二甲雙胍治療慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病的研究進(jìn)展*

朱寶強(qiáng),陶雪,劉雨蒙,龍恩武,葉云

(1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072;3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,瀘州 646000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是人群中常見的兩種重大慢性疾病[1],均會對生命健康造成嚴(yán)重威脅。COPD是一種以氣流受限和呼吸困難為特征的肺部疾病;T2DM是一種以血糖代謝異常為特征的疾病。一項(xiàng)針對我國COPD患病率的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,我國COPD患病率8.6%,≥40歲人群患病率13.7%[2],而我國60～69歲人群糖尿病患病率28.8%,≥70歲人群患病率31.8%[3]。慢性共病常見于老年患者,由于其復(fù)雜性及相互影響,可提高不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并增加治療難度,提高醫(yī)療成本[4]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn),作為經(jīng)典降糖藥的二甲雙胍,表現(xiàn)出治療COPD的多種藥效機(jī)制,可能對T2DM合并COPD患者產(chǎn)生雙重治療作用,具有潛在治療效益。筆者在本文對T2DM與COPD相關(guān)性、二甲雙胍治療COPD及T2DM并發(fā)癥的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納介紹,以期為COPD合并T2DM的治療提供研究參考。

1 T2DM與COPD相關(guān)性

許多研究證明,COPD與T2DM之間存在著緊密相互聯(lián)系,但二者之間的關(guān)聯(lián)還未明確。部分研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者出現(xiàn)COPD的概率高于非T2DM人群[5],同樣,COPD患者較非COPD患者具有更高的T2DM患病率[6],兩種疾病互為患病風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后因素[7-8]。RAYNER等[9]的隊(duì)列研究認(rèn)為,T2DM可能為COPD保護(hù)因素,結(jié)果顯示T2DM患者較正常人表現(xiàn)出更低的COPD患病率,但可能由于該研究中T2DM患者具有更好的自我管理(主動吸煙率更低等),本身會降低COPD的風(fēng)險(xiǎn);也有研究[10]認(rèn)為,超重可能降低COPD患者死亡率。當(dāng)前,多數(shù)研究者認(rèn)為二者間存在不良關(guān)聯(lián)。

針對COPD對T2DM的影響,主要觀點(diǎn)認(rèn)為,COPD患者體內(nèi)全身炎癥因子高度表達(dá)、氧化應(yīng)激活躍及免疫失調(diào)導(dǎo)致了代謝綜合征,加之因呼吸困難引起活動量減少、不平衡飲食等不良的自我管理方式最終造成了T2DM。ZULKIFLI等[11]對無糖尿病史的COPD患者進(jìn)行血糖監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)大量新診斷血糖異?，F(xiàn)象。COPD患者主要采用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)口服或吸入療法,而長期使用GC會導(dǎo)致體內(nèi)血糖異常升高[12],因此也被認(rèn)為是COPD患者發(fā)生T2DM的誘因。

T2DM對COPD的影響可能與其肺部損傷有關(guān),包括COPD在內(nèi)的多種肺部疾病與T2DM存在緊密關(guān)聯(lián)。高血糖可能引起患者肺功能及身體機(jī)能下降[13],DE SANTI等[14]對普通人群和T2DM患者的呼吸系統(tǒng)健康狀況進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)與普通人群相比,多數(shù)患者存在限制平地行走速度的呼吸困難、咳嗽、多痰等癥狀。T2DM患者體內(nèi)炎癥、氧化應(yīng)激及肺部微血管病變,可能對肺功能造成影響,此外,高血糖可引起氣道表面葡萄糖濃度的增加,為細(xì)菌提供高糖營養(yǎng)環(huán)境,提高COPD患者肺部細(xì)菌感染的可能性[15]。

2 二甲雙胍治療COPD的基礎(chǔ)研究

COPD患病與環(huán)境因素密不可分,粉塵、污染氣體、香煙煙霧、病原菌都與COPD的發(fā)病存在相關(guān)性,而吸煙被認(rèn)為是COPD最為關(guān)鍵的致病因素,香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract,CSE)可刺激炎癥因子釋放,誘發(fā)氧化應(yīng)激,加速肺部細(xì)胞凋亡,危害巨大。近年來,隨著對二甲雙胍不斷地研究和深入了解,其降糖以外的抗衰老、抗腫瘤、抗抑郁等多種治病潛力被廣泛挖掘出來。目前,許多基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍針對COPD在多個方面可能存在的藥效機(jī)制。

2.2抗氧化應(yīng)激及改善細(xì)胞凋亡 COPD是一種加速肺部衰老的疾病。衰老機(jī)制較為復(fù)雜,包括細(xì)胞內(nèi)部端粒長度縮短[22]、自噬損傷[23]、線粒體功能障礙、DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及Nrf2、SIRT1等抗衰老因子的減少和磷酸肌醇3-激酶、NF-κB、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等促衰老分子的增加等表現(xiàn),主要是由于CSE誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性、外源性活性氧(reactive oxygen species,ROS)造成上述代謝過程紊亂和損傷。目前已發(fā)現(xiàn)多種二甲雙胍可能在肺部發(fā)揮抗氧化、抗衰老功能的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)[24],二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK抑制mTOR活性,增強(qiáng)支氣管上皮細(xì)胞自噬作用,認(rèn)為可能是激活的AMPK通過抑制mTORC1亞型,減弱了mTORC1對自噬啟動蛋白UNC-51樣激酶1(UNC-51-like kinase 1,ULK1)的磷酸化抑制作用,或直接作用于ULK1來激活自噬。SAITO等[25]認(rèn)為,二甲雙胍也可通過增加含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR相互作用蛋白(DEP domain-containing mTOR interactingprotein,DEPTOR)表達(dá)來強(qiáng)化核纖層蛋白B1(lamin B1)對mTOR的調(diào)控,防止COPD發(fā)病過程中mTOR的異常激活。香煙煙霧包含多種呼吸鏈抑制劑,可引起電子泄露,產(chǎn)生ROS,還可誘導(dǎo)線粒體自噬損傷,引起線粒體DNA和ROS流入基質(zhì)甚至血漿[26]。CHENG等[27]觀察到二甲雙胍通過激活A(yù)MPK增強(qiáng)錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)和SIRT3蛋白表達(dá)。MnSOD是主要存在于線粒體中的重要的抗氧化酶,SIRT3是一種調(diào)節(jié)線粒體功能的線粒體去乙?；?已有研究報(bào)道SIRT3對MnSOD的調(diào)節(jié)作用[28],表明二者在線粒體中可能存在抗氧化通路。此外,有研究認(rèn)為,二甲雙胍也可作用于復(fù)合體Ⅰ抑制呼吸鏈異常性反向傳遞減少ROS的生成[29]。除上述機(jī)制外,許多研究還報(bào)道了二甲雙胍在其他方面的抗氧化、抗衰老機(jī)制,如激活SIRT1和Nrf2兩種抗氧化因子,實(shí)現(xiàn)醌氧化還原酶、血紅素加氧酶等多種抗氧化酶的表達(dá)[30-31],改善氧化物/抗氧化物的嚴(yán)重失衡;可降低DNA加合物(DNA與致癌物質(zhì)形成的復(fù)合物)水平和8-oxo-dGuo(一種常見的DNA氧化損傷產(chǎn)物),使受煙霧誘導(dǎo)部分出現(xiàn)低表達(dá)的micro RNA正常化[32];可作用于AMPK減少CSE誘導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞p16、p21和p66shc等衰老基因的mRNA表達(dá),并使起到抗衰老作用的klotho基因表達(dá)增加[27];通過減弱胞內(nèi)未折疊蛋白反應(yīng)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平,并提升端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)[33]。當(dāng)前,在肺部細(xì)胞進(jìn)行的相關(guān)基礎(chǔ)研究仍然較少,有關(guān)減輕DNA損傷、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及改善端粒長度的具體機(jī)制尚不明確,仍需進(jìn)一步研究來探索其機(jī)制。

2.3抗感染作用 COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者常表現(xiàn)為咳嗽、咳膿痰和呼吸困難,是COPD進(jìn)一步惡化的癥狀。目前的研究認(rèn)為,細(xì)菌感染是COPD加重的主要致病因素[34-35]。正常情況下,氣道上皮表面液體(airway surface liquid,ASL)中葡萄糖濃度約為0.4 mmol·L-1,可有效抑制細(xì)菌增殖,主要通過氣道上皮細(xì)胞的緊密連接(由緊密連接蛋白的豐度決定)及膜上促進(jìn)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)以達(dá)到動態(tài)平衡。T2DM、COPD的炎癥表達(dá)、香煙煙霧會促進(jìn)細(xì)胞旁通路通透性增加,造成上述動態(tài)平衡被破壞,誘發(fā)呼吸道細(xì)菌增殖[36]。PATKEE等[37]和GARNETT等[38]進(jìn)行的多項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌可通過降低跨上皮電阻(transepithelial electrical resistance,TEER)、誘導(dǎo)緊密連接蛋白表達(dá)降低而增加ASL濃度,可能與細(xì)胞間緊密蛋白連接處claudin-1和occludin兩種蛋白表達(dá)減少相關(guān)。而二甲雙胍可增加TEER、促進(jìn)claudin-1和occludin表達(dá)抵消這種不良作用。目前的研究證據(jù)顯示,二甲雙胍對金黃色葡萄球菌的抑制可能通過激活A(yù)MPK,促進(jìn)細(xì)胞外相關(guān)激酶表達(dá),進(jìn)一步上調(diào)TEER,促進(jìn)occludin的磷酸化和組裝發(fā)揮作用[39]。

2.4改善GC拮抗 GC是治療COPD的常用藥物。研究表明,GC可通過將組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase 2,HDAC2)募集到基因表達(dá)位點(diǎn)以降低組蛋白乙?；潭?抑制炎癥基因的表達(dá),而CSE誘導(dǎo)及COPD中活躍的氧化應(yīng)激,所產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)可與HDAC2以共價(jià)鍵結(jié)合,從而降低GC的抗炎作用,此外,香煙還可抑制支氣管上皮細(xì)胞中多藥耐藥蛋白1(multidrug resistance protein 1,MRP1)表達(dá),減少4-HNE外排,引起GC拮抗。TAO等[40]發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可通過激活Nrf2/HO-1信號通路上調(diào)MRP1表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)HDAC2蛋白表達(dá)來改善GC抵抗,對目前存在的GC耐藥的緩解具有一定的積極作用。

3 二甲雙胍治療COPD合并T2DM的臨床研究

二甲雙胍在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出潛在的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗感染益處,但其臨床意義主要依賴于臨床試驗(yàn)的有效性和安全性結(jié)果。對國內(nèi)外已進(jìn)行的多項(xiàng)臨床研究(主要為觀察性研究,包含病例對照研究及隊(duì)列研究)匯總分析顯示,二甲雙胍對于共病患者癥狀的緩解及死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低具有重要臨床意義。

3.1有效性研究 國外多項(xiàng)觀察性研究以COPD合并T2DM的患者隊(duì)列為主要研究對象,按照是否暴露于二甲雙胍展開長期隨訪或進(jìn)行回顧性病例分析,研究指標(biāo)包括肺功能指標(biāo)、AECOPD風(fēng)險(xiǎn)、再住院風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)等,詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。COPDGene隊(duì)列研究[33]與COSYCONET隊(duì)列研究[41]以肺功能作為結(jié)局指標(biāo),結(jié)果顯示,服用二甲雙胍與未服用二甲雙胍的參與者相比,傳遞系數(shù)(transfer coefficient,KCO)和肺一氧化碳轉(zhuǎn)移因子(transfer factor for carbon monoxide of lung,TLCO)的平均年下降幅度顯著降低(-0.2%vs-2.3%,-0.8%vs-2.8%,P<0.05),肺氣腫百分比低于非暴露組[-0.92%,95%CI=(-1.7%,-0.14%),P=0.02],肺密度差異較明顯[2.2 g·L-1,-2.7,-5.0,95%CI=(0.43,4.0 g·L-1),P=0.01]。關(guān)于死亡率指標(biāo),HO等[42]的研究結(jié)果顯示,在Kaplan-Meier生存曲線中,使用二甲雙胍的患者生存率顯著提高,在HITCHINGS[43]的研究中也觀察到相同的結(jié)果[中位生存期分別為5.2和1.9年,HR=0.57,95%CI=(0.35,0.94)],且二甲雙胍組患者死亡HR為0.46[95%CI=(0.23,0.92),P=0.028],這與YEN等[44]的研究結(jié)論相一致(穩(wěn)定期隊(duì)列中,二甲雙胍組aHR為0.84,P<0.000 1;AECOPD隊(duì)列中,二甲雙胍組aHR為0.89,P=0.002)。此外,其余研究表明,T2DM患者使用二甲雙胍可降低COPD發(fā)生率(匹配隊(duì)列總體HR為0.643)[45],其COPD特異性急診就診次數(shù)和住院率也有所下降(7.11%vs9.61%,P<0.000 1;61.63%vs71.27%,P<0.000 1)[46],這與徐斌[47]、周秋華等[48]報(bào)道的住院率結(jié)果一致。

表1 二甲雙胍治療COPD合并T2DM的觀察性研究相關(guān)數(shù)據(jù)Tab.1 Relevant data in the observational studies of metformin in the treatment of COPD with T2DM

隊(duì)列研究和病例對照研究的整體結(jié)果表明,二甲雙胍對COPD及伴有T2DM并發(fā)癥患者的肺功能改善、疾病緩解、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低和生存期延長均有一定益處。但分析上述隊(duì)列研究可發(fā)現(xiàn)部分不足。首先,部分研究隊(duì)列的暴露組與非暴露組人數(shù)存在極不均衡現(xiàn)象,必要時使用了傾向評分匹配進(jìn)行調(diào)整;盡管多數(shù)研究對變量進(jìn)行了調(diào)整,得到一致的結(jié)論,但影響COPD進(jìn)展的混雜因素較多,如健康生活方式、其他藥物使用等,仍然難以足夠全面地排除其他混雜因素的干擾;此外,目前使用肺功能評估作為結(jié)局指標(biāo)研究雖然表現(xiàn)出差異,但研究較少,將來需要考慮范圍更加全面、樣本量更廣、隨訪時間更長的的觀察性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

當(dāng)前國內(nèi)外相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)開展較少,僅有兩項(xiàng)RCT研究了其潛在益處。戴海燕等[49]選取了AECOPD合并T2DM患者,分為試驗(yàn)組(常規(guī)治療+二甲雙胍)和對照組(常規(guī)治療)各70例,有效性結(jié)局指標(biāo)為APACHE II評分及1年后生存率。結(jié)果顯示二甲雙胍組7 d內(nèi)APACHE II評分降低速度較快,評分低于對照組,二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=98.416,P=0.000),且二甲雙胍組1年生存率較高[OR=2.486,95%CI=(0.994,6.218)],但該研究中未提及盲法、隨機(jī)分配等實(shí)驗(yàn)方法,對于實(shí)驗(yàn)的內(nèi)部偏倚尚無法進(jìn)行評估。HITCHINGS等[50]針對AECOPD非糖尿病患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照試驗(yàn)表明,二甲雙胍組與安慰藥組間對于毛細(xì)血管血糖水平的降低以及C反應(yīng)蛋白、果糖胺水平的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測在短時間內(nèi)二甲雙胍針對AECOPD所致血糖水平升高沒有獲益,但該研究主要集中在二甲雙胍能否降低AECOPD非糖尿病患者高血糖的問題,有關(guān)AECOPD中高血糖的發(fā)病機(jī)制尚未證實(shí),加之AECOPD復(fù)雜的全身性致病反應(yīng),二甲雙胍在其中是否直接發(fā)揮降糖作用還無法確定。此外,該研究對于呼吸系統(tǒng)方面的結(jié)局指標(biāo)也未進(jìn)行深入研究。今后,仍需要有證據(jù)等級更高、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照試驗(yàn)對當(dāng)前結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3.2安全性研究 由于COPD患者呼吸功能受損,可造成供氧不足,導(dǎo)致乳酸積蓄,而二甲雙胍已被證明存在高乳酸血癥的不良反應(yīng),主要是通過抑制線粒體呼吸鏈中的復(fù)合物1,從而導(dǎo)致氧化磷酸化受損及有氧呼吸抑制[51],關(guān)于二甲雙胍用于T2DM合并COPD的安全性,還有待評估。徐建萍[52]研究結(jié)果顯示,共病患者使用二甲雙胍后,乳酸水平顯著下降,組間存在差異,徐斌[47]研究發(fā)現(xiàn),使用了二甲雙胍的共病患者高乳酸血癥、呼吸性酸中毒、總不良反應(yīng)發(fā)生率均低于未使用二甲雙胍的共病患者,而周秋華等[48]的研究中,兩組高乳酸血癥、呼吸性酸中毒的發(fā)生率并未表現(xiàn)出明顯差異。HITCHINGS等[43]的研究中,二甲雙胍組乳酸水平略有升高;中位數(shù)(四分位距)為1.45(1.10,2.05) mmol·L-1,而非二甲雙胍組為1.10(0.80,1.50) mmol·L-1,P=0.012,但并未發(fā)生乳酸酸中毒,但該研究并未排除混雜因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。此外,戴海燕等[49]進(jìn)行的RCT研究中,納入的AECOPD并發(fā)癥患者,約50%存在血氧過低,超過30%存在呼吸衰竭(但非呼吸性酸中毒),盡管處在慢性缺氧的呼吸困難狀態(tài),但二甲雙胍組與對照組在12個月內(nèi)乳酸水平呈下降趨勢,無乳酸酸中毒情況發(fā)生,觀察終點(diǎn)也未表現(xiàn)出差異(F=1.929,P=0.063);在HITCHINGS等[50]進(jìn)行的RCT研究中,AECOPD患者也未出現(xiàn)酸中毒癥狀。當(dāng)前的研究表明,二甲雙胍用于治療COPD合并T2DM可能致使乳酸升高,但整體升高幅度不大,且不良反應(yīng)發(fā)生率較小。由于研究所得到的結(jié)果參差不齊,無法給出明確結(jié)論,還需要在后續(xù)究中進(jìn)一步評估。

4 結(jié)束語

目前雖然已存在多種藥物(如支氣管舒張劑、GC等)用于治療COPD,且患者的生活質(zhì)量得到明顯改善,但尚無一種治療方法可以有效減緩疾病進(jìn)展或降低死亡率。慢性共病患者通常同時患有2種及以上慢性病,對多種疾病同時起效的藥物,可有效減少合并用藥的復(fù)雜性并減輕對身體的負(fù)擔(dān),這將是慢性共病患者的福音。二甲雙胍存在多種治療COPD的潛在機(jī)制,可為COPD及合并有T2DM患者的治療提供一個嶄新的思路,未來仍需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。