桑菊飲加減合銀翹散治療流感病毒感染外感發(fā)熱的臨床研究*

劉旭凌 李 季 邵周俊 周 璇 樊 琴 薛冬英

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是一類常見的呼吸道傳染病，不同的流感病毒種類可引發(fā)不同的流感大流行。高熱是流感患者典型癥狀，同時(shí)可伴有畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、四肢肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、流涕等全身癥狀，多數(shù)患者發(fā)病3～4 d 后可退熱以及全身癥狀好轉(zhuǎn)，但通常仍可持續(xù)2 周甚至以上的咳嗽、乏力等癥狀，病程較長(zhǎng)［1-3］。奧司他韋是最常見的神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗病毒藥物，對(duì)甲型和乙型流感病毒均有較好的抗病毒作用，但部分患者表示療效不佳，且可能伴隨著輕微的胃腸道反應(yīng)，存在一定的治療局限性［4-5］。中藥復(fù)方治療在多種疾病的臨床試驗(yàn)中被證實(shí)有較好的臨床療效以及其獨(dú)特的作用靶點(diǎn)。桑菊飲加減合銀翹散是《流行性感冒診療方案（2018 年版）》［6］中針對(duì)輕癥流感風(fēng)熱犯衛(wèi)證的推薦方藥。本次研究觀察了其對(duì)流感病毒感染外感發(fā)熱患者止咳作用及痰液炎性細(xì)胞、抗炎因子和呼吸道黏膜免疫屏障的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《流行性感冒診療方案（2018 年版）》［6］診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18 周歲以上；出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間小于3 d；簽署知情同意書參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查明確有細(xì)菌感染者；伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、心腦血管疾病等不宜受試的疾病者；2 周內(nèi)有急性上呼吸道感染史、支氣管炎病史或鼻竇炎病史等者；2 周內(nèi)有抗生素藥物或抗病毒類藥物用藥史者；12 個(gè)月內(nèi)有流感病毒疫苗接種史者；有中藥治療禁忌證者；妊娠期或哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：臨床試驗(yàn)途中患者出現(xiàn)并發(fā)癥或發(fā)展為危重癥，不宜繼續(xù)受試退出研究者；治療依從性差，未按研究方案用藥或未按時(shí)復(fù)診、檢查者；臨床試驗(yàn)途中使用了其他可能影響研究結(jié)果的藥物進(jìn)行治療者；因個(gè)人原因自行退出研究者。

1.2 臨床資料 將上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院就診的289 例流感病毒感染患者作為本次前瞻性研究的研究對(duì)象，病例收集時(shí)間為2021年1月至2022年1月。采用隨機(jī)數(shù)字表法將289 例患者分為對(duì)照組144 例與研究組145 例。最終完成研究試驗(yàn)并有完整檢查結(jié)果報(bào)告的病例共275 例。對(duì)照組136 例，男性75 例，女性61 例；年齡20～60 歲，平均（40.35±12.78）歲；病程1～3 d，平均（2.21±0.65）d。研究組139 例，男性74 例，女性65 例；年齡20～60 歲，平均（40.19±13.28）歲；病程1～3 d，平均（2.05±0.58）d。各組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本次前瞻性研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，倫理批號(hào)：PTEC-A-2021-4（G）-1。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)流感治療方案，包含臥床休息、保證每日的液體量和熱量、保持水/電解質(zhì)和酸堿平衡，高熱者給予物理降溫，給予口服磷酸奧司他韋（宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065415，75 mg×10 粒），每日2 次，每次75 mg，連續(xù)用藥5 d。服藥3 d 后無(wú)好轉(zhuǎn)者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或病原學(xué)檢查結(jié)果酌情合并使用其他藥物并從研究結(jié)果分析統(tǒng)計(jì)中篩除。研究組在常規(guī)流感治療方案的基礎(chǔ)上服用桑菊飲加減合銀翹散，組方：金銀花15 g，連翹15 g，桑葉10 g，菊花10 g，桔梗10 g，牛蒡子15 g，竹葉6 g，蘆根30 g，薄荷3 g（后下），生甘草3 g。加減方：苔厚膩者加藿香和佩蘭各10 g；咳嗽嚴(yán)重者加杏仁和灸枇杷葉各10 g；腹瀉者加黃連6 g，木香3 g；咽痛者加錦燈籠9 g，玄參15 g。由本院中藥房統(tǒng)一配藥、煎藥，每劑水煎400 mL，每日1 劑，分2 次溫服。連續(xù)用藥5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）根據(jù)兩組患者治療期間和隨訪2周內(nèi)的病例記錄比較兩組患者退熱時(shí)間和止咳時(shí)間，退熱標(biāo)準(zhǔn)為首次服藥后至腋下體溫＜37.4 ℃且24 h 無(wú)反復(fù)，退熱時(shí)間和止咳時(shí)間均從第1 天治療開始計(jì)算。2）采集兩組患者治療前后痰液標(biāo)本，采用ELISA 法檢測(cè)痰液標(biāo)本中促炎因子白細(xì)胞介素-17（IL-17）以及抗炎因子干擾素-g（IFN-g）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）含量。3）采集兩組患者治療前后唾液標(biāo)本，采用ELISA法檢測(cè)唾液中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）并計(jì)算sIgA和血清白蛋白（ALB）的比值sIgA/ALB。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者治療前后鼻塞、噴嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、氣短、喘促、發(fā)熱、惡寒、汗出、口渴、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等中醫(yī)癥狀評(píng)分和療效指數(shù)評(píng)估療效，相加即為中醫(yī)癥狀積分總分。臨床痊愈：臨床癥狀和陽(yáng)性體征消失或基本消失，中醫(yī)癥狀積分降低≥95%。顯效：臨床癥狀和陽(yáng)性體征明顯改善，中醫(yī)癥狀積分降低≥70%，＜95%。有效：臨床癥狀和陽(yáng)性體征有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀積分降低≥30%，＜70%。無(wú)效：臨床癥狀和陽(yáng)性體征無(wú)明顯改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分降低＜30%。顯效率=（臨床痊愈+顯效）例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，若符合正態(tài)分布則采用配對(duì)t檢驗(yàn)檢測(cè)組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)，采用成組t檢驗(yàn)檢測(cè)組間數(shù)據(jù)，不符合正態(tài)分布則采用U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。治療后兩組患者鼻塞、噴嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、氣短、喘促、發(fā)熱、惡寒、汗出、口渴、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等癥狀積分及總積分均較治療前降低（P＜0.05），治療后研究組各項(xiàng)癥狀積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

組別研究組（n=139）對(duì)照組（n=136）時(shí)間治療前治療后治療前治療后鼻塞1.87±0.61 1.08±0.33*△1.94±0.53 1.47±0.39*噴嚏1.83±0.49 1.01±0.35*△1.88±0.44 1.48±0.41*流涕1.48±0.33 0.96±0.33*△1.51±0.31 1.14±0.25*咽痛2.38±0.34 0.57±0.21*△2.34±0.37 0.89±0.25*咳嗽2.07±0.47 1.36±0.35*△2.12±0.53 1.86±0.49*咯痰2.49±0.41 0.87±0.24*△2.54±0.38 1.13±0.26*氣短2.21±0.61 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.44±0.38*喘促2.50±0.41 1.06±0.33*△2.51±0.43 1.55±0.47*發(fā)熱2.38±0.51 0.90±0.25*△2.33±0.54 1.32±0.29*惡寒2.86±0.61 1.17±0.43*△2.73±0.69 1.52±0.45*汗出2.45±0.71 1.19±0.46*△2.39±0.68 1.58±0.37*口渴2.17±0.58 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.34±0.38*頭痛2.42±0.57 1.36±0.42*△2.37±0.66 1.85±0.46*肌肉關(guān)節(jié)酸痛2.05±0.22 0.53±0.12*△2.02±0.21 0.80±0.19*總積分29.25±4.38 11.50±3.45*△29.64±4.28 16.63±3.27*

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。研究組顯效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組退熱時(shí)間和止咳時(shí)間比較 見表3。研究組退熱時(shí)間和止咳時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組退熱時(shí)間和止咳時(shí)間比較（±s）

表3 兩組退熱時(shí)間和止咳時(shí)間比較（±s）

組 別研究組對(duì)照組n 139 136退熱時(shí)間（h）25.59±5.87△38.66±7.14止咳時(shí)間（d）6.24±1.33△8.56±1.58

2.4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較 見表4。治療后兩組促炎因子IL-17 含量均明顯低于治療前，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量均明顯高于治療前（P＜0.05）；研究組促炎因子IL-17 含量明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較（ng/L，±s）

組 別研究組（n=139）對(duì)照組（n=136）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-17 348.23±24.16 141.60±16.35*△351.29±22.66 225.43±20.18*IFN-g 20.76±3.49 41.72±5.14*△21.38±3.55 33.40±3.89*IL-10 13.08±2.17 21.32±4.10*△12.96±2.25 16.76±3.52*

2.5 兩組治療前后唾液sIgA 含量和sIgA/ALB 水平比較 見表5。治療后兩組sIgA 含量和sIgA/ALB 水平明顯高于治療前（P＜0.05），研究組唾液sIgA 含量和sIgA/ALB水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比較（±s）

表5 兩組唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比較（±s）

組 別研究組（n=139）對(duì)照組（n=136）時(shí)間治療前治療后治療前治療后sIgA（mg/L）3.11±0.56 6.35±0.81*△3.06±0.52 5.14±0.79*sIgA/ALB（×10-3）1.36±0.16 4.95±0.64*△1.33±0.18 2.78±0.36*

3 討 論

流行性感冒可歸屬于中醫(yī)學(xué)“時(shí)行感冒”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，時(shí)行感冒的發(fā)病與感染時(shí)行疫毒有關(guān)，相較于六淫邪氣，疫毒的致病作用更甚，且不限于季節(jié)，往往互為傳染。衛(wèi)氣主一身之表，肺衛(wèi)之氣充沛則外邪難以通過肌膚腠理侵體，而肺衛(wèi)失司，以風(fēng)邪為首的六淫之邪侵犯肺衛(wèi)，直犯營(yíng)血，逆?zhèn)餍陌?，毒邪上受，可見衛(wèi)分表證及肺系鼻咽部癥狀以及全身癥狀，故本病以風(fēng)熱犯衛(wèi)證最為多見［7-10］。

銀翹散和桑菊飲均出自《溫病條辨》，是辛涼解表之方?！稖夭l辨》中記載“溫病由口鼻而入，自上而下，鼻通于肺，始手太陰，太陰金也，溫者火之氣，風(fēng)者火之母，火未有不克金者”，指出了溫病的發(fā)病與溫?zé)嶂坝嘘P(guān)，其治法治則應(yīng)以清熱養(yǎng)陰為主。方中桑葉味苦、性涼，善走肺絡(luò)，可疏散上焦之風(fēng)熱而止咳，菊花味辛、性寒涼，可清利頭目、疏散風(fēng)熱，金銀花甘寒，芳香疏散，可散肺經(jīng)熱邪、清心胃熱毒，有清熱解毒、疏散風(fēng)熱之功，連翹味苦、性寒，苦能瀉火，寒能清熱，四藥合用，直走上焦，共同疏散肺之風(fēng)熱，故為君藥；臣藥為薄荷、牛蒡子，其中薄荷味辛、性涼，并以辛散之性較強(qiáng)，有較好的宣散表邪和發(fā)汗作用，牛蒡子疏散風(fēng)熱、宣肺利咽，二藥合用以助君藥宣散之功；桔梗宣肺泄邪以利咽，蘆根清熱生津，竹葉清熱除煩，甘草為使，起調(diào)和藥性之功，全方共奏清熱解毒、疏散風(fēng)熱、止咳宣肺的功效［11-13］。現(xiàn)代藥理研究中，金銀花中的酚酸類成分具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理活性［14］；桑葉中的多糖類成分具有降血糖、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗凝血等藥效［15］；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［16］證明連翹苷可能通過降低大鼠血漿和下丘腦中的PGE2 和IL-1β 水平從而降低發(fā)熱大鼠體溫，且具有明顯的抗病毒改善肺部炎性病變作用，是抗流感的有效成分；菊花中的揮發(fā)油、黃酮類物質(zhì)、野菊花內(nèi)酯、野菊花醇、β-胡蘿卜素以及綠原酸等活性成分具有抗病毒、抗菌等作用［17］。

流感病毒感染后通?？蓪?dǎo)致T細(xì)胞活化障礙，Th1細(xì)胞介導(dǎo)下的IFN-g 表達(dá)減少，而IFN-g 可阻斷病毒的復(fù)制周期。IL-10 也稱細(xì)胞素合成抑制因子，可抑制中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α)等炎性因子，是重要抗炎因子之一。IL-17是有輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)分泌的促炎因子［18］。治療后研究組促炎因子IL-17含量明顯低于對(duì)照組，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明桑菊飲加減合銀翹散有助于調(diào)節(jié)流感患者機(jī)體炎癥水平。呼吸道黏膜系統(tǒng)是機(jī)體防御病原體入侵的重要防線之一，其中適應(yīng)性免疫是其主要的免疫手段，通過巨噬細(xì)胞和B 細(xì)胞識(shí)別病原體抗原后激活并分泌sIgA，而sIgA 可直接作用于病原體并阻止其與呼吸道黏膜接觸，從而形成免疫屏障作用，sIgA 分泌量越高，則說(shuō)明呼吸道黏免疫屏障功能越強(qiáng)［19］，治療后研究組唾液sIgA含量和sIgA/ALB 水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明桑菊飲加減合銀翹散有助于改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。李立等［20］學(xué)者研究報(bào)道可能與金銀花中的活性成分影響基質(zhì)金屬蛋白酶家族調(diào)控肺內(nèi)的免疫蛋白作用有關(guān)。本次研究仍然存在一部分局限性，例如通過測(cè)定唾液標(biāo)本中免疫球蛋白的表達(dá)水平可能受到取樣部位、取樣時(shí)間的影響存在一定的誤差，又例如受到研究時(shí)間和研究樣本數(shù)量不夠充足的影響，研究結(jié)果僅可作為臨床參考，后續(xù)研究仍需通過擴(kuò)大研究樣本數(shù)量以及更細(xì)致化的采樣標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更深層次的探究。

綜上所述，桑菊飲加減合銀翹散對(duì)流感病毒感染外感發(fā)熱患者臨床療效較好，有助于快速退熱和止咳，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平，同時(shí)改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。