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    中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路防治心室重構(gòu)的研究進(jìn)展

    2023-11-04 05:47:24王保和
    關(guān)鍵詞:心肌細(xì)胞纖維化心肌

    徐 存 王保和

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381

    心室重構(gòu)(ventricular remodeling,VR)是心血管疾病發(fā)展過(guò)程中機(jī)體對(duì)于心肌損傷、心功能受損所做出的適應(yīng)性改變,常以心室擴(kuò)大、心肌肥厚和功能障礙為主要特征,是心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的基本病理機(jī)制,逆轉(zhuǎn)VR 這一病理過(guò)程是治療心力衰竭的關(guān)鍵。在我國(guó)35 歲以上人群中心力衰竭的患病人數(shù)已達(dá)890 多萬(wàn)人,約占總?cè)藬?shù)的1.3%,2000—2015 年的15 年間總體患病率增加44%[1]。西醫(yī)常采用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑、β 受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等方法治療心力衰竭,但在改善二次住院率、死亡率等方面效果不佳。中醫(yī)藥依據(jù)其辨證論治、見(jiàn)微知著、以常衡變等理論觀(guān)點(diǎn)指導(dǎo)臨床用藥,調(diào)控信號(hào)通路將細(xì)胞外分子信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng),對(duì)于干預(yù)VR 治療心力衰竭具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。因此,本文就相應(yīng)藥物調(diào)控信號(hào)通路防治VR 進(jìn)行綜述。

    1 病理變化

    VR 是指心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生適應(yīng)不良性改變,進(jìn)而出現(xiàn)心室腔擴(kuò)大、心肌肥厚、心肌纖維化等病理性改變,導(dǎo)致室壁壓力升高,僵硬度增加,收縮力下降。VR 主要機(jī)制:①心肌細(xì)胞發(fā)生拉伸或代償性肥大,且常有伴隨細(xì)胞的凋亡;②心肌細(xì)胞表型的改變,心肌肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain,MHC)基因的α、β 兩種亞型再表達(dá),α-MHC 向β-MHC轉(zhuǎn)換,造成心肌細(xì)胞收縮能力降低[3-4];③非心肌細(xì)胞的改變和細(xì)胞外基質(zhì)的變化,成纖維細(xì)胞的基因高表達(dá),分化成肌成纖維細(xì)胞,而后遷移到心肌中引起膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的過(guò)度沉積[5],大量細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生會(huì)增加室壁僵硬度,影響心臟的舒張功能和冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力,最后導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧。

    2 相關(guān)信號(hào)通路

    2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad 信號(hào)通路

    TGF-β 是典型的纖維化生長(zhǎng)因子,其過(guò)表達(dá)會(huì)使心肌纖維化[6]。TGF-β/Smad 信號(hào)通路的異常激活會(huì)促進(jìn)膠原、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致心肌纖維化加重[7]。

    抗纖方[8]通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β 信號(hào)通路抑制心臟成纖維細(xì)胞的活性減輕心臟纖維化從而減弱VR;冠心舒通膠囊[9]可大幅下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(alphasmooth muscle actin,α-SMA)、Smad3 和Ⅰ型膠原(collagen type Ⅰ,Col Ⅰ)的表達(dá)水平,減少心臟中膠原纖維的形成和積累,抑制TGF-β/Smad3 通路,改善心臟功能;芩丹膠囊[10]抑制TGF-β1、Col Ⅰ的蛋白水平及Smad2、Smad3、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的磷酸化水平,抑制衰竭心臟mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)和TGF-β/Smad 通路,防止氧化應(yīng)激損傷和血管緊張素Ⅱ含量增加,改善壓力超負(fù)荷引起的心肌肥大、纖維化和功能障礙。

    目前研究證明,多種中藥活性成分可對(duì)TGF-β/Smad 信號(hào)通路發(fā)揮作用,但具體調(diào)控機(jī)制尚未明晰。此外,通過(guò)這些研究也發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad 信號(hào)通路在今后可能成為干預(yù)VR 的有效途徑。

    2.2 核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路

    NF-κB 是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄因子,參與炎癥反應(yīng)、血管平滑肌增殖和細(xì)胞凋亡[11]。NF-κB 信號(hào)通路被激活后誘導(dǎo)炎癥因子在心肌組織聚集和膠原沉積,加重心肌纖維化[12]。

    心力衰竭小鼠進(jìn)行附子-甘草浸膏[13]灌胃后腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和IL-10 水平下降,TLR4 和NF-κB 的蛋白下調(diào),提示附子-甘草可減輕缺血引起的炎癥反應(yīng),改善左室功能和結(jié)構(gòu),減輕心肌損傷;清達(dá)顆粒[14]治療自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)可降低IL-6、腫瘤壞死因子-α 的水平,降低NF-κB 和p-NF-κB 的表達(dá),并增加NF-κB 抑制蛋白的表達(dá),抑制NF-κB 通路和差異表達(dá)代謝物減輕血壓升高,改善SHR 的VR 和炎癥;橙花叔醇[15]作為心臟保護(hù)劑,可防止高血壓引起的VR,SHR 經(jīng)過(guò)治療后心臟組織中的膠原沉積減少,AT1R、ERK1/2、TLR4 等炎癥介質(zhì)和NF-κB 表達(dá)減少,提示橙花叔醇可通過(guò)靶向TLR4/NF-κB 信號(hào)通路,減輕高血壓相關(guān)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

    中醫(yī)藥通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路來(lái)改善VR,但其上下游仍有較多效應(yīng)因子尚未被發(fā)掘,這些效應(yīng)因子可能是改善VR 的良好靶點(diǎn),今后研究中可注重此方面,為VR 的干預(yù)提供新思路、新方法。

    2.3 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路

    MAPK 在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中參與有害非生物應(yīng)激過(guò)程,包括氧化應(yīng)激、滲透壓改變、DNA 損傷等。MAPK 信號(hào)通路針對(duì)細(xì)胞的應(yīng)激及炎癥因子等作出應(yīng)答,激活或過(guò)度表達(dá)后可引起心功能降低,促進(jìn)炎性反應(yīng)[16]。

    SHR 經(jīng)芍藥苷[17]干預(yù)后心肌組織炎癥浸潤(rùn)和纖維化減少,IL-6 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的水平降低,p-JNK、p-ERK1/2 和p-p38 蛋白表達(dá)下降,而腫瘤壞死因子-α 升高,提示芍藥苷通過(guò)MAPK 信號(hào)通路減輕心臟肥大、纖維化和炎癥,改善左室功能;益氣復(fù)脈粉針劑[18]改善心力衰竭小鼠左室功能和結(jié)構(gòu)損傷,并下調(diào)p-p38、p-JNK 和p-ERK1/2 的表達(dá),抑制MAPKs 信號(hào)通路激活,進(jìn)而降低心肌纖維化,改善VR 和心力衰竭;玄參活性物[19]治療SHR 可降低p-ERK、p-JNK、p-p38MAPK 的水平,抑制ERK1/2、JNK和p38 MAPK 通路進(jìn)而抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),預(yù)防高血壓性VR。

    大量中藥被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)抑制MAPK 信號(hào)通路的方式減少心臟膠原蛋白的沉積,減輕心臟肥大和心肌纖維化,延緩VR 或心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程,但中藥的特點(diǎn)是成分、機(jī)制復(fù)雜,因缺乏適當(dāng)?shù)难芯糠椒▽?dǎo)致目前仍難以明確大多數(shù)中藥的作用機(jī)制。

    2.4 NLRP3 炎性小體信號(hào)通路

    NLRP3 炎性小體是一種存在于免疫和炎癥細(xì)胞中的模式識(shí)別受體,其產(chǎn)生與炎癥刺激相關(guān)[20]。病理狀態(tài)下,NLRP3 信號(hào)通路的激活會(huì)引起炎癥反應(yīng),使血管通透性增加,導(dǎo)致心肌損傷[21]。

    活血潛陽(yáng)祛痰方[22]治療肥胖高血壓大鼠可減少Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白表達(dá),降低NLRP3、半胱氨酸蛋白酶-1 和IL-1β 的水平,干預(yù)NLRP3/Caspase-1/IL-1β 通路減緩心臟纖維化的發(fā)展,抑制VR 和心力衰竭;鹿芪方[23]下調(diào)NLRP3、ASC、半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-3 和Bax 的表達(dá),上調(diào)Bcl-2的水平,減輕心肌梗死小鼠心肌肥厚,抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 級(jí)聯(lián)的激活減少炎癥浸潤(rùn),下調(diào)Caspase-3/Bax 信號(hào)減少心肌細(xì)胞凋亡,改善VR 和心臟功能。

    NLRP3 炎性小體常聯(lián)合半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β 等通路減少炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,減緩心肌纖維化的發(fā)展,保護(hù)心功能。研究多使用中藥復(fù)方制劑,未深入分析發(fā)揮作用的活性成分,此需進(jìn)一步闡明。

    2.5 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR(phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B/mTOR,PI3K/Akt/mTOR)信號(hào)通路

    PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯和核糖體生物合成[24],在自噬調(diào)節(jié)中被認(rèn)為是唯一的抑制性通路,參與調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬、極化和脂質(zhì)代謝等,激活PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路,可以影響細(xì)胞的增殖和凋亡能力[25]。

    心力衰竭大鼠在服用香蒲新苷[26]后基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9 的表達(dá)下降,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值降低,p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值增加,提示香蒲新苷通過(guò)降低炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶水平,改善大鼠心臟結(jié)構(gòu)和心功能指數(shù),抑制PI3K/Akt/mTOR 通路,介導(dǎo)心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧途徑的自噬;芪參益氣滴丸[27]減少修復(fù)性心肌纖維化大鼠的自噬體數(shù)量,下調(diào)心肌中Beclin-1 的表達(dá)和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值,上調(diào)p62 蛋白的表達(dá),增加p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 和p-mTOR/mTOR 的比值,調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 通路抑制過(guò)度的心肌自噬;牛舌草總黃酮[28]降低心肌梗死小鼠體內(nèi)促炎因子的水平,降低Bax/Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值,通過(guò)抗炎、抑制PI3K/Akt/mTOR 通路對(duì)心臟功能和VR 起到有益影響,對(duì)慢性心肌梗死損傷也具有保護(hù)作用;冠心丹參方[29]降低Col Ⅰ、Col Ⅲ和α-SMA 水平,通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt 通路改善VR 和心臟功能。

    PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用干預(yù)VR的過(guò)程中,其下游涉及多種效應(yīng)因子,這些效應(yīng)因子之間是否存在協(xié)同或者拮抗作用,尚未進(jìn)行全面的研究。在今后中可進(jìn)行多層次的設(shè)計(jì),進(jìn)一步探究PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路與VR 的關(guān)系。

    2.6 其他信號(hào)通路

    2.6.1 Ca2+信號(hào)通路 Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信使,通過(guò)傳遞信息調(diào)控血管舒縮、細(xì)胞增殖和凋亡等;吞噬細(xì)胞中Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)降低凋亡細(xì)胞清除率,增加疾病風(fēng)險(xiǎn);Ca2+信號(hào)通路能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)操縱的Ca2+內(nèi)流維持其穩(wěn)態(tài)[30]。

    附子水溶性生物堿[31]減少心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞橫截面積、心肌膠原和左室凋亡細(xì)胞占比,降低左室α-SMA、Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白水平,通過(guò)降低蘭尼堿受體2 和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP 酶2a 的表達(dá)、維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)穩(wěn)態(tài),抑制VR 改善心功能。

    2.6.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)信號(hào)通路VEGF 可提高血管通透性、促進(jìn)血管新生[32],其過(guò)表達(dá)會(huì)使心肌細(xì)胞肥大促進(jìn)VR。VEGFR2是VEGF 發(fā)揮功能的關(guān)鍵受體,兩者特異性結(jié)合可發(fā)揮功能。VEGF/VEGFR2 信號(hào)通路在疾病發(fā)生發(fā)展中體現(xiàn)出加劇或抑制纖維化的兩面性特征,以調(diào)節(jié)血管新生[33]。

    Liu 等[34]降低心力衰竭大鼠的心臟重量/體重、左心室質(zhì)量/體重的比值和B 型腦鈉肽水平,上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá),下調(diào)Col Ⅰa1、Col Ⅲa1、TGF-β1、半胱氨酸蛋白酶-3、VEGF 和VEGFR2 的表達(dá),通過(guò)抑制VEGF/VEGFR2 信號(hào)通路,減少心臟纖維化和細(xì)胞凋亡,改善VR。

    3 展望

    綜上,針對(duì)防治VR,中藥單體或復(fù)方可通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮干預(yù)作用,進(jìn)而調(diào)整心臟功能,影響VR 進(jìn)程,延緩心力衰竭的發(fā)生。目前針對(duì)中醫(yī)藥防治VR 的作用機(jī)制研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等方面,缺乏足夠規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)來(lái)佐證實(shí)驗(yàn)結(jié)論。同時(shí),也缺乏以中醫(yī)經(jīng)典理論為指導(dǎo)的機(jī)制研究。因此,在以后的研究中,應(yīng)當(dāng)將臨床數(shù)據(jù)和中醫(yī)經(jīng)典理論相結(jié)合,這對(duì)于更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)病種的作用、提升患者的生活質(zhì)量具有重大意義。

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