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    司美格魯肽在體重管理方面的研究進(jìn)展

    2023-11-02 06:58:02亓觀霞
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2023年17期
    關(guān)鍵詞:美格安慰劑口服

    亓觀霞,王 睿

    (1.濟(jì)南市機(jī)關(guān)醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250000 ;2.濱州市人民醫(yī)院,山東 濱州 256600)

    司美格魯肽(Semaglutide)是一款新型的長效胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA),最初開發(fā)用于治療2 型糖尿?。═2DM),在一系列試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其在控制體重方面具有顯著效果,并得到了試驗(yàn)證明。因此,2021 年6 月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將Semaglutide(商品名Wegovy)應(yīng)用于肥胖癥的治療中,每周用藥1 次,皮下注射2.4 mg。本文對(duì)司美格魯肽在體重管理方面的國內(nèi)外研究進(jìn)行綜述。

    1 司美格魯肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    司美格魯肽是由31 個(gè)氨基酸肽骨架與脂肪酸側(cè)鏈相連組成的肽類物質(zhì), 其分子式為C187H291N45O59,分子量為4113.58。它是在天然GLP-1 結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了3 個(gè)結(jié)構(gòu)的修飾:第8 位丙氨酸由α- 氨基異丁酸取代,增加了對(duì)二肽基肽酶-4 降解的抵抗力;第26 位賴氨酸連接了一個(gè)以谷氨酸做間隔的C-18 脂肪二酸側(cè)鏈,增加了與白蛋白的親和力,降低了腎臟清除率,延長了藥物半衰期;第34 號(hào)位由精氨酸取代了賴氨酸,限制了分子中剩余賴氨酸的?;鰪?qiáng)了藥物的穩(wěn)定性[1]。諾和諾德公司進(jìn)一步突破技術(shù)限制研發(fā)出的口服制劑司美格魯肽(商品名:Rybelsus)于2019 年9 月被美國FDA正式批準(zhǔn)上市,用于成人T2DM 患者的血糖控制。人的胃中含有胃酸和多種胃蛋白酶,司美格魯肽作為多肽類物質(zhì),未經(jīng)修飾口服易遭到破壞,使其生物利用度大大降低。N-8-(2-羥苯甲酰氨基)辛酸鈉(SNAC)是由水楊酸合成的N-乙?;被嵫苌?,具有“兩親性”(親水性和親油性),能在胃中發(fā)揮緩沖作用和增強(qiáng)滲透作用,作為吸收增強(qiáng)劑與司美格魯肽共同制成片劑,解決了口服給藥的難題,達(dá)到了防止消化道酶促降解并促進(jìn)藥物吸收的目的[2]。

    2 司美格魯肽在體重管理中的臨床研究

    2.1 司美格魯肽STEP 試驗(yàn)

    STEP 試驗(yàn)是一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行目鐕S機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),能夠評(píng)價(jià)司美格魯肽(皮下注射2.4 mg,每周一次)在伴或不伴T2DM 的成人肥胖患者中的療效與安全性。

    2.1.1 不伴T2DM 的肥胖患者 STEP1[3]主要評(píng)價(jià)司美格魯肽在改善成人肥胖患者體重方面的顯著意義。研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,司美格魯肽的減肥效果更好﹝平均差異MD=-12.4%,95% 置信區(qū)間(CI):-13.4,-11.5 ﹞;68 周時(shí)與基線相比,體重變化的百分比司美格魯肽組為-14.85%,安慰劑組為-2.41%。

    2.1.2 伴T2DM 的肥胖患者 STEP2[4]是STEP 系列試驗(yàn)中唯一一個(gè)關(guān)于研究對(duì)象是全部合并T2DM 的肥胖癥患者,研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為已確診為T2DM 至少6個(gè)月,糖化血紅蛋白(HbA1c)7% ~10%,合并肥胖癥﹝體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥27 kg/m2﹞,主要評(píng)價(jià)及比較司美格魯肽1.0 mg、2.4 mg 控制體重的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示,68 周時(shí)司美格魯肽2.4 mg給藥方案的減肥效果優(yōu)于安慰劑﹝平均差異MD=-6.2%,95%CI:-7.3,-5.2,P<0.0001 ﹞。

    2.1.3 伴與不伴T2DM 的肥胖患者 STEP6[5]的試驗(yàn)對(duì)象中有25% 是伴T2DM 的患者,且是唯一一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群的試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,68 周時(shí)司美格魯肽兩組(2.4 mg 組,1.7 mg 組)的減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組﹝平均差異MD=-11.06%,95%CI:-12.88,-9.24 and MD=-7.52%,95%CI:-9.62,-5.43 ﹞。

    2.2 司美格魯肽PIONEER 試驗(yàn)的臨床研究

    PIONEER 臨床試驗(yàn)重點(diǎn)研究的是口服司美格魯肽(商品名Rybelsus)對(duì)T2DM 患者血糖控制和體重減輕的影響。

    2.2.1 與安慰劑對(duì)照試驗(yàn) PIONEER1[6]是一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)對(duì)照國際多中心的臨床試驗(yàn),研究口服司美格魯肽單一療法在飲食和運(yùn)動(dòng)控制的T2DM 患者中的有效性和安全性,結(jié)果表明,26 周時(shí)與基線相比,司美格魯肽3 mg 組、7 mg 組、14 mg 組和安慰劑組體 重 降 低 分 別 為1.5 kg、2.3 kg、3.7 kg 和1.4 kg,減重>5% 的患者占總體的比例分別為20%、27%、40% 和15%,司美格魯肽7 mg 組、14 mg 組上述指標(biāo)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,減重效果明顯。

    2.2.2 與其他藥物的研究對(duì)照 PIONEER2 試驗(yàn)[7]研究口服司美格魯肽14 mg 和恩格列凈25 mg 的臨床有效性和安全性,結(jié)果表明,口服司美格魯肽14 mg 體重降低明顯優(yōu)于恩格列凈,且時(shí)間越長效果越顯著,并具有良好的耐受性。PIONEER8 試驗(yàn)[8]納入的目標(biāo)人群為使用胰島素+ 二甲雙胍或單用胰島素治療的T2DM 患者,將其隨機(jī)分配到司美格魯肽3 mg 組、7 mg組、14 mg 組或安慰劑組,第26 周時(shí)與基線比較四組的體重變化分別是-1.4 kg、-2.4 kg、-3.7 kg 和-0.4 kg,此外還發(fā)現(xiàn)第52 周時(shí)具有更顯著的劑量依賴性體重減輕的療效;用藥后最常見的不良事件是惡心,發(fā)生率為11.4% ~23.2%(安慰劑組為7.1%),惡心程度多數(shù)為輕度至中度。

    2.2.3 亞洲人群的研究試驗(yàn) 基于大部分PIONEER 試驗(yàn)人群為歐洲種族,因此PIONEER9 和PIONEER10兩項(xiàng)研究[9-10]在日本人群中開展了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),比較了司美格魯肽3 mg、7 mg、14 mg 與利拉魯肽和度拉糖肽的應(yīng)用效果。兩個(gè)試驗(yàn)得到了近似一致的減重效果,26 周時(shí)與基線比較,PIONEER9:司美格魯肽3 mg(-0.5 kg)、7 mg(-1.0 kg)、14 mg(-2.4 kg);PIONEER10:司美格魯肽3 mg(-0.1 kg)、7 mg(-1.2 kg)、14 mg(-2.3 kg)

    3 司美格魯肽的安全性

    司美格魯肽常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退等,一般為輕度到中度反應(yīng),持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短,且消化道反應(yīng)與用藥劑量有關(guān),這與已知GLP-1 受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)一致。為減少消化道反應(yīng),有研究[11]指出可以緩慢上調(diào)司美格魯肽的使用劑量,少食多餐,并控制高脂肪食物的攝入。STEP2 和STEP6 試驗(yàn)均納入了司美格魯肽不同劑量(2.4 mg、1.7 mg、1.0 mg),研究表明,高劑量的司美格魯肽在臨床應(yīng)用中減重效果更明顯,不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有因此而增加,呈現(xiàn)了明顯的劑量- 反應(yīng)效應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果已證實(shí),在不同程度腎損害的患者中使用司美格魯肽(皮下或口服)時(shí),不需要調(diào)整劑量[12-14]。與所有其他GLP-1RAs 一樣,司美格魯肽不推薦用于終末期腎病﹝估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 mL/min/1.73 m2﹞患者。為了提供關(guān)于在腎功能不全患者中使用司美格魯肽的進(jìn)一步數(shù)據(jù),PIONEER5[15]試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)324 例T2DM 合并中 度 腎 損 害 患 者(eGFR :30 ~59 mL/min/1.73 m2)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示與口服安慰劑組相比,口服司美格魯肽組在26 周內(nèi)顯著降低了糖化血紅蛋白和體重,兩組患者的腎功能在整個(gè)研究過程中均沒有變化。藥代動(dòng)力學(xué)研究還顯示,在測試多種方案時(shí),司美格魯肽沒有明顯的肝損害影響[12-13]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[16]設(shè)計(jì)在320 例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中使用司美格魯肽,結(jié)果表明與安慰劑相比,用0.4 mg的司美格魯肽治療后,達(dá)到NASH 主要終點(diǎn)且無纖維化惡化的患者比例顯著提高(59%vs.17%;P<0.001)。STEP 系列試驗(yàn)也指出,與安慰劑相比,每周服用一次司美格魯肽在降低脂質(zhì)(總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、游離脂肪酸、甘油三酯)和改善患者報(bào)告的生活質(zhì)量方面也具有更強(qiáng)的效力[17]。總體來說,司美格魯肽具有良好的安全性,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和導(dǎo)致治療終止的比例與其他GLP-1 類似物大致相似[18]。急性胰腺炎、膽囊相關(guān)癥狀和注射部位反應(yīng)的發(fā)生率在司美格魯肽組中較低,但有輕微增加患者心率、升高淀粉酶和脂肪酶水平、引發(fā)急性胰腺炎的報(bào)道,當(dāng)然,這還需要臨床應(yīng)用中的進(jìn)一步挖掘。應(yīng)用司美格魯肽后低血糖事件的報(bào)告并不多見,即使與胰島素聯(lián)用,也不會(huì)顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[8],這對(duì)于為T2DM 患者使用司美格魯肽來說是一個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)。

    4 討論

    STEP 系列臨床試驗(yàn)涉及超過5000 例肥胖或超重成人患者,與使用安慰劑治療的患者相比,每周使用一次司美格魯肽皮下制劑治療的患者其體重下降更為顯著,二者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PIONEER系列試驗(yàn)也證明了司美格魯肽與安慰劑比較減重效果更顯著,與安慰劑組比較,司美格魯肽組至少多減重5% ~10%,具有明確的優(yōu)越性。同時(shí),作為首個(gè)口服GLP-1RA 制劑,司美格魯肽為肥胖型T2DM 患者提供了一種新的口服降糖方案的選擇。所有的STEP試驗(yàn)設(shè)計(jì)都有標(biāo)準(zhǔn)生活方式的干預(yù),但是在STEP3試驗(yàn)[19]中有嚴(yán)格執(zhí)行的強(qiáng)化生活方式干預(yù),包括接受低卡飲食和嚴(yán)格的體育運(yùn)動(dòng)等。比較STEP 系列試驗(yàn),安慰劑組STEP1[3]減重2.4%,STEP2[4]減重3.4%,STEP3[19]減重5.7%,STEP4[20]增重6.9%,STEP5[21]減重2.6%,STEP6[5]減重2.1%。表明在嚴(yán)格的強(qiáng)化生活方式干預(yù)下,STEP3 安慰劑組的減重效果幾乎是STEP1、STEP2、STEP5 和STEP6 的兩倍。STEP4由于改變了治療方式(由司美格魯肽調(diào)整為安慰劑),導(dǎo)致安慰劑組的體重回升,可以理解為體重的“報(bào)復(fù)性”增長。關(guān)于司美格魯肽系列研究的次要終點(diǎn)分析顯示了有益的效果,包括腰圍、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、炎癥和人體測量參數(shù)的改善等,并進(jìn)一步顯著改善了各種心血管代謝性危險(xiǎn)因素,但在此方面仍需要進(jìn)行大規(guī)模的心血管結(jié)局試驗(yàn),以證實(shí)每周應(yīng)用一次司美格魯肽對(duì)超重或肥胖且患有心血管疾病人群的心血管益處。STEP 試驗(yàn)有幾個(gè)優(yōu)勢,包括科學(xué)上穩(wěn)健的方法,這體現(xiàn)在Ⅲ期、大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對(duì)照研究設(shè)計(jì)中。局限性包括無意的性別和種族偏見,因?yàn)榻^大多數(shù)招募的研究參與者都是白人女性;患者從常規(guī)臨床服務(wù)中招募,通常的人口統(tǒng)計(jì)反映在以女性為主的試驗(yàn)中。這些社會(huì)人口學(xué)因素可能會(huì)在匯總結(jié)果中引入偏差。然而,在STEP6 試驗(yàn)中,所有參與者都是東亞人,且大多數(shù)是男性,結(jié)果與其他STEP 試驗(yàn)幾乎相似。另一個(gè)限制包括短期隨訪間隔約68 周。這一限制在STEP5 試驗(yàn)中得到了部分解決,該試驗(yàn)提供了更長的隨訪時(shí)間,長達(dá)兩年。有研究[22]指出,司美格魯肽能夠降低體重的原因是通過減少食欲和饑餓感,增加飽腹感,減少對(duì)食物的渴望,改變食物偏好,從而減少能量的攝入。還有研究[23]指出,司美格魯肽在減重的同時(shí)兼有降壓的作用,降壓的機(jī)制可能包括減輕體重、增加尿鈉排泄、減少游離脂肪酸及改善血管內(nèi)皮功能等。

    眾所周知,肥胖癥是一種慢性疾病,控制飲食和合理運(yùn)動(dòng)的生活方式干預(yù)是治療肥胖癥的基礎(chǔ),藥物治療只是一種輔助的治療方式。每周皮下注射一次司美格魯肽2.4 mg 對(duì)超重或肥胖的成年人有益,對(duì)體重相關(guān)的療效終點(diǎn)有全面的影響。一系列研究支持在超重或肥胖的成人中每周使用一次司美格魯肽治療。目前,納入東亞人群的研究還相對(duì)較少,存在多種并發(fā)癥的肥胖患者的真實(shí)世界研究比例也有限,期待更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)司美格魯肽的有效性和安全性。

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