依沙吖啶聯(lián)合米非司酮用于引產(chǎn)致發(fā)熱和失血性休克1例分析

鄧小蘭,吳姍,田楊,張臨宏,宋莉萍,曲娜

作者單位： 610200 成都市雙流區(qū)婦幼保健院藥學(xué)部(鄧小蘭、吳姍、田楊、張臨宏、宋莉萍) 157001 黑龍江省牡丹江市,牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院藥學(xué)部(曲娜)

羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶是一種經(jīng)典的引產(chǎn)方法,由20世紀(jì)70年代沿用至今,引產(chǎn)成功率達(dá)98%[1]。國內(nèi)關(guān)于妊娠早期和中期的引產(chǎn)方式的研究較多,但關(guān)于晚期妊娠死胎引產(chǎn)的研究較少,國外也很少報道依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引產(chǎn)的案例。由于依沙吖啶的成本低、用藥方便,且相對安全,在晚期妊娠死胎引產(chǎn)中應(yīng)用較廣泛。有研究表明,米非司酮聯(lián)合依沙吖啶用于終止中期妊娠的效果明顯優(yōu)于單純使用依沙吖啶[2]。也有研究指出,米非司酮聯(lián)合依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引產(chǎn)較安全[3]。但依沙吖啶用于引產(chǎn)可導(dǎo)致過敏性休克、體溫(T)升高、出血等不良反應(yīng),而米非司酮的嚴(yán)重不良反應(yīng)有子宮出血、敗血癥和感染等。目前未見這2種藥物聯(lián)合引產(chǎn)致出血性休克的病例報道,現(xiàn)就晚期妊娠死胎引產(chǎn)用依沙吖啶聯(lián)合米非司酮致發(fā)熱和失血性休克1例進(jìn)行報道,以引起臨床重視。

1 病例簡介

患者,女,27歲,身高156 cm,體質(zhì)量56.5 kg,因“停經(jīng)32周,胎動消失1 d”于2021-09-04入住于成都市雙流區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科,采用腹部超聲檢查提示胎死宮內(nèi)12 h?；颊呒韧w健,自然分娩1次,人工流產(chǎn)1次,孕期檢查提示梅毒雙陽,規(guī)律使用抗生素治療(具體不詳)。患者自訴對青霉素過敏。入院查體:T 36.6 ℃,脈搏(P)98次/min,呼吸頻率(R)20次/min,血壓(BP)98/64 mmHg。一般情況好,心肺未聞及異常,下腹彭隆,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾未觸及。婦科檢查:外陰發(fā)育正常,已婚經(jīng)產(chǎn)式,陰道通暢,黏膜光滑,分泌物不多,無異味,宮頸光滑,宮體增大如孕32+周,觸及胎體,未聞及胎心,未捫及宮縮及壓痛。陰道分泌物檢查顯示清潔度Ⅱ度,新型冠狀病毒抗體陰性。腹部超聲檢查示:宮內(nèi)妊娠單死胎,胎兒水腫,羊膜腔內(nèi)囊性聲像。心電圖正常。初步診斷:死胎;梅毒螺旋體隱性感染。入院完善實驗室檢查:白細(xì)胞計數(shù)10.17×109/L↑,紅細(xì)胞計數(shù)3.27×1012/L↓,血紅蛋白102 g/L↓,血小板計數(shù)149×109/L,嗜中性粒細(xì)胞百分比74.6%↑,總蛋白56.7 g/L↓,白蛋白28.4 g/L↓,總膽汁酸15.5 μmol/L↑,尿酸559 μmol/L↑,肌酐39 μmol/L↓,纖維蛋白原4.64 g/L↑,電解質(zhì)等余指標(biāo)均正常。補充診斷:輕度貧血。

2021-09-04晚,初始治療給予乳酸依沙吖啶注射液100 mg羊膜腔內(nèi)注射,注射完畢立即口服米非司酮片50 mg,注射乳酸依沙吖啶注射液2 h后患者開始出現(xiàn)發(fā)熱,T逐漸升高至38.6 ℃,宮體無壓痛,急查血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比升高不明顯,血紅蛋白91 g/L↓,C反應(yīng)蛋白8.1 mg/L↑,降鈣素原0.40 ng/ml,因患者對青霉素過敏,臨床醫(yī)師給予克林霉素0.6 g+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注,每12小時1次預(yù)防感染,同時給予布洛芬對癥處理。2021-09-05,予琥珀酸亞鐵片口服糾正貧血,當(dāng)晚患者T仍較高,查血常規(guī)示:紅細(xì)胞計數(shù)3.04×1012/L↓,血紅蛋白92 g/L↓,中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)80.6%↑,超敏C反應(yīng)蛋白86.0 mg/L↑。陰道分泌物檢查示光滑假絲酵母菌感染。請臨床藥師會診后,建議換用頭孢曲松2 g靜脈滴注,1次/d。2021-09-06,患者T為39 ℃,宮口打開,娩出死胎,產(chǎn)后陰道出血量較多,產(chǎn)中出血量達(dá)300 ml,給予卡貝縮宮素、麥角堿促進(jìn)子宮收縮;產(chǎn)后10 min累計出血量達(dá)900 ml,P 126次/min,R 21次/min,BP 122/76 mmHg,給予卡前列素氨丁三醇注射液肌內(nèi)注射;產(chǎn)后20 min,累計出血量達(dá)1 250 ml,安置宮腔水囊止血;產(chǎn)后30 min累計出血量達(dá)1 500 ml,P 116次/min,R 22次/min,BP 122/74 mmHg,輸血6 U+新鮮冰凍血漿600 ml。急查血常規(guī)示:血小板計數(shù)39×109/L↓。凝血酶原時間26.8 s↑,凝血酶原比值2.39↑,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.43↑,凝血酶原活度33.20%↓,部分凝血活酶時間134.2 s↑,凝血酶時間44.1 s↑,纖維蛋白原測不出,抗凝血酶Ⅲ活性39.8%↓。產(chǎn)后1.5 h累計陰道出血量達(dá)1 920 ml,此時P 129次/min,R 21次/min,BP 94/54 mmHg。產(chǎn)后診斷:彌漫性血管內(nèi)凝血;產(chǎn)后大出血;失血性休克;感染性休克?;宮內(nèi)感染;死胎;妊娠3次,生產(chǎn)2次,流產(chǎn)1次,32周宮內(nèi)妊娠死胎引產(chǎn);梅毒螺旋體隱性感染;失血性貧血;會陰Ⅰ度裂傷。產(chǎn)后2 h急查血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)23×109/L↑,紅細(xì)胞計數(shù)2.45×1012/L↓,血紅蛋白72 g/L↓,血細(xì)胞比容0.219↓,血小板計數(shù)110×109/L,中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)79.2%↑;降鈣素原2.56 ng/ml↑。更換抗生素為頭孢哌酮舒巴坦4.0 g,加強抗感染,并在搶救中給予甲硝唑氯化鈉1 g靜脈滴注。產(chǎn)后2.5 h,患者T 37.6 ℃,P 122次/min,R 21次/min,BP 98/56 mmHg,血氧飽和度99%,陰道總出血量達(dá)1 928 ml,會陰切口無滲血。搶救完成后,患者及家屬溝通后要求轉(zhuǎn)院治療。轉(zhuǎn)院診斷:彌漫性血管內(nèi)凝血;產(chǎn)后大出血;失血性休克;感染性休克?;宮內(nèi)感染;妊娠3次,生產(chǎn)2次,流產(chǎn)1次,32周+宮內(nèi)妊娠引產(chǎn)1例死胎;梅毒螺旋體隱性感染;失血性貧血;會陰Ⅰ度裂傷。

2 討 論

本病例為晚期妊娠且胎死腹中,采取的引產(chǎn)方案為依沙吖啶聯(lián)合米非司酮終止妊娠,在羊膜腔內(nèi)注射乳酸依沙吖啶注射液后立即口服米非司酮片,術(shù)后2 h患者出現(xiàn)發(fā)熱,T達(dá)38.6 ℃。針對該患者出現(xiàn)發(fā)熱的原因進(jìn)行分析:患者出現(xiàn)發(fā)熱時急查血常規(guī),發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比升高不明顯,降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平均不高,且宮體無壓痛,因此不考慮感染引起的,因該病例符合藥物不良反應(yīng)的時間關(guān)系,所以考慮藥物引起的可能性更大。查閱說明書,乳酸依沙吖啶注射液說明書中明確有3%～4%孕婦T達(dá)38 ℃以上,查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)依沙吖啶導(dǎo)致的發(fā)熱較為常見,但導(dǎo)致失血性休克的報道較少[4-5]。米非司酮說明書中提及的常見不良反應(yīng)有發(fā)熱,嚴(yán)重不良反應(yīng)中感染、出血,查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有米非司酮引起失血性休克報道。但由于同時符合用藥時間的關(guān)系,因此臨床考慮依沙吖啶聯(lián)合米非司酮引產(chǎn)致失血性休克可能。

藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價是藥物警戒的一項常規(guī)程序。目前,藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價的方法較多,其中國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價方法綜合考慮了病史的臨床藥理學(xué)以及報表信息的完整性和質(zhì)量,釋義明確,操作簡單,具有較好的評價一致性,更適用于藥品不良反應(yīng)的常規(guī)監(jiān)測[6]。本研究選擇藥品不良反應(yīng)檢測中心所采用實物評價方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價,見表1。最終評價結(jié)果與臨床的預(yù)判一致,患者最開始出現(xiàn)發(fā)熱很可能是由依沙呀啶和米非司酮引起的。

表1 國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果

依沙吖啶是一種強力滅菌劑,羊膜腔內(nèi)注射后作用于子宮蛻膜以及胎盤組織,使其發(fā)生不同程度的組織變性、壞死,產(chǎn)生內(nèi)源性前列腺素,引起子宮收縮,同時也可直接引起胎兒中毒死亡,促使胎兒和胎盤排出,達(dá)到引產(chǎn)目的[7]。依沙吖啶引產(chǎn)術(shù)適用于孕12～26周,以及27周后產(chǎn)前診斷胎兒有致死性畸形者[8]。高劑量米非司酮是一種強效的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑,低劑量使用時是一種孕激素受體拮抗劑[9]。米非司酮可通過促使絨毛和蛻膜組織缺血、壞死,進(jìn)而剝脫,同時通過促進(jìn)炎性細(xì)胞滲入宮頸,分泌趨化因子,加強膠原分解,促進(jìn)宮頸變短、軟化,彌補了依沙吖啶無促進(jìn)宮頸成熟的不足[10]。有報道顯示,依沙吖啶聯(lián)合米非司酮用于終止中期妊娠較單用依沙吖啶的產(chǎn)后出血量少,而產(chǎn)后發(fā)熱率未見升高[7-11]。另有研究比較依沙吖啶與米非司酮聯(lián)合米索前列醇的引產(chǎn)效果,結(jié)果顯示,2組產(chǎn)后出血量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而米非司酮聯(lián)合組產(chǎn)時發(fā)熱(≥38 ℃)率高于依沙吖啶組[12]。有研究比較了米非司酮聯(lián)合依沙吖啶與單用依沙吖啶對患者出血量的影響,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組出血量少于單用依沙吖啶引產(chǎn)組,而造成產(chǎn)后出血量增多的主要原因為胎盤粘連,其次為死胎、孕次[7]。本例患者在入院時經(jīng)腹部超聲檢查提示胎死宮內(nèi)。死胎是導(dǎo)致患者發(fā)生失血性休克的高危因素之一,胎死宮內(nèi)時間>21 d,產(chǎn)婦的凝血功能極易出現(xiàn)障礙,導(dǎo)致產(chǎn)后出血且無法有效止血,嚴(yán)重威脅產(chǎn)婦的生命安全[13]。本例患者用藥與不良反應(yīng)發(fā)生存在直接的時間關(guān)系,米非司酮有導(dǎo)致嚴(yán)重細(xì)菌感染和子宮出血的可能,尤其死胎引產(chǎn)患者感染和出血風(fēng)險的可能性升高。而依沙吖啶在死胎引產(chǎn)中可能會加速壞死組織炎性病變,對于中晚期死胎引產(chǎn)患者,依沙吖啶的引產(chǎn)風(fēng)險可能會增大。

依沙吖啶聯(lián)合米非司酮對晚期妊娠患者的引產(chǎn)風(fēng)險高于早、中期妊娠,尤其具有高危因素(胎盤粘連、死胎、多次妊娠史等)的孕產(chǎn)婦發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險更高。因此,臨床藥師應(yīng)提醒臨床醫(yī)生對晚期高危孕產(chǎn)婦做好監(jiān)護(hù),同時加強用藥巡視,早識別、早處理,保障臨床用藥安全,避免此類不良反應(yīng)發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。