以全血細胞減少為首診的甲狀腺功能減退癥一例

王麗靜 陳麗 童周欣 蔡惠麗 郭靜明

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（甲減）是一種全身性內(nèi)分泌疾病， 臨床呈多系統(tǒng)表現(xiàn)，血液系統(tǒng)變化常表現(xiàn)為單純貧血， 而以全血細胞減少為首診者較少見， 此類患者極易被誤診［1］?，F(xiàn)報道1 例以全血細胞減少為首診的甲減患者，以提高臨床醫(yī)師對不明原因出現(xiàn)全血細胞減少患者的診治水平。

病例資料

一、主訴和現(xiàn)病史

患者女，55 歲。因“發(fā)熱3 d”于2020 年4 月1 日入宜昌市中心人民醫(yī)院血液內(nèi)科。患者于2020年3 月底因務農(nóng)刺傷右手食指后出現(xiàn)手指腫痛，伴發(fā)熱，最高體溫39.5℃，同時伴畏寒、寒戰(zhàn)、全身肌肉酸痛，無口腔腫痛，無牙齦出血、口腔破潰、心慌氣促、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等癥狀，曾于當?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)提示血紅蛋白91 g/L，紅細胞2.87×1012/L，白細胞1.35×109/L，血小板85×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.02×109/L，當時未予以治療，現(xiàn)因發(fā)熱再次就診。

二、體格檢查

體溫37.8℃，脈搏100 次/分，呼吸22 次/分，血壓110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清晰，頸軟，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，胸骨無叩擊痛，全身皮膚、黏膜無出血點。甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音。心率100 次/分，心律整齊、無雜音。腹平軟，全腹無明顯壓痛，肝、脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。

三、實驗室及輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白82 g/L，紅細胞2.59×1012/L，白細胞0.36×109/L，血小板68×109/L，中性粒細胞百分比8.3%，淋巴細胞百分比75.0%。肝腎功能：總膽紅素33.74 μmol/L，直接膽紅素12.00 μmol/L，總蛋白 59.49 g/L，白蛋白 36.36 g/L，余無異常，見表1。葡萄糖11.58 mmol/L。C 反應蛋白179.0 mg/L。降鈣素原0.89 ng/mL。甲狀腺功能：FT33.15 pmol/L（參考值范圍3.5～6.5 pmol/L），F(xiàn)T44.96 pmol/L（11.5～22.7 pmol/L），TSH 17.70 μIU/mL（0.35～5.5 μIU/mL）；甲狀腺球蛋白抗體143.6 U/mL（0～60 U/mL）；促甲狀腺激素受體抗體12.82 U/L（＜14 U/L）；抗甲狀腺過氧化物酶抗體28.81 IU/mL（＜100 IU/mL）。抗可溶性抗原（ENA）譜14 項中除抗核抗體（ANA）-IgG 陽性外余無異常。貧血指標：血清鐵蛋白1 107.4 ng/mL，葉酸14.35 ng/mL，維生素B12588 pg/mL，血清鐵 20.2 μmol/L，總鐵結(jié)合力 35 μmol/L。類風濕因子、抗鏈球菌溶血素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血漿纖維蛋白原、凝血酶時間、輸血前一套（乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、HIV 抗體）、抗人球蛋白試驗、免疫固定電泳、胸腹部CT 以及傷口、血、尿培養(yǎng)均未見異常。甲狀腺彩色多普勒超聲檢查（彩超）：提示為橋本甲狀腺炎，見圖1。4 月1 日右側(cè)髂骨骨髓細胞學檢查：骨髓增生減低，粒系僅見3%的早幼粒細胞，紅系占9.0%，全片僅見1個裸核型巨核細胞，片中血小板散在，小簇可見；造血島均呈空網(wǎng)狀，未見寄生蟲，考慮為急性造血停滯骨髓象可能，見圖2。4 月5 日骨髓穿刺檢查：骨髓增生活躍，粒系占比26.5%，未見原粒細胞，以早、中、晚幼粒細胞為主；紅系占比5.5%。全片可見巨核細胞20 個，其中顆粒型巨核細胞13個、產(chǎn)板型巨核細胞3 個及裸核型巨核細胞4 個；造血島大部分以網(wǎng)狀細胞為中心，其間雜有大量的淋巴細胞、粒紅二系早階段細胞及漿細胞等，未見寄生蟲。流式免疫分型：淋巴細胞占總有核細胞32.8%，T、B、NK 各亞群未見明顯異常，粒細胞比例明顯降低，僅占總有核細胞8.7%，有核細胞比例增加，占總有核細胞的53.6%，部分FSSC 增大且表型異常。綜合患者血象、骨髓象及甲狀腺功能考慮診斷為甲減導致全血細胞減少。

四、治療經(jīng)過以及預后

患者入院后予以抗感染（哌拉西林他唑巴坦、3.375 g/8 h，4 月1 至8 日）、重組人粒細胞刺激因子（375 μg/d，4 月2 至4 日）治療，體溫逐漸恢復正常。4 月8 日停用所有藥物只使用左甲狀腺素片（優(yōu)甲樂，25 μg/qd）替代治療?；颊哂? 月15日出院，4 周后復查血常規(guī)提示正常。

討 論

全血細胞減少的常見臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、出血［2］。鑒于治療和預后都需取決于全血細胞減少的病因，因此必須盡快做出明確診斷，骨髓檢查是明確全血細胞減少必不可少的檢查項目。墨西哥保健中心對全血細胞減少的109 例患者進行了一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，導致全血細胞減少最常見的診斷是骨髓增生異常綜合征（20.2%），其次是巨幼紅細胞性貧血（18.3%）和急性髓系白血?。?2.8%）；其他常見病因包括急性淋巴細胞白血?。?1.1%），脾功能亢進（11.1%）和再生障礙性貧血（10.1%）［3］。加利福尼亞醫(yī)療中心報道了一項關(guān)于193 例全血細胞減少成人患者的研究，其中125 例（65%）被診斷為腫瘤，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病疾病最為常見，并將全血細胞減少的原因分為骨髓衰竭綜合征（先天性和獲得性）、腫瘤骨髓浸潤過程、外周血細胞破壞過多、自身免疫破壞、感染［4］。國外少見甲減導致全血細胞減少的病例報道，Rathi等［5］發(fā)現(xiàn)甲減可導致全血細胞減少和腎損傷，使用甲狀腺激素替代治療后全血細胞、腎功能恢復正常。Khan 等［6］報道1 例68 歲婦女，其因全血細胞減少入院，予以補充紅細胞以及左甲狀腺激素治療后其血常規(guī)恢復正常。Tsoukas［7］發(fā)現(xiàn)1 例82 歲婦女因意識模糊和嗜睡到醫(yī)院就診，她出現(xiàn)心動過緩、體溫過低和嚴重的呼吸喘鳴，給予積極的液體復蘇、靜脈注射氫化可的松和靜脈注射左甲狀腺素治療后，她的意識模糊和喘鳴消失，4 周后全血細胞恢復正常。Tian 等［8］報道1 例存在免疫性血小板減少的患者，給予血小板、Ig、糖皮質(zhì)激素和艾曲波帕治療后血小板仍低，但在給予左甲狀腺素治療后18 d 內(nèi)血小板恢復正常。有研究者認為甲狀腺激素缺乏是全血細胞減少的罪魁禍首，而另外一些研究者認為這是垂體激素對造血代謝反應失去作用的結(jié)果，這與垂體功能減退有關(guān)［9-11］。

表1 一例表現(xiàn)為全血細胞減少的甲減患者不同時間血常規(guī)檢查結(jié)果

表2 一例表現(xiàn)為全血細胞減少的甲減患者不同時間甲狀腺功能檢查結(jié)果

圖1 一例表現(xiàn)為全血細胞減少的甲減患者的彩超結(jié)果

圖2 一例表現(xiàn)為全血細胞減少的甲減患者的骨髓細胞學檢查結(jié)果（HE，×400）

甲減是一種自身免疫性疾病，是甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導致的全身代謝減低綜合征［1］。本病起病隱匿，且進展緩慢，臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀主要以代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降為主。在大多數(shù)情況下，甲減的發(fā)作是隱匿的，因此，癥狀和體征可能模糊，范圍廣泛，并且可能在疾病過程的晚期才出現(xiàn)，因此難以與其他疾病區(qū)分開來。據(jù)相關(guān)文獻報道，甲減通常影響促紅細胞生成素，最常見的是正細胞性貧血［12］。McMahon 等［13］認為甲減會產(chǎn)生對抗胃壁細胞和內(nèi)因子的自身抗體，導致胃壁細胞損耗、內(nèi)因子分泌減少，最終導致維生素B12吸收減少。臨床上維生素B12缺乏的血液學表現(xiàn)主要為巨幼細胞性貧血、缺鐵性貧血或營養(yǎng)不良性貧血，嚴重時可表現(xiàn)為全血細胞減少，補充甲狀腺素同時應用葉酸、維生素B12治療效果明顯。大量國內(nèi)文獻報道甲減導致的貧血，白細胞和血小板通常不受影響。本例患者維生素B12和葉酸均正常，補充甲狀腺素后全血細胞明顯上升，與上述報道情況不同，排除維生素B12缺乏導致全血細胞減少的可能。甲減導致貧血發(fā)生時，白細胞減少、血小板減少與甲狀腺激素缺乏機制尚未明確，一些研究者認為這可能是甲狀腺激素缺乏對造血代謝反應失去作用的結(jié)果［9，11］。一項多中心回顧性研究顯示，11.6%的慢性免疫性血小板減少的患者存在抗甲狀腺抗體，導致血小板減少［14］。鐵動力學研究表明，紅細胞的最大鐵（Fe95）利用率降低，表明甲減會影響細胞對氧的需求及利用，干擾紅細胞生成［15］。因此，甲減導致全血細胞減少的機制可能是骨髓微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)，使得骨髓增生低下，集落刺激因子、細胞釋放因子生成減少，因此血細胞生成、成熟、釋放出現(xiàn)障礙，從而表現(xiàn)為外周血細胞減少［7，16］。因此，甲減導致全血細胞減少的現(xiàn)象極為罕見，容易被臨床醫(yī)師忽視。

本例患者以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，將白血病、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、淋巴瘤、結(jié)核病、結(jié)締組織病、傳染病等疾病作為鑒別診斷，通過患者體征以及輔助檢查，排除全血細胞減少的其他原因。盡管傷口、尿、血培養(yǎng)未見致病菌，但患者有發(fā)熱、畏寒，且雙肺呼吸音粗，考慮粒細胞缺乏合并感染，故使用粒細胞刺激因子刺激造血和抗生素抗感染，其發(fā)熱、畏寒等癥狀消失，但復查血常規(guī)仍未恢復正常。診斷為甲減且服用左甲狀腺素后，患者血常規(guī)逐漸恢復正常。綜上所述，本例患者全血細胞減少的主要原因是甲減，也不排除其他感染性疾病導致短暫性骨髓抑制的情況。細菌、病毒、真菌可引起全血細胞減少，但通常有自限性，本例患者在抗感染治療完成后，全血細胞減少仍然存在，也沒有其他證據(jù)支持嚴重膿毒血癥。左甲狀腺素的使用使全血細胞恢復正常進一步佐證了甲減導致全血細胞減少診斷的正確性。全血細胞減少是甲減的罕見表現(xiàn)，建議將甲減納入全血細胞減少的鑒別診斷中，提高臨床醫(yī)師對該類患者的診治水平。