不同抗凝藥對高齡非瓣膜性心房顫動合并腎功能不全患者的效果及安全性觀察

馬瀟泓 王鳴 張煜

心房顫動(房顫)是最常見的一種心律失常,我國房顫患者約有1 000萬人,其發(fā)病率隨著年齡增長而增加,70%的房顫患者年齡在65～85歲,房顫已經(jīng)成為了威脅高齡人群生命健康常見心血管疾病之一[1],目前臨床常見的疾病類型多為非瓣膜性房顫(non-valvular atrial fibrillation,NVAF),主要危害是卒中和心力衰竭,影響生活質(zhì)量,造成醫(yī)療資源的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2,3]。NVAF和慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)常常合并存在,缺血性腦卒中和出血風(fēng)險會隨著腎功能的降低逐漸升高[4]。利伐沙班和艾多沙班均屬于新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs),具有起效快、使用期間不用監(jiān)測,受藥物和食物的影響較小等優(yōu)勢[5,6]。高齡患者,特別是腎功能不全患者,華法林治療風(fēng)險更大,故需選擇更為安全有效的藥物治療。但針對此類人群抗凝治療的療效及安全性研究還較少,尤其是高栓塞風(fēng)險合并高出血風(fēng)險的人群。本研究主要比較艾多沙班和利伐沙班治療高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的安全性,以期為臨床選擇更具安全性的治療方案提供參照。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年1月至2021年1月在本院確診的高齡NVAF合并CKD 2～3期患者94例作為研究對象,男52例,女42例;年齡75～93歲。根據(jù)治療方案分為艾多沙班組(n=51)和利伐沙班組(n=48),艾多沙班組中,男28例,女23例;年齡76～92歲,平均(83.12±2.15)歲;利伐沙班組中,男24例,女19例;年齡75～93歲,平均(83.45±2.29)歲。2組性別比、年齡、體重、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、房顫類型、心室達標(biāo)、射頻史、長期臥床史、腎功能分級、血栓史、CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外,本研究安全性終點事件包括:顱內(nèi)出血、胃腸道出血、牙齦出血、鼻部出血、泌尿系統(tǒng)出血,一旦發(fā)生此類事件患者將終止并退出本研究。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《2019 ACC/AHA/HRS 房顫患者管理指南(更新版)》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②患者年齡均≥80歲;③符合NVAF卒中風(fēng)險評分(CHA2DS2-VASc評分)≥5 分,房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險評分(HAS-BLED評分)≥3分;入組前患者的基礎(chǔ)疾病控制良好,例如:糖尿病、高血壓、高脂血癥等,且合并疾病主要為CKD 2～3期。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并使用其他能夠影響凝血功能藥物者;②近期有重大手術(shù)史;③存在其他惡性腫瘤者或嚴(yán)重臟器功能病變者;存在瓣膜性房顫,可逆性房顫等患者。

1.3 方法 2組患者治療前均接受血、尿、糞便常規(guī)檢查和肝腎功能檢查等,伴有腦卒中病史患者還應(yīng)完善頭顱CT檢查。利伐沙班組予以口服利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,15 mg×7片/盒,批號:H20181084)抗凝治療,1次/d,15 mg/次。艾多沙班組予以艾多沙班(第一三共制藥,30 mg×7片/盒,批號:H20180098)抗凝治療,1次/d,30 mg/次。2組患者治療時間均為6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 凝血功能指標(biāo):采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 ml,置于含0.3 ml枸緣酸鈉試管中充分混勻,然后離心處理3 000 r/min,15 min,取血漿備用,2 h內(nèi)檢測完。采用SysmexCA-700自動血凝分析儀(上海希森美康醫(yī)用電子有限公司)檢測2組患者活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)和纖維蛋白原(fibrinogen,FIB),試劑盒均為儀器配套的,操作嚴(yán)格按照儀器說明書進行。

1.4.2 腎功能指標(biāo):采用CKD-EPI公式檢測腎功能指標(biāo)包括:尿素氮(urea nitrogen,BUN)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)、血清肌酸酐(serum creatinine,Scr)、24 h尿蛋白(urine protein,PRO)及尿素(Urea,UA)。

1.4.3 不良事件及反應(yīng):記錄用藥期間栓塞事件、出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。栓塞事件:缺血性腦卒中、肺栓塞、心肌梗死、下肢靜脈栓塞等。出血事件:出血性腦卒中(起病突然,經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有新發(fā)出血病灶)、顱外出血(急性腦血管疾病,無明確的外傷史和顱內(nèi)血管破裂史)、一般性出血(如牙齦出血,若沒有擴大傾向的皮膚瘀點瘀斑,則不需行特殊處理)等;不良反應(yīng):消化不良、頭痛、眩暈、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠和皮疹等。

2 結(jié)果

2.1 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指標(biāo)比較 2組治療后的APTT、TT、PT 水平相較于治療前明顯升高(P<0.05),FIB、D-D明顯降低,但2組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指標(biāo)比較

2.2 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的腎功能指標(biāo)比較 相較于治療前,治療后2組患者Scr、BUN、UA及24h PRO均降低(P<0.05),GFR升高(P<0.05),但2組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表3。

表3 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的腎功能指標(biāo)比較

2.3 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者治療的栓塞事件發(fā)生率比較 艾多沙班組栓塞事件發(fā)生率為1.76%,利伐沙班組患者栓塞事件發(fā)生率為1.98%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.261,P>0.05)。見表4。

表4 2組患者栓塞事件發(fā)生率比較 例

2.4 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者治療的出血事件發(fā)生率比較 艾多沙班組患者出血事件明顯低于利伐沙班組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療的出血事件發(fā)生率比較 例

2.5 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較 艾多沙班組與利伐沙班組患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較 例

3 討論

心房的無序電活動是心房顫動的本質(zhì),因患者左心房內(nèi)的血流速度減慢,凝血因子濃度升高,導(dǎo)致患者心房內(nèi)的血液出現(xiàn)渦流現(xiàn)象,損傷內(nèi)皮細胞,進一步影響凝血系統(tǒng),最終形成血栓[8]。劉千軍等[9]研究稱,房顫患者發(fā)生栓塞和出血事件的風(fēng)險較高,其中以NVAF尤甚,約占60%。又因我國人口老齡化的現(xiàn)象加重,高齡NVAF的發(fā)病率呈上升趨勢,探尋有效的抗凝治療方案成為臨床醫(yī)師研究的熱點?，F(xiàn)如今常使用的抗凝藥物以肝素、華法林為主,但肝素長時間的使用易增加出血風(fēng)險,華法林使用較為麻煩,需根據(jù)患者PT及時調(diào)整使用劑量[10]。利伐沙班是一種Ⅹa因子抑制劑藥物,具有高選擇性,其作用機制是中斷凝血瀑布內(nèi)外源性途徑,從而抑制凝血酶的產(chǎn)生[11,12]。艾多沙班作為Ⅹa因子抑制劑的一種,具有可逆性的抗凝效果,其被機體吸收后與血漿蛋白的結(jié)合率為 40%～59%,并且抗凝效果不受飲食、種族、年齡、性別的影響[13,14]。但考慮到老年 NVAF 患者常合并肺腎功能不全,使其出血風(fēng)險較高,故對于治療藥物的有效性安全性選擇成為目前臨床研究的難點。

本研究結(jié)果顯示2組治療后APTT、TT、PT均升高,FIB與D-D均降低,但2組比較無顯著差異,說明利伐沙班和艾多沙班都具有較好的抗凝效果,該結(jié)果與張珠博等[15]研究較為一致。

本研究還顯示,2組栓塞事件和不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)對比均無明顯差異,可能是由于高齡NVAF合并CKD2-3期患者臥床時間比例增加,在住院治療中深靜脈穿刺置管比例增加故醫(yī)源性栓塞事件風(fēng)險增加。但艾多沙班出血事件發(fā)生率低于利伐沙班,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示艾多沙班對于高齡NVAF合并CKD2-3期患者藥安全性高于利伐沙班。既往研究顯示,艾多沙班口服,30 mg,1次/d,適用于有高度缺血性腦卒中風(fēng)險同時又伴高出血風(fēng)險的NVAF患者[16]。已有研究顯示,艾多沙班相比于華法林,有更低的主要出血事件或者臨床相關(guān)的非主要出血事件的發(fā)生率[17],分析原因,這可能由于利伐沙班可使活化部分PT延長時間更久,而當(dāng)PT延長>上限2倍數(shù)時,提示出血風(fēng)險增加[18]。研究顯示,對房顫患者每天給予20 mg利伐沙班進行治療時,其血藥峰值為274,谷值濃度中位值為30 μg/L,但因患者存在個體差異,部分患者常存在肝腎功能不全,故在臨床實踐時會影響利伐沙班的代謝過程,從而引發(fā)抗凝不足或過度[19]。而ENGAGE AF TIMI-48研究顯示,艾多沙班在高齡人群中獲益更多,具有更多的優(yōu)勢,且療效不劣于華法林,安全性更優(yōu),尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險較華法林降低53%,在東亞人群中降低更為顯著,達到69%[20]。本研究結(jié)果還顯示,與治療前相比,2組治療后Scr、BUN、UA及24h PRO降低,GFR升高,但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明艾多沙班和利伐沙班均能防止高齡NVAF患者腎功能惡化。

綜上所述,艾多沙班、利伐沙班對高齡NVAF合并CKD 2～3期患者都具有顯著療效,且用藥期間不良反應(yīng)較小,安全性高,但艾多沙班有更低的出血風(fēng)險。本研究存在一定的不足,選取的樣本量較少,需增大樣本量對兩種抗凝藥作用機制做進一步研究,為臨床提供更可靠的依據(jù)。