高氧療法在惡性腫瘤患者治療中應用的研究進展

莊 嚴 江春平 吳俊華

南京大學醫(yī)學院，江蘇南京 210093

氧氣治療是現(xiàn)代醫(yī)學中應用最廣泛的治療方法之一，是最常見的一種危重患者干預措施[1]。高氧療法治療腫瘤的早期研究表明，氧氣治療可以促進腫瘤的發(fā)生，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，氧氣治療通過逆轉腫瘤缺氧[2]和產(chǎn)生活性氧[3]來發(fā)揮抗腫瘤作用，免疫功能的恢復也是一種可能的機制[4]。目前，已研發(fā)出多種能夠有效改善腫瘤細胞氧含量的方法，除了呼吸高濃度氧氣外，還包括碳氧呼吸（95%O2+5%CO2）誘導腫瘤高氧[5]、納米材料遞送氧氣/產(chǎn)生氧氣[6-7]及熱療通過增加腫瘤內的血流量增加腫瘤氧合[8]等方法。對于患者來說，高氧似乎是普遍安全的，因為它的副作用很少，氧中毒主要出現(xiàn)在使用非常大的劑量和比推薦使用時間更長時[9]。然而，盡管人們對高氧治療的興趣和高氧治療相關的臨床試驗在不斷增加，但高氧在腫瘤治療中的應用仍處于探索階段，需要進一步根據(jù)腫瘤類型、轉移部位及治療方式來規(guī)范化和個性化實施高氧治療。本文就高氧療法在腫瘤治療中的應用進展進行綜述。

1 高氧療法的抗腫瘤作用

起初，高氧對癌細胞的影響尚不清楚。隨著高氧研究的深入和對腫瘤缺氧微環(huán)境認識的加深，研究表明常壓和高壓吸入高氧時可以不同程度地減少腫瘤缺氧區(qū)域，對缺氧誘導因子同樣有抑制作用[10-11]。正常細胞和腫瘤細胞對氧化應激變化有不同的反應，腫瘤細胞對高氧誘導的活性氧表現(xiàn)出更高的敏感性[12]。高氧24 h 后，癌細胞中活性氧水平較正常細胞明顯升高[13]。凋亡因子（Bax、caspase 1）也參與了腫瘤細胞在高氧反應下的壞死[14-15]，高氧對腫瘤增殖的抑制作用可以通過下調MAPK 通路及抑制糖酵解代謝實現(xiàn)[16]。高氧（60%O2，6 h/d)抑制MYC/SLC1A5 軸驅動的細胞內代謝重編程可能是減少肺癌轉移的主要機制[17]。根據(jù)目前的研究，呼吸性高氧對多種類型的腫瘤均有抑制作用，但效果差強人意。盡管呼吸高氧已被證明是消除腫瘤缺氧的有效方法之一，但在臨床上單獨使用高氧治療腫瘤效果令人擔憂。因此，將高濃度氧氣與其他臨床治療方案相結合，有望改善其他治療方式，最大限度地提高當前腫瘤治療的排斥現(xiàn)象。

2 高氧在腫瘤治療中的輔助作用

2.1 高氧在放療中的應用

高壓氧治療是將氧氣作為一種藥物，將其溶解在血漿中，被發(fā)現(xiàn)能改善缺氧腫瘤細胞的供氧，這種治療方法已與放射治療結合用于治療惡性腫瘤。膠質瘤治療結果證明了常規(guī)分次高壓氧后立即給予照射相比于單獨治療具有顯著的抗腫瘤活性，聯(lián)合組腫瘤消退率為73%，單獨放療組腫瘤消退率為29%，接受和不接受高壓氧治療患者的中位生存期分別為24 個月和12 個月[18]。早期的高壓氧研究主要是促進放療效果的實驗，近年來研究人員對于高壓氧是否可以改善放療副作用產(chǎn)生了興趣[19]。下頜骨放射性骨壞死是頭頸部惡性腫瘤放療后發(fā)生的一種罕見但嚴重的并發(fā)癥[20]?；颊弑浑S機分為手術組及手術加高氧治療組，結果顯示手術組51%（18/35）痊愈，聯(lián)合組70%（21/30）痊愈。盡管高壓氧增加了下頜骨放射性骨壞死患者痊愈的數(shù)量，但由于招募不足，各組之間沒有達到統(tǒng)計學上的顯著差異[21]。因此，高壓氧聯(lián)合放療似乎是一種有吸引力的腫瘤治療的增效策略。高氧治療不僅能增強放療效果，對放療副作用的改善也有增益。高氧治療腫瘤是可行和有效的，特別是輔助放療。

2.2 高氧在化療中的應用

眾所周知，腫瘤缺氧區(qū)域的藥物遞送和對藥物的攝取受缺氧或相關酸度的影響而無法發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用[22]?，F(xiàn)在人們普遍認為，一些化療藥物需要氧氣來產(chǎn)生氧自由基，而氧自由基又會誘發(fā)細胞毒性，促進抗腫瘤藥物的效果[23]。高壓氧通過緩解腫瘤缺氧來增強化療藥物替尼泊苷誘導的STING 信號激活，提高PD-1 抗體對多種腫瘤模型的治療效果[2]。腫瘤缺氧狀態(tài)的緩解與各種化療藥物結合的研究表明，小鼠平均生存時間增加和/或腫瘤生長/轉移減少[24-25]。在高濃度氧氣存在下，順鉑、卡鉑和紫杉醇等一線化療藥物的細胞毒性增強[26-27]。高氧療法可以與上述一線化療藥物聯(lián)合使用，促進細胞毒性藥物的抗腫瘤療效。面對不斷擴大的與化療相關的藥物組合和可測量的表型，探索不同標志物與腫瘤干預之間的相互關系是必要的。臨床研究越來越關注個性化治療和生物標志物的識別，以指導個體化治療。

2.3 高氧在免疫治療中的應用

高氧抗腫瘤的另一種方式可能是促使機體免疫功能的恢復。高濃度氧氣通過抑制CD39 和CD73 的酶活性來阻斷腺苷的產(chǎn)生直接解除A2 腺苷免疫抑制微環(huán)境，激活T 細胞和NK 細胞的抗癌作用[28]。氧合劑和呼吸高氧聯(lián)合免疫治療，可以減少腫瘤缺氧并減弱缺氧/缺氧誘導因子-1α/A2 腺苷所導致的免疫抑制，從而發(fā)揮強大的抗腫瘤作用[28]。將高氧治療作為單一療法可以改善腫瘤免疫微環(huán)境，那么將高氧與免疫療法相結合是否可以改善現(xiàn)有免疫療法的局限[29]?在三陰性乳腺癌中，高氧（60%O2）不僅可以減少缺氧引起的髓源性抑制細胞分泌外泌體，還可以抑制PD-L1 蛋白表達的上調[30]。高壓氧還可以通過消耗細胞外基質的主要成分，如膠原蛋白和纖維連接蛋白，促進PD-1 抗體的遞送和T 細胞對腫瘤實質的浸潤[31]。綜上所述，高氧治療的一個重要作用——對免疫的影響，被忽視了。呼吸高氧可以抑制缺氧-腺苷途徑，并通過消耗密集的細胞外基質使T 細胞浸潤到腫瘤中。盡管目前的實驗只在小鼠模型上進行，還沒有在人體上進行測試，但他們提供了使用氧氣輔助免疫療法對抗腫瘤的可能性。

3 未來方向及討論

理論上，高氧治療應用于腫瘤治療是合理的，改善氧合可以緩解腫瘤缺氧，促進放射治療及化療藥物的遞送，同時氧合的改善可以將免疫細胞招募到腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。綜合來看，雖然高氧治療的抗腫瘤作用較弱，但其可以作為腫瘤治療的輔助手段發(fā)揮更好的作用。高氧治療是一種安全、有效、耐受性良好的治療方法。然而，高氧治療在臨床應用中仍存在許多困難。例如，高氧干預的時機及氧濃度和使用時間。同時，關于高氧在腫瘤治療中的作用機制及如何靶向特定疾病狀態(tài)下的缺氧通路仍有幾個重要的問題未得到解決?？茖W應對高氧治療策略，認識高氧治療與現(xiàn)有腫瘤治療方法的協(xié)同效應。高氧治療的孤立應用在一定程度上制約了其在臨床實踐中的進一步推廣。因此，高氧治療作為腫瘤治療還需要進一步驗證。