帕金森伴抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉家喜 李慶 嚴(yán)強(qiáng)東 張慧

目前,帕金森(Parkinson’s disease,PD)被認(rèn)為是第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,僅次于阿爾茲海默病[1]。PD的臨床表現(xiàn)通常分為運動癥狀和非可發(fā)生在該病進(jìn)程中的任意一個階段[2]。在不同研究中抑郁為PD最常見的非運動癥狀之一,帕金森伴抑郁(Parkinson’s disease depression,PDD)的發(fā)病率是有差異的[3-5],數(shù)據(jù)顯示,發(fā)病率為20%～50%[6]。PDD在臨床中具有較高的發(fā)病率,且嚴(yán)重影響PD患者生活質(zhì)量和身體健康,對身心造成嚴(yán)重影響,給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[5]。筆者發(fā)現(xiàn)目前PDD發(fā)病機(jī)制仍不明確,諸多關(guān)鍵問題需進(jìn)一步研究。PDD治療以口服藥物藥為主,具有治療周期長,不良反應(yīng)多等缺點。PDD發(fā)病機(jī)制的研究是解決目前這些問題的關(guān)鍵步驟,因此PDD發(fā)病機(jī)制具有廣闊的研究前景和重要的研究意義。

1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變

在PD中,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的變性是其特征性的病理表現(xiàn);并且在過去的研究中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂與PD的非運動癥狀密切相關(guān),尤其是PDD[5-7]。其中比較公認(rèn)的有多巴胺(dopamine, DA)系統(tǒng)紊亂、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統(tǒng)紊亂、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)系統(tǒng)紊亂。

1.1 DA系統(tǒng)的紊亂 DA是與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。PD患者抑郁癥的出現(xiàn)與DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)密切相關(guān)。在PDD動物模型中,證明了DA神經(jīng)遞質(zhì)可能參與了PD動物模型抑郁癥的發(fā)生[7-9]。此外,在PD患者的病理研究中發(fā)現(xiàn),PD患者黑質(zhì)DA神經(jīng)元損傷達(dá)到70%時會出現(xiàn)相應(yīng)的運動癥狀,而抑郁等非運動癥狀則會更早出現(xiàn),說明PD患者的抑郁等情感障礙癥狀可能對早期多巴胺能神經(jīng)元的損傷更為敏感[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中高香草酸水平 (多巴胺活性的標(biāo)志物) 與抑郁癥患者、PD患者的抑郁程度相關(guān)[11]。以上證據(jù)顯示,DA能神經(jīng)元的損傷、DA轉(zhuǎn)運蛋白密度的下降均會對DA系統(tǒng)產(chǎn)生影響,導(dǎo)致DA分泌的減少;另外腦脊液中高香草酸水平可反映腦內(nèi)DA活性,并且高香草酸的水平與與抑郁癥狀聯(lián)系密切,同時也反應(yīng)出DA活性與PDD之間存在聯(lián)系。

1.2 NE系統(tǒng)的紊亂 NE系統(tǒng)的紊亂也是PDD重要的發(fā)病機(jī)制,具體表現(xiàn)在腦內(nèi)NE能神經(jīng)元、腦內(nèi)NE的含量、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(norepinephrine transporter, NET)和NE受體的變化。眾所周知,腦內(nèi)NE能神經(jīng)元來源于藍(lán)斑核,并且與邊緣系統(tǒng)和其他腦區(qū)存在廣泛聯(lián)系[12]。而PD相關(guān)的病理學(xué)研究認(rèn)為,藍(lán)斑神經(jīng)元變性丟失發(fā)生在黑質(zhì)DA神經(jīng)元顯著損害之前[13],這可能是PD早期抑郁等情感障礙癥狀的潛在發(fā)病機(jī)制。另外在PDD腦組織尸檢中發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑NE神經(jīng)元的損害早于DA能神經(jīng)元變性丟失,這進(jìn)一步證明上述觀點。再者,臨床治療PDD藥物中的NE再攝取抑制劑,可提高NE的生物利用度,可有效改善PDD患者的抑郁癥狀[14,15]。另一方面,在一項關(guān)于PD的PET研究中發(fā)現(xiàn):11C-MeNER PET作為NET的標(biāo)志物和示蹤劑,其在藍(lán)斑核中的結(jié)合顯著降低,提示NET功能降低[16]。因此NE系統(tǒng)的紊亂會導(dǎo)致NE含量的降低,最終導(dǎo)致PDD的發(fā)生。

1.3 5-HT系統(tǒng)的紊亂 5-HT又稱血清素,其神經(jīng)元胞體起源于中縫核,是一種與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。多年來已有許多有力的證據(jù)表明5-HT含量變化是PDD發(fā)生的重要因素。與DA能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元一樣,PDD患者的中縫核5-HT能神經(jīng)元同樣存在變性丟失,這已經(jīng)在PDD患者的腦組織尸檢研究中被發(fā)現(xiàn)。另外Tan等[17]的研究發(fā)現(xiàn),5-HT含量的降低,導(dǎo)致基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)改變,進(jìn)而使PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀。此外據(jù)前人研究報道,PD患者腦脊液中5-HT代謝物5—羥基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的水平與健康對照組相比降低,而與非抑郁PD患者相比,PDD患者的腦脊液中5-HIAA水平的降低更大[18]。在臨床中5-HT再攝取抑制劑是PDD患者的抑郁癥狀常用藥物,可有效改善PD患者的抑郁癥狀,同時這也是“血清素能假說”的有力證據(jù)[19]。總之,5-HT能神經(jīng)元、5-HTT、5-HTT配體等功能的障礙,使腦內(nèi)的5-HT含量降低,導(dǎo)致了PDD的發(fā)生。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)軸功能失調(diào)

HPA軸(hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)功能紊亂與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān),同樣的有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中也存在HPA軸功能失調(diào)的現(xiàn)象。在該研究中超過50%的PD患者出現(xiàn)地塞米松抑制試驗的異常,提示PD患者分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的相關(guān)神經(jīng)元活性增加,使得PD患者在注射外源性的糖皮質(zhì)激素后,機(jī)體自身仍能分泌大量的糖皮質(zhì)激素,因此PD患者存在HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂。在抑郁癥患者中,同樣也出現(xiàn)CRH相關(guān)神經(jīng)元活性增加的現(xiàn)象,提示PD和抑郁癥可能存在共同的發(fā)病機(jī)制—HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂[20]。另外,在關(guān)于PD動物模型的研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)急刺激可加重PD動物的帕金森的癥狀,包括抑郁癥狀[21]。眾所周知應(yīng)急刺激會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的分泌增加,使得HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能受損;大量的糖皮質(zhì)激素使神經(jīng)元興奮性增加、鈣調(diào)節(jié)和代謝失調(diào)、神經(jīng)可塑性降低[22],這可能是PD癥狀加重的原因。結(jié)合以上證據(jù),HPA軸功能失調(diào)是PDD患者潛在的發(fā)病機(jī)制[23]。

3 神經(jīng)炎癥

目前,大量研究發(fā)現(xiàn)在PD的發(fā)病機(jī)制中,神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)可能是神經(jīng)元變性丟失的原因,而并非是神經(jīng)元變性丟失的結(jié)果[24]。值得注意的是,目前有研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能障礙可能是促進(jìn)PDD的病理機(jī)制進(jìn)展的重要因素[25]。免疫系統(tǒng)失調(diào)會介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)的炎性因子,進(jìn)而導(dǎo)致DA神經(jīng)元損害和腦功能的異常;同時在連接CNS和免疫系統(tǒng)的神經(jīng)軸中存在與抑郁相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)改變,從而導(dǎo)致患者情緒和行為的失常[26]。眾所周知神經(jīng)炎癥不僅與抑郁的發(fā)病相關(guān),而且與PD的發(fā)病聯(lián)系十分密切。這已經(jīng)在大量臨床研究和動物實驗中被證明,因此神經(jīng)炎癥可能成為抑郁癥和PDD共同病理機(jī)制。有關(guān)學(xué)者認(rèn)為PD患者和抑郁癥患者都存在慢性炎性反應(yīng)[27],其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和經(jīng)典促炎細(xì)胞因子的釋放在PD患者的DA能神經(jīng)元變形丟失過程中發(fā)揮重要作用[28]。

3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 在一項關(guān)于抑郁模型小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn),小鼠海馬區(qū)如CA1區(qū)和齒狀回(DG)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加[29];另外在PD患者腦組織的解剖中也發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞活化現(xiàn)象,并且在此過程中Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC-Ⅱ)起到了為小膠質(zhì)細(xì)胞呈遞抗原的作用[30]。另外在使用6-OHDA誘導(dǎo)PD大鼠模型的實驗中發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)1周的時候大鼠黑質(zhì)和海馬腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加,在誘導(dǎo)3周后,小膠質(zhì)細(xì)胞活化持續(xù)增加,此時大鼠會出現(xiàn)相關(guān)抑郁行為[31]。通過以上研究,不難發(fā)現(xiàn),抑郁癥和PD的發(fā)生都存在相關(guān)腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞活化的現(xiàn)象,甚至因為小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化增加而使PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀[32]。此外相關(guān)學(xué)者認(rèn)為,小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡,從而使紋狀體多巴胺水平降低。這些數(shù)據(jù)表明,神經(jīng)炎癥不僅會導(dǎo)致抑郁樣行為,還會導(dǎo)致運動缺陷[33]。因此我有理由認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是PDD重要的發(fā)病機(jī)制。

3.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)器,為神經(jīng)元提供支持和保護(hù)。但當(dāng)星形細(xì)胞分化為促炎星形膠質(zhì)細(xì)胞A1型細(xì)胞時,會對神經(jīng)元造成損傷[34]。在PD等神經(jīng)退行性變的疾病中,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎過程,提高炎癥小體活性,促進(jìn)相關(guān)炎性因子的成熟與釋放,加速神經(jīng)退行性變的過程。此外功能失調(diào)或有毒的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活可以顯著損害DA能神經(jīng)元而加劇神經(jīng)退行性變的過程,從而導(dǎo)致多巴胺的耗竭[35]。另外星形膠質(zhì)細(xì)胞在淋巴清除機(jī)制中發(fā)揮重要作用,功能異常或者結(jié)構(gòu)破壞的星形膠質(zhì)細(xì)胞會導(dǎo)致α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的清除不足,使其在相關(guān)腦區(qū)積累,破壞多巴胺能神經(jīng)元,導(dǎo)致PDD的發(fā)生[36]。

3.3 炎性因子 在PD病理生物學(xué)中,相關(guān)炎性因子的釋放不僅與PD的運動癥狀相關(guān) ,而且與抑郁等非運動癥狀也聯(lián)系密切。相關(guān)炎性因子的釋放與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞有關(guān),其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能的失調(diào)會導(dǎo)致相應(yīng)的免疫細(xì)胞在CNS聚集,特別是T淋巴細(xì)胞,浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)并且分泌炎性因子,誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元的損害與凋亡[37]。

在一項評估炎癥與PD患者之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)PD患者的外周炎性因子比健康志愿者的更高,主要表現(xiàn)為炎性因子TNF-α,IFN-γ,IL-1β等的升高[38]。此外,與非抑郁PD患者對比,PDD患者腦脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)中相關(guān)炎癥標(biāo)志物也有所升高[39]。更重要的是有研究發(fā)現(xiàn),血清中的促炎細(xì)胞因子水平與PD患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[40]。研究發(fā)現(xiàn)血清中IL-10與TNF-α與PD患者的抑郁等非運動癥狀關(guān),TNF-α水平的升高往往提示PD患者的抑郁等非運動癥狀更加嚴(yán)重[41]。

總之,神經(jīng)炎癥會加劇 DA能神經(jīng)元損害,誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡。這種炎癥級聯(lián)反應(yīng)涉及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化與損傷,并與免疫細(xì)胞浸潤C(jī)NS密切相關(guān),使相關(guān)促炎細(xì)胞因子分泌,最終導(dǎo)致PDD的發(fā)生[42]。因此見監(jiān)測CNS或血液中促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等)的變化有助于PD的早期診斷和疾病進(jìn)展的監(jiān)測[43]。

4 腸道菌群失調(diào)

腸道微生物與大腦存在十分密切的雙向聯(lián)系,這種聯(lián)系被稱為腸腦軸。腸道菌群失調(diào)不僅與胃腸道疾病相關(guān),而且與中樞系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[44]。其中PDD疾病的發(fā)生與進(jìn)展和腸腦軸聯(lián)系十分密切,這種聯(lián)系體現(xiàn)在菌群失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥、α-syn累積。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物失調(diào)與PDD的神經(jīng)炎癥的發(fā)生有關(guān)[45]。相關(guān)臨床研究表明,壓力因素可使IL-6促炎細(xì)胞因子水平上升,進(jìn)而影響影響腸道菌群的變化,腸道菌群失調(diào)又會反過來影響PDD的神經(jīng)病理學(xué),導(dǎo)致PDD的發(fā)生發(fā)展[46]。有證據(jù)表明腸道菌群失調(diào),可以導(dǎo)致腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信聯(lián)系發(fā)生改變,從而激活神經(jīng)炎癥,對PDD的病理生理學(xué)產(chǎn)生影響[45]。在PD動物模型和患者中,微生物群功能障礙也與抑郁癥相關(guān)[47]。盡管有研究假設(shè)了腸道菌群在PD嚙齒類動物模型中抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制的作用,但未明確說明其在PDD發(fā)病機(jī)制中具體的作用。目前有研究發(fā)現(xiàn)PDD的發(fā)生可能與微小克里斯滕氏菌、雙孢梭菌和產(chǎn)戊酸振蕩桿菌水平升高相關(guān)[48]。還有研究表明,克里斯滕氏菌屬和梭菌屬與單純的抑郁患者相關(guān),但對振蕩桿菌的研究結(jié)果存在分歧[49]?？傊?相關(guān)證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)可能是PDD的重要發(fā)病機(jī)制,并且可能直接或者間接影響PDD的發(fā)生和進(jìn)展,這為未來對PDD的診治提供新的思路與方法。

5 腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)與PDD

PDD可能源于PD患者大腦中相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少相關(guān),這可能導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元神經(jīng)毒性事件的發(fā)生率增加,并且降低海馬區(qū)神經(jīng)元再生的可能性。BDNF是目前人們發(fā)現(xiàn)含量最多的神經(jīng)生長因子,具有促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育、細(xì)胞分化和維持神經(jīng)系統(tǒng)生理功能的重要作用,另外還具有減少刺激和傷害而引起的中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)中樞神經(jīng)通路損傷的修復(fù)等重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),腦組織中的BNDF含量與血清中BDNF含量呈正相關(guān),這表明血清中的BNDF水平可反映腦組織BDNF水平[50]。此外相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)BDNF水平不僅與PD患者的運動癥狀相關(guān),而且與PD患者的非運動癥狀相關(guān)[51]。在一項尋求BDNF與PD患者抑郁程度的臨床試驗中,研究人員發(fā)現(xiàn),與非抑郁的PD患者相比,PDD患者血清中的BDNF水平低,這可能揭示了BDNF與PD患者的抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[52]。另外有相關(guān)臨床試驗和動物實驗的證據(jù)表明,通過體育鍛煉、針刺配合藥物治療[53]等方法,提高BDNF的水平,可減輕PDD的抑郁的程度;其中體育鍛煉可以通過調(diào)節(jié)BDNF水平和調(diào)節(jié)海馬和紋狀體信號,可以減輕PDD的臨床癥狀,延緩PDD的疾病發(fā)展進(jìn)程[54],因此適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可預(yù)防PDD的發(fā)生。

6 腦組織結(jié)構(gòu)及功能的改變

不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變均與PDD的發(fā)病相關(guān),這些改變包括相應(yīng)腦區(qū)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、以及各腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu),這些改變可能與PDD的發(fā)病機(jī)制相關(guān),這已經(jīng)在多項研究中被證明。在帕金森病中,神經(jīng)病理學(xué)病變會影響皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦區(qū)域,以及相互連接的白質(zhì)束的完整性。腦組織連接結(jié)構(gòu)的破壞與PD患者的認(rèn)知和情感障礙有關(guān),有研究顯示島葉和扣帶回之間的顯著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞與PD患者的認(rèn)知和抑郁相關(guān)[55]。Salehi等[56]通過彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)研究表明,PDD患者大腦和小腦的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變并且出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中斷。在使用DTI和網(wǎng)絡(luò)分析方法的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)大腦基本結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變,包括特定皮層區(qū)域(如顳葉和額葉皮層)的網(wǎng)絡(luò)完整性受損。此外,研究結(jié)果表明,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者中特定邊緣結(jié)構(gòu)(如前額葉-顳葉區(qū)域和相關(guān)的白質(zhì)通路)的微結(jié)構(gòu)變化發(fā)生了改變[56]。Hu等[57]運用DTI研究非抑郁癥PD患者(n=47)、PDD患者(n=20)和健康對照組(n=46)的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),結(jié)果顯示,與健康對照組相比,非抑郁癥的PD患者和PDD患者皮質(zhì)下回路的網(wǎng)絡(luò)效率顯著降低。此外,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者的額葉-邊緣系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)效率更高。研究者們得出結(jié)論:PDD患者腦組織白質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)的完整性受到破壞,這為PDD提供可能的發(fā)病機(jī)制[57]。王晶等[58]通過DTI技術(shù)和MR 3D-T1WI研究PDD患者、非抑郁癥PD患者、健康志愿者的腦網(wǎng)絡(luò)可控制性,結(jié)果顯示PDD患者楔葉和枕上回、額葉、顳葉的平均可控性較非抑郁PD患者和健康對照組均有所降低,PDD患者腦網(wǎng)絡(luò)可控性的異常,可能與PDD患者的相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)損傷機(jī)制相關(guān)。PDD不僅表現(xiàn)相應(yīng)腦區(qū)皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)連接拓?fù)鋵傩缘母淖?而且也表現(xiàn)出相應(yīng)腦區(qū)灰質(zhì)的血流低灌注、萎縮。一項關(guān)于PDD患者腦血流灌注和腦結(jié)構(gòu)改變的核磁共振研究顯示,PDD患者與健康對照組和非抑郁PD患者相比,PDD患者出現(xiàn)多處腦區(qū)灰質(zhì)低灌注及萎縮,其中前額葉—邊緣系統(tǒng)表現(xiàn)最為明顯,這也可能是PDD的重要發(fā)病機(jī)制[59]。

6 總結(jié)與展望

抑郁癥狀是PD中常見的情感障礙,嚴(yán)重影響到患者病情的進(jìn)展,降低患者的生存質(zhì)量,增加了醫(yī)護(hù)人員及社會的負(fù)擔(dān)。盡管通過多年的研究,PDD的發(fā)病機(jī)制仍不明確,但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDD的發(fā)病是涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)的多種退行性病變,與多種神經(jīng)遞質(zhì)和通路的功能障礙相關(guān)[9]。其中錯誤折疊的α-syn的表達(dá)與累計是PDD的發(fā)病的重要機(jī)制,當(dāng)α-Syn在不同神經(jīng)解部位的聚集會導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)元的變性壞死,這將導(dǎo)致相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)功能與結(jié)構(gòu)的破壞、多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂、神經(jīng)炎癥的發(fā)生[60]。另外腸道菌群的失調(diào)導(dǎo)致產(chǎn)生于腸道的α-Syn通過腸腦軸擴(kuò)散至腦區(qū),使得α-Syn在大腦中積累,最終導(dǎo)致了相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)和腦網(wǎng)絡(luò)的多種退行性病變[61];HPA軸功能失調(diào)是PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,抑郁患者和PD患者均存在HPA軸功能紊亂的現(xiàn)象;同時PD動物模型當(dāng)中,在受到應(yīng)急刺激之后,導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn),繼而加重PD動物模型的抑郁癥狀[62]。因此HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂亦是PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,這已經(jīng)被相關(guān)臨床研究和基礎(chǔ)研究所證實。近年來的PDD的相關(guān)研究使得PDD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步發(fā)展和補(bǔ)充,使人們對PDD有更加全面和深刻的認(rèn)識——PDD的發(fā)病是一個復(fù)雜的病理過程,是多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和途徑共同作用所導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[51]。盡管PDD的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的,但是隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展為人們提供了更加深入了解PDD發(fā)病機(jī)制的途徑,同時也會有更多病理機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。

總之,此篇綜述為人們提供了當(dāng)前PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,使人們更加深入和全面的了解PDD的發(fā)病機(jī)制,以期望為日后PDD的基礎(chǔ)研究提供理論基礎(chǔ),為PDD臨床診斷及分型、臨床決策、臨床用藥提供參考,對日后PDD的相關(guān)研究產(chǎn)生積極作用。