“諸痛癢瘡，皆屬于心”在EGFR-TKI相關(guān)性皮疹治療中的應(yīng)用

張 迪 劉晨光 陳亞飛 陳浩然 王家政 劉 浩△

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.河南中醫(yī)藥大學，河南鄭州 450000；3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）作為表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物，在肺癌治療領(lǐng)域具有里程碑意義。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹多出現(xiàn)在治療后第1～2 周，其高峰常見于第3～4 周，發(fā)生率可達到60%～90%［1-2］，居EGFR-TKI 相關(guān)不良反應(yīng)的第一位，臨床表現(xiàn)以丘疹、膿皰疹為主，多伴有瘙癢和皮膚干燥，影響肺癌患者的情緒、睡眠及日常生活［3-5］，還可能導致治療中止，嚴重影響肺癌靶向治療的療效及肺癌患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學認為EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的發(fā)生與EGFR 廣泛表達于正常的皮膚組織，EGFR 信號通路調(diào)控角質(zhì)細胞分化形成表皮的過程，而EGFRTKI 導致過早分化，毛細血管擴張，誘導炎癥和細胞凋亡等有關(guān)［6-7］。目前的預防及治療措施包括防曬、抗生素和糖皮質(zhì)激素等，但仍缺乏療效［8］。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹，中醫(yī)稱為“藥毒疹”，既往醫(yī)家常治以養(yǎng)陰潤燥、祛風除濕、清肺涼血等為主［9-12］，取得一定程度的療效?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗凡C十九條之一“諸痛癢瘡，皆屬于心”，指出了皮疹、瘙癢與“心”的功能失調(diào)有關(guān)。本研究提出從“心”論治EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹，收效滿意，值得進一步探討。

1 “諸痛癢瘡，皆屬于心”的理論淵源

中醫(yī)學對于EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的認識仍處于探索階段，但對于瘙癢、瘡瘍的認識歷史悠久，在《素問·至真要大論》中即有“諸痛癢瘡，皆屬于心”的理論，指出具有疼痛、瘙癢、瘡瘍表現(xiàn)的疾病之病機與心有關(guān)。歷代醫(yī)家對“諸痛癢瘡，皆屬于心”的注解莫衷一是。

《素問玄機原病式》曰“人近火氣者，微熱則癢，熱甚則痛，附近則灼而為瘡，皆火之用也”。認為疼痛、瘙癢、瘡瘍皆歸于“心火”?！端貑栔苯狻ぞ戆恕氛J為原文有誤，更是提出“諸痛癢瘡，皆屬于手少陽三焦之火”?！秲?nèi)經(jīng)知要》認為疼痛、瘙癢是瘡瘍的臨床表現(xiàn)，提出“熱甚則瘡痛，熱微則瘡癢，心主熱火之化，故痛癢諸瘡，皆屬于心也”。王冰曰“心寂則痛微，心躁則痛甚，百端之起，皆自心生，痛癢瘡瘍生于心也”。認為疼痛、瘙癢、瘡瘍，皆由心神失養(yǎng)所致。

心五行屬火，火在功能上歸屬于心，以心的功能闡述則更加全面。綜上所述，“諸痛癢瘡，皆屬于心”更符合主流觀點。因此，瘙癢、瘡瘍由心而發(fā)，其病機與心關(guān)系密切。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹作為EGFR-TKI 相關(guān)不良反應(yīng)中發(fā)生率最高的癥狀表現(xiàn)，受心神影響，嚴重可致治療中斷。

2 心與EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的關(guān)系

2.1 心主火 《素問·至真要大論》指出“諸痛癢瘡，皆屬于心”，提示皮疹、瘙癢的發(fā)病與心的功能失調(diào)有關(guān)?！端貑栃C原病式》記作“諸痛癢瘡瘍，皆屬心火”，《外科精要》亦記載“諸痛癢瘡瘍，皆屬心火”，直接提出皮疹、瘙癢生于心火。《內(nèi)經(jīng)知要》提出“熱甚則瘡痛，熱微則瘡癢，心主熱火之化，故痛癢諸瘡，皆屬于心也”，火為熱之極，心為陽臟，在五行中屬“火”，為陽中之太陽，加之EGFR-TKI 藥性辛燥，兩陽相灼，火熱內(nèi)熾，燒灼肌膚，煎灼陰血，久而化燥生風，發(fā)為皮疹、瘙癢，嚴重時可出現(xiàn)潰破及疼痛。

2.2 心主血脈 《素問·五臟生成論》曰“諸血者，皆屬于心”，人體的血液通過心氣的推動作用運行全身?！懊}為血之府”，脈是人體血液運行的通道?！端貑枴ゐ粽撈吩弧靶闹魃碇}”，心氣推動血液經(jīng)脈管流行全身，起到滋潤和濡養(yǎng)的作用?！峨y經(jīng)》云“營者血也，衛(wèi)者氣也，氣主煦之，血主濡之……損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”，指出調(diào)和營衛(wèi)可調(diào)整氣血的運行，而氣血營衛(wèi)的調(diào)和，取決于心氣的推動正常。《外科啟玄》曰“凡瘡瘍，皆由五臟和六腑壅滯，則令經(jīng)脈不通而生焉”，《諸病源候論·虛勞病諸侯上》記載“勞傷之人，陰陽俱虛，經(jīng)絡(luò)脈澀，血氣不利……值熱則皮膚癢”，二者皆強調(diào)了皮膚疾病的發(fā)生與血脈不通關(guān)系密切。EGFR-TKI 為熱性之藥毒，煎灼營血，耗氣傷血，導致心氣不足、血虛、血瘀、血熱等，心主血脈功能失職，從而導致皮疹瘙癢的發(fā)生。因此，EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹與心氣心血密切相關(guān)，調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)理氣血十分關(guān)鍵，充分體現(xiàn)了“心主血脈”。

2.3 心藏神 《素問·六節(jié)藏象論》謂“心者，生之本，神之變也”，指出心主宰人的精神意識?！鹅`樞經(jīng)·本神》曰“心怵惕思慮則傷神，神傷則恐懼自失，破腘脫肉，悴色夭”，指出了思慮損傷心神間接導致皮膚相關(guān)疾病的發(fā)生。《靈樞經(jīng)·本神》曰“所以任物者為之心”，指出心神可以支配人的知覺。王冰指出“心寂則痛微，心躁則痛甚……痛癢瘡瘍，生于心也”，指出疼痛、瘙癢源于心神不守。綜上所述，EGFR-TKI 相關(guān)皮疹瘙癢與心神不安、精氣神衰減亦密切相關(guān)。

3 從“心”論治EGFR-TKI相關(guān)性皮疹

3.1 清心瀉火，涼血止癢 EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，皮膚見紅斑，或有潰破，色鮮紅、深紅或紫紅，伴有灼熱癢痛，口腔潰瘍，煩躁，大便干結(jié)，小便短赤，舌紅或絳，苔薄或少苔，脈洪數(shù)或細數(shù)。病機屬心火內(nèi)熾、血熱化燥，治以清心瀉火、涼血止癢為法，方選瀉心湯、導赤散、清營湯等加減。主要用藥為連翹、黃芩、玄參、生地黃、白芍、酒大黃、淡竹葉、牡丹皮等。其中，連翹為“瘡家圣藥”，主入心經(jīng)，具有清心瀉火、解毒散結(jié)的功效；黃芩清心肺之火，且具有清熱燥濕的功效；玄參滋陰降火、解毒散結(jié)；生地黃清熱瀉火、滋陰潤燥；白芍養(yǎng)血斂陰；酒大黃活血涼血止血、清瀉濕熱、瀉下解毒；淡竹葉清心瀉火、通利小便；牡丹皮清熱涼血。臨床上對于皮疹搔抓后流水者，也可適當?shù)丶尤氲啬w子、白鮮皮、苦參等具有清熱利濕止癢功效的藥物。現(xiàn)代藥理研究也表明，地膚子、白鮮皮、苦參等具有抗炎、抗過敏的作用［13-14］。同時聯(lián)合紅霉素軟膏、滋潤霜等外用或中藥外洗，療效更佳。

3.2 養(yǎng)心養(yǎng)血，祛風止癢 EGFR-TKI 藥性辛燥，易耗氣傷津，肺癌患者服用EGFR-TKI 一段時間后，陰血耗傷，血虛生風化燥，肌膚失于濡養(yǎng)，表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑，伴劇烈瘙癢，心悸，嚴重影響肺癌EGFRTKI 患者的睡眠、生活質(zhì)量及依從性，患者思慮過多，進一步損傷心氣，心神失養(yǎng)，血行不暢，皮疹瘙癢的感覺更加突出，形成惡性循環(huán)。辨證屬心神失養(yǎng)、血虛生風。故治以養(yǎng)心養(yǎng)血、祛風止癢為法，方選天王補心丹、四物湯、消風散等加減治療，常用藥物為柏子仁、酸棗仁、防風、蟬蛻、白蒺藜、生地黃、當歸、川芎等。其中，酸棗仁、柏子仁養(yǎng)心安神、益肝養(yǎng)血；防風、蟬蛻、白蒺藜祛風止癢；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津；當歸補血活血潤燥；川芎行氣活血。對于食欲欠佳的患者，可酌量添加雞內(nèi)金、生麥芽、焦山楂等以健胃消食。在預后調(diào)理時可選用歸脾湯、七福飲為主方加減以養(yǎng)心健脾。此時患者可配合中藥外洗以起到保護皮膚黏膜的作用。

3.3 鎮(zhèn)心解郁，安神止癢 EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹患者皮膚瘙癢劇烈者，往往伴隨有精神、心理方面的異常，嚴重者可出現(xiàn)抑郁、躁狂等精神心理障礙。同時，抑郁、躁狂等精神心理障礙也會引起或加重皮疹瘙癢?？傊?，肺癌患者情緒的變化會影響皮疹瘙癢的發(fā)生發(fā)展?！鹅`樞經(jīng)·邪客》指出“心者……精神之所舍也”，指出心支配人的精神意志活動。因此，治療肺癌EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹瘙癢伴有精神心理障礙的患者時，應(yīng)積極從“心神”論治，以重鎮(zhèn)解郁、安神止癢為法，方選柴胡疏肝散、珍珠母丸、桂枝甘草龍骨牡蠣湯等。常用藥物為柴胡、白芍、川芎、煅龍骨、煅牡蠣、珍珠母、茯神等。其中，龍骨、牡蠣具有鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等作用，現(xiàn)代藥理研究證明與龍骨、牡蠣中含有豐富的Ca2+有關(guān)，同時具有調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用［15］；柴胡疏肝行氣解郁；白芍柔肝緩急；川芎行氣活血；珍珠母重鎮(zhèn)安神；茯神寧心安神。對于皮膚干燥，脫屑者，同時配合應(yīng)用蟬蛻、白蒺藜、當歸、赤芍等祛風止癢、養(yǎng)血活血潤燥之品。亦可予紅霉素軟膏或中藥外洗等以增強療效。

4 病案舉隅

患某，女性，61 歲，2022 年1 月25 日初診。主訴：頭面部及雙上肢丘皰疹伴劇烈瘙癢半個月?；颊?021年10月18日主因“咳嗽，痰中帶血1周”就診于中日友好醫(yī)院，行胸部CT 檢查，提示左肺下葉內(nèi)后基底段可見一大小約4 cm×3 cm 腫塊影，邊界欠清。2021年12月3日于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院行左肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理示腺癌。EGFR 基因檢測顯示19 外顯子陽性突變，2021 年12 月27 日開始口服吉非替尼片250 mg/d 靶向治療，未行放、化療等其他治療?？滔掳Y：頭面部及雙上肢可見丘皰疹，皮膚干燥、脫屑，伴劇烈瘙癢，無滲出、糜爛，心悸，焦慮，偶有咳嗽，少量白痰，乏力，氣短，納差，眠淺易醒，二便可，舌淡，苔薄，脈細數(shù)。西醫(yī)診斷：肺癌EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹。中醫(yī)診斷：藥毒疹，辨證為心神失養(yǎng)、血虛生風證。治宜養(yǎng)心養(yǎng)血活血，祛風止癢。方予四物湯、天王補心丹合消風散加減：黨參15 g，炒白術(shù)15 g，生地黃15 g，當歸15 g，柴胡12 g，白芍12 g，川芎12 g，知母15 g，石菖蒲12 g，柏子仁12 g，酸棗仁20 g，茯苓15 g，蟬蛻12 g，桔梗15 g，白蒺藜12 g，牡丹皮10 g，雞內(nèi)金15 g，龍葵15 g，白英15 g。14劑，水煎服，日1劑，早、晚溫服。服用7 劑后，患者丘皰疹、乏力、氣短較前消退，皮膚干燥、脫屑及瘙癢緩解，心悸、焦慮及納、眠改善，仍咳嗽、少量白痰，舌脈同前。前方加清半夏15 g，陳皮15 g，繼服28劑，水煎服，日1劑，早、晚溫服。同時配合中藥外洗。服藥28 劑后，患者復查腫瘤標志物，胸部CT 等均未見明顯異常。丘皰疹較前明顯消退，乏力、氣短及瘙癢基本痊愈，基本無咳嗽咳痰情況，納眠可，心悸、焦慮等明顯緩解，舌淡，苔薄白，脈細數(shù)。予上方繼服28劑，水煎服，日1 劑，早、晚溫服。繼續(xù)中藥外洗以鞏固療效。隨訪近半年，期間患者病情穩(wěn)定，復查未見異常，生活質(zhì)量良好。

按：EGFR-TKI 為熱性之藥毒，耗氣傷津，心為陽臟，五行屬“火”，心氣、心血易為火熱所煎灼，服用EGFR-TKI 一段時間后，心氣、心血虛，血虛化燥生風，心神失守，故皮疹瘙癢劇烈，心悸，眠淺易醒。故從“心”論治，辨證屬心神失養(yǎng)、血虛生風證，治宜養(yǎng)心養(yǎng)血活血，祛風止癢為法。處以四物湯、天王補心丹合消風散加減?！敖?jīng)脈者，受血而營之”，心主血脈的功能恢復正常，則血行風自滅。方中當歸、生地黃、白芍補血養(yǎng)血消風，即從“心”論治之意，蟬蛻祛風止癢、透疹消瘡，白蒺藜祛風止癢，外以祛風，內(nèi)以消風，表里同治，標本兼顧；黨參、黃芪、炒白術(shù)補氣生血，含“有形之血不能速生、無形之氣所當急固”之意；知母滋陰潤燥；石菖蒲、柏子仁、酸棗仁、茯苓養(yǎng)心安神；柴胡疏肝、理氣解郁；桔梗宣肺祛痰，且為舟楫之劑，載藥上行于肺；心氣不能推動血行，則血瘀脈中，“氣為血之帥”，氣能行血，故用川芎行氣活血，牡丹皮清熱涼血，活血化瘀，川芎與牡丹皮在這里有“治風先治血、血行風自滅”之意，輔助蟬蛻、白蒺藜祛風止癢；雞內(nèi)金健胃消食；龍葵、白英為治療肺癌的專藥，具有解毒抗癌的作用。二診時患者咳嗽、少量白痰癥狀未見緩急，故予清半夏、陳皮以燥濕化痰、宣降肺氣。諸藥相配，以養(yǎng)心養(yǎng)血，祛風止癢為法，謹守病機，則諸癥自消。

5 結(jié) 語

EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹發(fā)生率高，甚則可致治療中斷，嚴重影響肺癌患者生活質(zhì)量。本文基于《素問·至真要大論》所載病機十九條之一“諸痛癢瘡，皆屬于心”的理論，從心主火、心主血脈、心藏神3 個方面探析EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的病因病機，臨床中根據(jù)其辨證的不同，分別予以清心瀉火、涼血止癢，養(yǎng)心養(yǎng)血、祛風止癢，鎮(zhèn)心解郁、安神止癢。雖然EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹與心的生理功能密切相關(guān)，但是也涉及其他臟腑，臨床診療過程中應(yīng)認真揣摩、反復驗證，勿拘泥于從“心”論治，以期為EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的中醫(yī)治療開創(chuàng)新的途徑。另外，臨床中尚缺乏對從“心”論治EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹可行性的進一步的基礎(chǔ)研究，有待日后進行分子生物學層面的拓展研究，為上述觀點提供客觀化的依據(jù)，共同助力人類醫(yī)學發(fā)展。