頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致高齡急性肝損傷1例及藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

周自勤,饒碧瑩,蘇宏

藥物性肝損傷(DILI)是臨床上較為常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)之一,可表現(xiàn)為任何類(lèi)型的急性或慢性肝臟疾病,輕者停藥后可自行恢復(fù),重者可導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡[1-2]。近年來(lái),注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的DILI備受關(guān)注,但大多報(bào)道均為兒童或76歲以下成年患者,國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)80歲以上高齡患者的相關(guān)報(bào)道[3-4]?，F(xiàn)報(bào)道1例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI的高齡患者,進(jìn)行藥學(xué)干預(yù),并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn),探討臨床藥師如何在臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用,旨在提高醫(yī)務(wù)人員早期識(shí)別高齡患者發(fā)生DILI的能力,以便及時(shí)停藥干預(yù)以改善患者預(yù)后。

1 病例簡(jiǎn)介

患者,女,86歲,因“寒戰(zhàn)、高熱3 h,意識(shí)不清、氣促及呼吸困難”于2022-12-30就診于湘雅常德醫(yī)院,入院查體:體溫39.5 ℃,脈搏133次/min,呼吸頻率32次/min,血壓150/90 mmHg。既往無(wú)肝炎病史。發(fā)育正常,癡呆狀,意識(shí)模糊,被動(dòng)體位,急性重病面容,呼吸急促,貧血貌,對(duì)答不切題,查體不合作?？诖郊翱谇火つぐl(fā)紺,眼瞼浮腫,瞼結(jié)膜蒼白,伸舌、鼓腮等動(dòng)作不能完成。雙肺呼吸音粗,雙下肺聞及大量濕啰音。心率133次/min,心律齊,各瓣聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部體查未見(jiàn)異常。雙下肢無(wú)水腫。巴賓斯基征未引出,腦膜刺激征未引出。肝炎病毒學(xué)及相關(guān)免疫學(xué)檢查均為陰性。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)19.1×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)13.12×109/L;肝功能檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)31.4 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)57.5 U/L,直接膽紅素(DBil)10.22 μmol/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)29.00 U/L,堿性磷酸酶(ALP)86.0 U/L,總膽紅素15.40 μmol/L;糖化血紅蛋白8.9%,肌酐218 μmol/L,24 h尿蛋白3.14 g,隨機(jī)末梢血糖10.2 mmol/L;胸部CT檢查示:雙肺炎癥,主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化,膽囊多發(fā)結(jié)石。顱腦磁共振成像檢查示:腦內(nèi)多發(fā)缺血灶(Fazekas分級(jí):3級(jí))。入院診斷:社區(qū)獲得性肺炎;2型糖尿病性腎病(CKD G3期);原發(fā)性高血壓病(3級(jí)很高危組);血管性癡呆。

入院后經(jīng)驗(yàn)性予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(深圳立健藥業(yè)有限公司生產(chǎn))3 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注進(jìn)行抗感染治療,30滴/min,2次/d,同時(shí)予注射用炎琥寧(海南斯達(dá)制藥有限公司生產(chǎn))進(jìn)行抗病毒、熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)有限公司生產(chǎn))清熱解毒,并予以物理降溫及補(bǔ)液等處理。2023-01-03,患者出現(xiàn)乏力,食欲不振加重。肝功能檢查示:ALT 218.5 U/L,AST 496.4 U/L,DBil 16.03 μmol/L,ALP 271.7 U/L,各項(xiàng)生化指標(biāo)均較入院時(shí)明顯升高。臨床藥師參與查房,詢(xún)問(wèn)患者用藥史并進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,針對(duì)該異常現(xiàn)象與臨床醫(yī)師進(jìn)行討論,并重點(diǎn)分析其ALT及AST突然升高的原因,排除其他原因后,考慮很可能是注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致的DILI,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,同時(shí)考慮患者感染較重,換用對(duì)肝功能影響相對(duì)較小的注射用亞胺培南—西司他丁鈉(深圳市海濱制藥有限公司生產(chǎn))0.5 g,每8小時(shí)1次,加強(qiáng)抗感染治療,同時(shí)給予注射用還原谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1.8 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注進(jìn)行護(hù)肝治療,30滴/min,1次/d。2023-01-06,復(fù)查肝功能示ALT 111.7 U/L,AST 142.9 U/L,DBil 10.00 μmol/L,可見(jiàn)肝功能異常明顯緩解?；颊叻αΑ⑹秤徽褫^前均有所緩解。2023-01-15,患者出院前復(fù)查肝功能指標(biāo),AST 48 U/L,ALT 43 U/L,γ-GT 52 U/L,各指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 肝損傷與可疑藥物之間相關(guān)性分析 本例患者入院時(shí)肝功能正常,無(wú)藥物過(guò)敏史,既往無(wú)肝炎病史,肝炎病毒學(xué)及相關(guān)免疫學(xué)檢查均為陰性,影像學(xué)檢查排除肝膽疾病因素。入院后經(jīng)抗病毒、物理降溫及補(bǔ)液等治療,經(jīng)查熱毒寧注射液未發(fā)現(xiàn)有引起ALT及AST升高的不良反應(yīng)。雖然注射用炎琥寧說(shuō)明書(shū)中記載其不良反應(yīng)包括肝功能損害,但停用該藥后,ALT及AST并未下降。而患者在使用孢哌酮/舒巴坦鈉后4 d出現(xiàn)乏力、食欲不振加重,ALT、AST水平明顯上升,臨床藥師通過(guò)諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)患者藥品不良反應(yīng)(ADR)因果關(guān)系,最終得分為7分,因此可排除其他合并用藥導(dǎo)致肝損傷的可能性,根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法可知,本例患者在接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療時(shí)間上與其出現(xiàn)肝損傷存在合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性,且頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中記載有引起肝功能指標(biāo)一過(guò)性升高的不良反應(yīng)。此外,本例患者用藥后出現(xiàn)的癥狀與既往文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢哌酮/舒巴坦致肝損傷的癥狀一致[5-6]。綜上分析可知,臨床藥師高度懷疑引起本例患者ALT及AST水平升高的可疑藥物為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,并予注射用還原性谷胱甘肽進(jìn)行保肝治療。調(diào)整治療后,患者乏力、食欲不振及轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常,不良反應(yīng)的發(fā)生與藥品之間存在合理的時(shí)間順序。

2.2 DILI的解救 根據(jù)我國(guó)2015年《藥物性肝損傷指南》[7]分析,本例患者2022-12-30檢測(cè)ALT>3×正常值上限(ULN),ALP>2×ULN,2

2.3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI的可能機(jī)制及防治策略 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是頭孢哌酮與舒巴坦鈉以1∶1的比例制成的復(fù)方制劑,是臨床常用的抗菌藥物,具有滅菌效果較強(qiáng)、毒性較低等特點(diǎn),臨床常將其用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔感染、盆腔感染等疾病[10]。近年來(lái),隨著藥物的廣泛應(yīng)用,其臨床不良反應(yīng)報(bào)道也隨之增多。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中提示其不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及皮膚反應(yīng)最為常見(jiàn),而肝功能損傷較為少見(jiàn),其中轉(zhuǎn)氨酶升高為一過(guò)性的,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的頭孢哌酮主要通過(guò)肝臟代謝(代謝率約為75%),而舒巴坦主要通過(guò)腎臟代謝(代謝率約為84%)。既往研究表明,通過(guò)肝臟代謝率越高的藥物其發(fā)生肝損傷的概率越高[11]。本例患者為高齡患者,且合并多種基礎(chǔ)疾病。據(jù)相關(guān)報(bào)道,在伴有腎功能不全和肝功能受損的老年患者中,舒巴坦和頭孢哌酮均會(huì)出現(xiàn)半衰期延長(zhǎng),藥物清除減少和表觀分布容積增加。綜上,推測(cè)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉誘導(dǎo)的肝損傷主要與頭孢哌酮相關(guān),但當(dāng)前頭孢哌酮致肝毒性的具體機(jī)制尚不明確,仍有待進(jìn)一步研究。

為了預(yù)防頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI發(fā)生,建議在使用該藥前,詳細(xì)收集患者的用藥史、肝腎功能等生化數(shù)據(jù),遵循臨床指南合理用藥,控制藥物處方量,避免濫用藥物,且在用藥期間密切觀察患者病情變化,注意臨床癥狀體征,定期監(jiān)測(cè)肝功能,盡早發(fā)現(xiàn)肝毒性并予以積極處理。對(duì)于合并肝膽疾病、存在肝功能障礙,尤其是高齡患者,應(yīng)慎重使用,一旦發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)停藥,同時(shí)給予對(duì)癥支持治療。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。