參苓養(yǎng)心湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療氣陰兩虛型射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭臨床觀察 *

高玉友 田相同 劉 寧

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2.臨沂市中心醫(yī)院中醫(yī)綜合內(nèi)科，山東 臨沂 276400；3.臨沂市中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 臨沂 276000）

心力衰竭簡稱心衰，是多種原因?qū)е碌囊唤M復(fù)雜臨床綜合征［1］，其中射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是其中的一個(gè)類型，占40%～70%［2］，目前，我們認(rèn)為該病是由于心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化，使得室壁僵硬度增加，導(dǎo)致心肌的順應(yīng)性降低，左室舒張期充盈受損，心輸出量減少，左室舒張末期壓（LVEDP）增高［3］。其特點(diǎn)為射血分?jǐn)?shù)（Ejection fraction，EF）基本正常而心臟舒張功能異常［4］，所以以前也被稱為舒張性心力衰竭。目前對于HFpEF 的研究仍然相對較少，沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑，在近年心衰的治療中地位越發(fā)突出，且有相關(guān)研究［5］證實(shí)了其能改善HFpEF 患者的癥狀和預(yù)后。而中醫(yī)藥對于心衰引起的憋喘、氣促等癥狀的治療有著獨(dú)到的優(yōu)勢，本研究在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參苓養(yǎng)心湯，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年10 月—2021 年10 月期間就診于臨沂市中醫(yī)醫(yī)院的60例氣陰兩虛型HFpEF患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組30例。對照組男13 例，女17 例；年齡最小50 歲，最大86 歲，平均（68.00±8.36）歲。治療組男12 例，女18 例；年齡最小55 歲，最大83 歲，平均（65.37±9.80）歲。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)經(jīng)臨沂市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］：有心力衰竭的癥狀/體征；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；利鈉肽升高，并符合以下至少1 條：（1）左室肥厚或左房擴(kuò)大；（2）心臟舒張功能異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］有關(guān)內(nèi)容制定。主癥：心悸，氣短，乏力，自汗或盜汗。次癥：頭暈，心煩，口干，面顴暗紅。舌脈：舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)無力或結(jié)代。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥50 歲；自愿接受本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)血壓偏低者；因肝腎功能不全導(dǎo)致本病者；支氣管哮喘者；心臟超聲提示合并心包疾病、限制性心肌病、擴(kuò)張性心肌病者；合并增加病死率的危險(xiǎn)因素：如高度房室傳導(dǎo)阻滯、肥厚型梗阻型心肌病、心源性休克、急性心肌梗死不穩(wěn)定期、肺栓塞、心包炎、嚴(yán)重室性心律失常等。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］，對照組及治療組給予相同的基礎(chǔ)治療：（1）改善生活方式，如限鹽、適量運(yùn)動、戒煙戒酒等；（2）去除誘因。

1.5.2 對照組予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，國藥準(zhǔn)字J20190002，每片100 mg）口服，起始劑量50 mg，每天2次，根據(jù)血壓耐受情況逐漸加量至100 mg。

1.5.3 治療組在對照組的基礎(chǔ)上予參苓養(yǎng)心湯，組成如下：人參30 g，麥冬18 g，五味子12 g，茯苓15 g，桂枝10 g，麩炒白術(shù)15 g，葶藶子15 g，川芎15 g，炙甘草9 g。由臨沂市中醫(yī)醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制，每日1 劑，早晚飯前各1次，每次200 mL溫服。

1.6 觀察指標(biāo)（1）中醫(yī)證候療效：根據(jù)2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］，主癥按無、輕、中、重分別記為0、3、6、9 分，次癥按無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。分別記錄2組患者治療前后癥狀體征指標(biāo)積分。采用尼莫地平法計(jì)算治療前后的療效指數(shù)。計(jì)算公式：療效指數(shù)=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。顯效：癥狀積分減少≥70%；有效：30%≤癥狀積分減少＜70%；無效：癥狀積分減少＜30%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較患者治療前后的早起空腹血漿N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）結(jié)果、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動速度比值（E/e’）水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本臨床研究所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，各組內(nèi)治療前后比較用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后NT-proBNP 水平比較治療后，2 組NT-proBNP 水平均較前均有降低（P＜0.05），且治療組NT-proBNP水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后NT-proBNP水平比較（±s，ng/mL）

表1 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后NT-proBNP水平比較（±s，ng/mL）

組別對照組治療組P值例數(shù)30 30治療前1941.65±721.89 1825.21±682.86 0.685治療后1650.53±682.71 1296.70±512.11 0.049 P值0.001 0

2.2 2 組患者中醫(yī)證候療效比較對照組總有效率為83.3%（25/30），其中顯效5 例、有效20 例、無效5 例、加重0 例；治療組總有效率為90.0%（27/30），其中顯效10 例、有效17 例、無效3 例、加重0 例。2 組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.451＞0.05）。

2.3 2 組患者治療前后6MWT 結(jié)果比較治療后，2 組患者6MWT 距離較治療前均有明顯增加（P＜0.05），且治療組6MWT 距離明顯大于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后6MWT結(jié)果比較（±s，m）

表2 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后6MWT結(jié)果比較（±s，m）

組別對照組治療組P值例數(shù)30 30治療前294.43±89.12 313.70±93.53 0.398治療后323.17±74.60 371.13±72.86 0.010 P值00

2.4 2 組患者治療前后E/e’比較治療后，2 組患者E/e’較治療前均稍有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示2 組均未見明顯改善氣陰兩虛型HFpEF 患者的心臟舒張功能作用。見表3。

表3 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后E/e’比較（±s）

表3 2組氣陰兩虛型HFpEF患者治療前后E/e’比較（±s）

組別對照組治療組P值例數(shù)30 30治療前12.73±2.75 13.87±3.53 0.133治療后12.20±2.20 13.50±2.80 0.051 P值0.487 0.102

3 討論

本試驗(yàn)結(jié)果提示在去除誘因、改善生活方式等基礎(chǔ)上，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可以降低氣陰兩虛型HFpEF 患者NT-proBNP 水平、中醫(yī)證候積分，提高6MWT 距離，在沙庫巴曲纈沙坦鈉片基礎(chǔ)上加用參苓養(yǎng)心湯可對上述指標(biāo)進(jìn)一步改善，而此2種療法對患者E/e’均未無明顯改善作用。

HFpEF 是西醫(yī)對于心衰病的分型之一，我國心力衰竭注冊登記研究［8］顯示，2012 年—2014 年住院的心衰患者分型LVEF≥50%的患者占42%。HFpEF患者由于左室舒張功能障礙，舒張期時(shí)左房壓力增高，出現(xiàn)肺淤血、肺動脈高壓，常出現(xiàn)左心衰的一些癥狀體征。HFpEF 是心衰的前臨床階段，目前的相關(guān)臨床研究未能證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等藥物能改善其預(yù)后。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑尚未介入HFpEF 的臨床研究，目前正在進(jìn)行的確定保留（DETERMINE-Preserved）試驗(yàn)達(dá)格列凈用于HFpEF 患者的療效評估，仍需等待相關(guān)結(jié)果。對于HFpEF 患者進(jìn)行早期干預(yù)，可以極大地延緩心衰的進(jìn)展，因此積極地治療HFpEF 是有必要的。而在中醫(yī)學(xué)中，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中可見到心衰相關(guān)論述，但其明確的癥狀體征、病因病機(jī)乃是張仲景提出的，并形成了較為系統(tǒng)的理論體系［9］。目前我們認(rèn)為心衰的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛以氣虛、陰虛、陽虛為主；標(biāo)以血瘀、痰飲等為主。趙志強(qiáng)等［10］認(rèn)為HFpEF 的證候要素按占比依次為氣虛、血瘀、陰虛、陽虛、痰濁、水飲。本病的主要病機(jī)為氣陰兩虛，氣虛日久則血行不暢，導(dǎo)致血瘀。同時(shí)氣虛則無力推動津液運(yùn)行，日久水飲內(nèi)停形成痰飲之患。故本方立足氣陰兩虛之本、血瘀痰飲之標(biāo)，治以補(bǔ)氣行氣養(yǎng)陰、活血健脾利水。本方為苓桂術(shù)甘湯合生脈散加減而來，其中以黨參為君補(bǔ)氣行氣；以茯苓、麥冬健脾養(yǎng)陰生津，五味子固表斂汗，三者共為臣藥；葶藶子、桂枝利水平喘，川芎活血行氣，此三味共為佐藥；炙甘草為使健脾養(yǎng)心、調(diào)和諸藥。也有相關(guān)研究［11］證明補(bǔ)益氣陰法對于患者的臨床癥狀及心臟舒張功能有著不錯(cuò)的改善效果。

本研究中，治療4 周后患者的NT-proBNP 水平、6MWT 距離、臨床癥狀得到了較為明顯的改善，但E/e’指標(biāo)未見明顯改善，提示在沙庫巴曲纈沙坦鈉片基礎(chǔ)上加用參苓養(yǎng)心湯未改善心臟舒張功能，可能和試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)長較短有關(guān)。因時(shí)程較短，本研究未對患者的再住院率、遠(yuǎn)期全因死亡率等指標(biāo)進(jìn)行觀測。