癌癥治療中免疫相關(guān)不良事件文獻可視化分析*

鄭梅琴，許 瑞，馬 騰，郭振勇，李 芃，劉 碩△

（1. 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149； 2. 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院·北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所腫瘤研究中心，北京 101149）

癌癥是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題，是美國人口第二大死亡原因［1］。2022 年，中國預(yù)期癌癥新發(fā)病例數(shù)約為美國的2倍，預(yù)期死亡數(shù)約為美國的5倍［2］。免疫治療發(fā)展迅速，被認為是繼手術(shù)、放射治療（簡稱放療）、化學藥物治療（簡稱化療）和靶向治療后癌癥治療的“第五支柱”［3］。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在癌癥治療中的應(yīng)用，使部分患者的生存期延長，給癌癥治療帶來了新的方向。然而ICI 對腫瘤淋巴細胞無選擇性，可能在所有器官中誘導(dǎo)免疫“攻擊”，從而產(chǎn)生了一種新的毒性譜，稱為免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。幾乎所有器官均為潛在靶點，故irAEs 極其多樣，可累及皮膚、腸道、內(nèi)分泌腺、肺、肝等組織［4-6］。對irAEs的療效預(yù)測因子、發(fā)病機制、病理表現(xiàn)等進行深入研究，有助于臨床對藥品不良反應(yīng)（ADR）進行早期診治，也對檢測和管理不良事件及在某些情況下預(yù)防致命結(jié)果至關(guān)重要。近年來，國內(nèi)外學者開展了許多關(guān)于irAEs 的研究，發(fā)表的文獻日益增多，但有關(guān)該領(lǐng)域的研究熱點與發(fā)展趨勢可視化研究報道較少。本研究中對癌癥治療中irAEs相關(guān)文獻進行統(tǒng)計分析，梳理其研究概況，了解其研究熱點及趨勢，以期為未來相關(guān)研究的開展提供借鑒?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫核心合集中癌癥治療中ICI irAEs 相關(guān)文獻，設(shè)定高級檢索，主題詞為“immune - related adverse event”“immune checkpoint inhibitor”“cancer or tumor or carcinoma or neoplasm”。檢索時限為自建庫起至2023 年2 月1 日，1 d 內(nèi)完成搜索（避免數(shù)據(jù)更新所致偏差）。語言限定為英語，剔除修訂類、書籍章節(jié)和重復(fù)發(fā)表的文獻。作者、標題、摘要、關(guān)鍵詞、出版物來源、引文等全部數(shù)據(jù)以. ciw和.txt格式從WOS數(shù)據(jù)庫中下載。

1.2 研究方法

提取.ciw 格式數(shù)據(jù)，導(dǎo)入EndNote 軟件中進行數(shù)據(jù)清洗、去重、分析；.txt格式數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer 1.6.18版軟件進行文獻計量學分析，得到可視化圖譜。提取WOS數(shù)據(jù)庫中年度發(fā)文量及引文量相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Excel 2016 軟件進行分析。分析檢索所得文獻的產(chǎn)出、國家、機構(gòu)、作者、來源期刊、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、期刊共被引等，探索癌癥治療中ICI irAEs的研究熱點和趨勢。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量與引用頻次統(tǒng)計

相應(yīng)文獻始發(fā)于2012 年，但到2014 年期間年發(fā)文量不足5篇，引用頻次也較低。自2015年起，其引用頻次穩(wěn)定增長，2018年起更是呈爆發(fā)式增長趨勢，到2022年達峰值。2022 年的發(fā)文量雖有所減少，但2021 年至2022年引用頻次仍保持緩慢增長，2023年（截至2023年2 月1日）已發(fā)表相關(guān)文獻15 篇。詳見圖1。提示國際上對此課題研究近5 年來發(fā)展迅速，目前可能已較全面，雖出現(xiàn)減緩趨勢，但相關(guān)研究仍保持在較高水平。

圖1 年度發(fā)文量及引用頻次Fig.1 Annual quantity of publications and citation frequency

2.2 國家/地區(qū)、機構(gòu)及作者合作分析

國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)：2 735篇文獻涉及61個國家/地區(qū)，其中合作發(fā)表了10篇以上文獻的有32個（見圖2）。美國發(fā)文量位列第一（1 058 篇、38.68%），其次為中國（415篇、15.17%）、日本（334篇、12.21%）、法國（211篇、7.71%）、意大利（209篇、7.64%）。被引次數(shù)最多的是美國（5 3251 次），其次為法國（15 330 次）、英國（10 504 次）、德國（9 487 次）和加拿大（8 689 次）。整體來看，歐美國家在此研究領(lǐng)域貢獻較突出。

圖2 發(fā)文國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network of publishing country/region cooperation

機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)：共有3 362 個研究機構(gòu)。其中合作發(fā)文量≥20篇的機構(gòu)有43個（見圖3），排名前5的依次為University of Texas MD Anderson Cancer Center（德克薩斯大學MD 安德森癌癥中心，137 篇），Harvard Medical School（哈佛醫(yī)學院，102 篇），Memorial Sloan - Kettering Cancer Center（斯隆- 凱特琳癌癥中心，84 篇），Massachusetts General Hospital（麻省總醫(yī)院，77 篇），Johns Hopkins University（約翰斯霍普金斯大學，72 篇）。上述5個研究機構(gòu)均來自美國，提示美國研究機構(gòu)在此領(lǐng)域的研究中注重合作，且取得顯著成果。中國發(fā)文量位列前茅的機構(gòu)有中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院（40 篇，第11），上海交通大學（26 篇，第22），四川大學（25篇，第26），中山大學（23篇，第29），浙江大學（21篇，第34）。提示中國也很重視該領(lǐng)域的研究與合作，特別是一些實力強勁的高校體現(xiàn)出資金和人才上的優(yōu)勢，獲得了更多研究成果。

圖3 發(fā)文機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Network of publishing institution cooperation

作者合作網(wǎng)絡(luò)：共有15 935 名作者，發(fā)文量≥10 篇的作者有54 位，其中11 位作者與其余作者間無聯(lián)系，另43 位作者的合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。作者發(fā)文量以JOHNSON 居首（32篇、1.17%），其后依次為LAMBOTTE（25篇、0.09%）、NAIDOO（24 篇、0.09%），HODI（21 篇、0.08%）、MICHOT（18 篇、0.07%）。高產(chǎn)作者的節(jié)點大，發(fā)文量多，同時處在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，提示其為該領(lǐng)域研究中的關(guān)鍵作者，且與他人合作緊密。從該領(lǐng)域文獻的被引用頻次來看，POSTOW 位居首位（3 144次），其次為JOHNSON（2 212 次）、LAMBOTTE（2 015 次）、BRAHMER（1 861 次）、NAIDOO（1 813 次），提示這些作者的研究成果得到了更多研究者的認可，在該領(lǐng)域的影響力較大。

圖4 文獻作者合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Network of author cooperation

2.3 發(fā)文期刊分析

2 735 篇文獻來自654 個期刊。發(fā)文量排名前10 的期刊共發(fā)表文獻638 篇，占總發(fā)文量的23.33%。其中Journal for Immuno Therapy of Cancer發(fā)文量（117 篇，4.28%）及被引頻次（4 720 次）均居首。European Journal of Cancer，Journal of Immunotherapy，Cancer Immunology Immunotherapy和Frontiers in Pharmacology的發(fā)文量及被引頻次均位居前列，提示這些期刊在此研究領(lǐng)域內(nèi)影響力較大。詳見表1、表2。

表1 發(fā)文量排名前10的期刊Tab.1 Top 10 journals with the large quantity of publications

表2 被引頻次排名前10的期刊Tab.2 Top 10 journals with the high citation frequency of literature

2.4 參考文獻共被引分析

46 969篇參考文獻中，高被引（被引頻次≥200次）的有27 篇，均為2010 年后發(fā)表，其中14 篇發(fā)表在New England Journal of Medicine。被引頻次最高的為2018 年發(fā)表在J Clin Oncol的《Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline》，共被引580 次。根據(jù)27 篇高被引參考文獻的內(nèi)容，將相關(guān)文獻歸為兩類：第一類14篇，主要為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗等在黑色素瘤、腎癌及肺癌等實體瘤中的免疫治療研究；第二類13篇，主要為ICI的irAEs的特征與預(yù)后、毒性管理指南和系統(tǒng)綜述與薈萃分析等研究。詳見圖5。

圖5 文獻共被引網(wǎng)絡(luò)圖Fig.5 Network of literature co-citation

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

2 735篇文獻中，涉及此領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共有5 267個，取出現(xiàn)頻次不少于50次的72個關(guān)鍵詞進行分析，并對同義詞進行合并，得到54個關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖（見圖6）和關(guān)鍵詞共現(xiàn)密度圖（見圖7）。由圖6可見，其關(guān)鍵詞主要劃分為4 個聚類（#），各聚類研究主題及相關(guān)關(guān)鍵詞見表3。圖7中黃色區(qū)域主要集中于納武利尤單抗、黑色素瘤、ICI、免疫治療、irAEs等研究領(lǐng)域。

表3 文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析Tab.3 Cluster analysis of keyword co-occurrence of literature

圖6 文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖Fig.6 Cluster analysis network of keyword co-occurrence of literature

圖7 文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)密度圖Fig.7 Density of keyword co-occurrence of literature

3 討論

發(fā)文量反映了以文獻計量學為基礎(chǔ)的特定領(lǐng)域的發(fā)展。本課題較早3 篇文獻發(fā)表于2012 年，其后2 年分別僅有1 篇、3 篇發(fā)表，研究發(fā)展緩慢。2015 年發(fā)文量增至27篇，隨后增長迅速。這段時期的快速發(fā)展與幾個重要因素密切相關(guān)。2011 年，細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA - 4）抑制劑伊匹木單抗獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，成為全球首個獲批的ICI 藥物。2013 年，Science將癌癥免疫療法選為年度突破。2014 年，美國和日本批準抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體帕博利珠單抗用于晚期轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療。2015 年，施貴寶公司的納武利尤單抗成為首個被FDA批準的用于肺癌的免疫治療藥物；帕博利珠單抗被FDA 擴展批準用于非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療，并于次年正式批準用于晚期NSCLC 的一線治療。2016 年，羅氏公司的阿替利珠單抗成為FDA 批準的首個程序性死亡配體1（PD - L1）抑制劑，用于治療NSCLC 和晚期尿路上皮癌。2017 年，阿斯利康的德瓦魯單抗獲FDA 批準上市。2018年，美國德克薩斯大學免疫學家詹姆斯·艾利森和日本京都大學教授本庶佑因ICI的相關(guān)研究而獲得諾貝爾醫(yī)學獎。至此，ICI的相關(guān)研究也達到了一個新的高度［7］。隨著越來越多的PD - 1 和PD-L1 抑制劑被批準用于治療各種癌癥，相關(guān)論文數(shù)量持續(xù)增長。

共有15 935 名作者參與2 735 篇文章的發(fā)表，但其中83.80%的作者僅參與了1 篇文章的發(fā)表，最多產(chǎn)的作者發(fā)表了32 篇。排名前10 的作者僅貢獻了8.37%的論文，表明作者數(shù)量雖多，但多產(chǎn)作者較少。排名前10的機構(gòu)中有9 個來自美國，共發(fā)表論文701 篇，占美國發(fā)表文章的66.26%，表明這些論文對此研究領(lǐng)域貢獻顯著。發(fā)文量排名前3 的國家/ 地區(qū)分別是美國、中國和日本，與文獻報道的ICI 相關(guān)研究可視化分析結(jié)果一致［8］，提示研究者對此較關(guān)注。排名前10 的國家/地區(qū)中僅中國是發(fā)展中國家，說明發(fā)展中國家在該領(lǐng)域的研究能力有待進一步提高。因此，發(fā)展中國家應(yīng)提出促進此領(lǐng)域研究的策略，并積極借鑒發(fā)達國家經(jīng)驗。

2015 年SOCINSKI 發(fā)表了將免疫治療納入NSCLC治療的臨床實踐指南，介紹了irAEs 管理策略。O'KANE等［9］提出ADR 的監(jiān)測與處理辦法。隨著納武利尤單抗和帕博利珠單抗在癌癥治療中的臨床應(yīng)用增加，出現(xiàn)了很多與上述兩藥ADR 相關(guān)的文獻［10-12］。此后研究者又發(fā)現(xiàn)irAEs 的發(fā)展可能與臨床治療結(jié)果之間存在某種聯(lián)系［13-16］。隨著ICI 臨床試驗數(shù)據(jù)逐漸增多，出現(xiàn)了一些更高級別的臨床證據(jù)—— Meta 分析和系統(tǒng)評價等［17-18］。目前已發(fā)表的irAEs 相關(guān)文獻涉及ICI 相關(guān)不良反應(yīng)的各個發(fā)生部位、發(fā)病機制、發(fā)生率、危險因素及與臨床獲益的關(guān)系、生物標志物、護理等，提示對其研究已逐漸趨于細化和完善［19-25］。

預(yù)防、預(yù)測、檢測、治療和仔細監(jiān)測是管理irAEs 的五項原則［26］。隨著免疫治療在臨床的普及應(yīng)用，因irAEs 導(dǎo)致的免疫治療中斷也愈常見。irAEs 后ICI 再使用的安全性方面信息有限［27］。這部分患者在irAEs緩解后免疫藥物再挑戰(zhàn)問題值得重視和探索。國內(nèi)ICI 上市時間較短，針對人種差異的臨床研究仍有較大空間。目前，irAEs 管理算法、記錄模式和計劃接受ICI 治療患者的預(yù)篩查應(yīng)是處于irAEs 研究的前沿［28］。隨著對癌癥治療中ICI irAEs及其處理的研究逐漸完備，結(jié)合近年來新興的真實世界研究，開發(fā)更好的生物標志物用于irAEs預(yù)測，進一步探索監(jiān)測工具、監(jiān)測量表等，為臨床irAEs的預(yù)防及處理提供規(guī)范化指導(dǎo)具有巨大的臨床價值。

本研究中客觀分析了癌癥治療中ICI 的irAEs 相關(guān)研究的發(fā)文量、發(fā)文期刊、國家、作者及其機構(gòu)分布、合作關(guān)系、研究熱點與發(fā)展趨勢。如何在保持抗腫瘤療效的同時做好irAEs 管理；準確預(yù)測高危人群；探索irAEs的機制；制定切實可行的irAEs 的防治策略是irAEs 領(lǐng)域的研究熱點。未來對于irAEs 的管理策略應(yīng)以防為主，防治結(jié)合。本研究旨在為今后此領(lǐng)域的研究提供新思路，以促進該領(lǐng)域研究的發(fā)展。但本研究也存在一定的局限性。首先，數(shù)據(jù)僅從WOS 數(shù)據(jù)庫中檢索，且僅納入研究論文，可能會遺漏某些國家和期刊的文獻。其次，可能有非英文的相關(guān)文章未被納入。因此，本研究中所得結(jié)果可能不適用于以其他語言發(fā)表的研究。第三，由于一些作者有相同的名字縮寫，一些關(guān)鍵詞有不同的表達方式，分析結(jié)果可能存在偏差。今后可擴大范圍檢索多個數(shù)據(jù)庫，形成更加全面的文獻研究。