)恢復(fù)率對比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組月經(jīng)停閉率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組疾病復(fù)發(fā)率及月經(jīng)停閉、停藥月經(jīng)恢復(fù)情況對比［n(%)］

2. 4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率對比 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比［n(%)］

3 討論

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫多見于育齡期女性, 可單側(cè)發(fā)病, 也可雙側(cè)同時發(fā)生。隨著囊腫的增大, 患者會出現(xiàn)痛經(jīng)、慢性盆腔痛、經(jīng)前點滴出血、月經(jīng)量增多、不孕等表現(xiàn), 若囊腫出現(xiàn)破裂, 還會引發(fā)急腹痛［3］。對育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者, 腹腔鏡卵巢囊腫剝離術(shù)是首選治療方案, 能夠在保留生育功能的前提下對囊腫進(jìn)行處理, 有效改善卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫相關(guān)癥狀。由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫病因復(fù)雜,病灶具有浸潤、轉(zhuǎn)移特點, 容易影響患者卵巢功能, 且腹腔鏡術(shù)對組織侵襲較深、極其微小的病灶, 難以做到徹底清除, 仍存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險, 故臨床學(xué)者提倡在術(shù)后進(jìn)行藥物鞏固治療, 確保卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者手術(shù)獲益［4］。亮丙瑞林適用于子宮肌瘤、中樞性性早熟、EMT 等疾病治療, 屬于促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a), 可起到促進(jìn)內(nèi)異癥病灶萎縮、抑制排卵的作用。地諾孕素可抑制丘腦-垂體-卵巢性腺軸, 是一種混合孕激素, 同時具有19 去甲睪酮特性、孕酮衍生物特性, 通過外周機(jī)理, 能夠減輕卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫疼痛癥狀、抑制排卵、促使病灶萎縮, 且具有抗雄激素活性［5］。本研究結(jié)果顯示, 治療6 個月后, 兩組AFC 對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組AMH、卵巢基質(zhì)血流RI 均高于對照組, 卵巢動脈PI 低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。AMH 水平不受妊娠、激素類避孕藥、月經(jīng)周期等因素影響, 能夠快速、可靠地評價卵巢儲備功能, 其數(shù)值越高, 說明卵子存量越多, 該指標(biāo)與女性生殖能力密切相關(guān), 可以此為基礎(chǔ)預(yù)判更年期開始時間［6］。AFC 正常參考值5～7 個, 若其數(shù)量＜5 個, 則說明卵巢儲備功能低下。卵巢基質(zhì)血流RI、卵巢動脈PI 可反映卵巢微循環(huán)和血供情況。地諾孕素能夠抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖, 調(diào)節(jié)卵巢功能, 有助于患者術(shù)后卵巢儲備功能恢復(fù), 效果優(yōu)于亮丙瑞林, 但亮丙瑞林能夠改善卵巢微循環(huán)、卵巢基質(zhì)血流RI［7］。

本研究結(jié)果顯示, 治療6 個月后, 觀察組CA125、LH、E2、FSH 水平均低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。地諾孕素具有強(qiáng)效孕激素作用, 能夠減少E2內(nèi)源性生成, 最大限度減輕雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激, 連續(xù)給藥可導(dǎo)致高孕激素、低雌激素的內(nèi)分泌環(huán)境, 促進(jìn)內(nèi)異病灶縮?。?］。但該藥可將雌激素維持在適宜范圍內(nèi), 避免雌激素水平過低引發(fā)骨質(zhì)丟失、多汗、潮熱等癥狀, 且地諾孕素不會在體內(nèi)積蓄, 不會影響血脂、糖代謝及骨密度, 副作用較少, 用藥安全性優(yōu)于亮丙瑞林。本研究中, 兩組疾病復(fù)發(fā)率、停藥月經(jīng)恢復(fù)率對比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組月經(jīng)停閉率低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者來說,腹腔鏡手術(shù)效果確切, 能夠保留生育功能, 術(shù)后恢復(fù)較快, 但該病具有易復(fù)發(fā)特性, 仍是腹腔鏡手術(shù)后需要面臨的艱巨挑戰(zhàn)。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)可分為內(nèi)異癥病灶復(fù)發(fā)、疼痛癥狀復(fù)發(fā)兩個方面。相關(guān)研究指出, 腹腔鏡卵巢囊腫剝離術(shù)后, 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高, 可達(dá)40%～50%［9］。受研究時間限制, 本文僅對患者進(jìn)行了短期隨訪, 提示亮丙瑞林、地諾孕素在控制疾病復(fù)發(fā)率方面作用相當(dāng), 但仍需長期、大樣本量研究證實。不僅如此, 應(yīng)用孕激素、GnRH-a 治療后, 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者會出現(xiàn)停經(jīng)現(xiàn)象, 地諾孕素在降低月經(jīng)停閉率方面具有明顯優(yōu)勢［10］。研究顯示［11］, 予以腹腔鏡術(shù)后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者地諾孕素治療, 患者無明顯不良反應(yīng), 卵巢儲備顯著提高, 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率為4.35%, 證實了地諾孕素的應(yīng)用優(yōu)勢。

綜上所述, 對育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用亮丙瑞林、地諾孕素均可預(yù)防疾病復(fù)發(fā), 但地諾孕素具有保護(hù)患者卵巢功能、降低患者月經(jīng)停閉率、對患者雌激素水平影響小、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。