• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    帕金森伴抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

    2023-12-02 05:46:06劉家喜李慶嚴(yán)強(qiáng)東張慧
    河北醫(yī)藥 2023年20期
    關(guān)鍵詞:腦區(qū)膠質(zhì)神經(jīng)元

    劉家喜 李慶 嚴(yán)強(qiáng)東 張慧

    目前,帕金森(Parkinson’s disease,PD)被認(rèn)為是第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,僅次于阿爾茲海默病[1]。PD的臨床表現(xiàn)通常分為運動癥狀和非可發(fā)生在該病進(jìn)程中的任意一個階段[2]。在不同研究中抑郁為PD最常見的非運動癥狀之一,帕金森伴抑郁(Parkinson’s disease depression,PDD)的發(fā)病率是有差異的[3-5],數(shù)據(jù)顯示,發(fā)病率為20%~50%[6]。PDD在臨床中具有較高的發(fā)病率,且嚴(yán)重影響PD患者生活質(zhì)量和身體健康,對身心造成嚴(yán)重影響,給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[5]。筆者發(fā)現(xiàn)目前PDD發(fā)病機(jī)制仍不明確,諸多關(guān)鍵問題需進(jìn)一步研究。PDD治療以口服藥物藥為主,具有治療周期長,不良反應(yīng)多等缺點。PDD發(fā)病機(jī)制的研究是解決目前這些問題的關(guān)鍵步驟,因此PDD發(fā)病機(jī)制具有廣闊的研究前景和重要的研究意義。

    1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變

    在PD中,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的變性是其特征性的病理表現(xiàn);并且在過去的研究中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂與PD的非運動癥狀密切相關(guān),尤其是PDD[5-7]。其中比較公認(rèn)的有多巴胺(dopamine, DA)系統(tǒng)紊亂、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統(tǒng)紊亂、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)系統(tǒng)紊亂。

    1.1 DA系統(tǒng)的紊亂 DA是與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。PD患者抑郁癥的出現(xiàn)與DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)密切相關(guān)。在PDD動物模型中,證明了DA神經(jīng)遞質(zhì)可能參與了PD動物模型抑郁癥的發(fā)生[7-9]。此外,在PD患者的病理研究中發(fā)現(xiàn),PD患者黑質(zhì)DA神經(jīng)元損傷達(dá)到70%時會出現(xiàn)相應(yīng)的運動癥狀,而抑郁等非運動癥狀則會更早出現(xiàn),說明PD患者的抑郁等情感障礙癥狀可能對早期多巴胺能神經(jīng)元的損傷更為敏感[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中高香草酸水平 (多巴胺活性的標(biāo)志物) 與抑郁癥患者、PD患者的抑郁程度相關(guān)[11]。以上證據(jù)顯示,DA能神經(jīng)元的損傷、DA轉(zhuǎn)運蛋白密度的下降均會對DA系統(tǒng)產(chǎn)生影響,導(dǎo)致DA分泌的減少;另外腦脊液中高香草酸水平可反映腦內(nèi)DA活性,并且高香草酸的水平與與抑郁癥狀聯(lián)系密切,同時也反應(yīng)出DA活性與PDD之間存在聯(lián)系。

    1.2 NE系統(tǒng)的紊亂 NE系統(tǒng)的紊亂也是PDD重要的發(fā)病機(jī)制,具體表現(xiàn)在腦內(nèi)NE能神經(jīng)元、腦內(nèi)NE的含量、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(norepinephrine transporter, NET)和NE受體的變化。眾所周知,腦內(nèi)NE能神經(jīng)元來源于藍(lán)斑核,并且與邊緣系統(tǒng)和其他腦區(qū)存在廣泛聯(lián)系[12]。而PD相關(guān)的病理學(xué)研究認(rèn)為,藍(lán)斑神經(jīng)元變性丟失發(fā)生在黑質(zhì)DA神經(jīng)元顯著損害之前[13],這可能是PD早期抑郁等情感障礙癥狀的潛在發(fā)病機(jī)制。另外在PDD腦組織尸檢中發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑NE神經(jīng)元的損害早于DA能神經(jīng)元變性丟失,這進(jìn)一步證明上述觀點。再者,臨床治療PDD藥物中的NE再攝取抑制劑,可提高NE的生物利用度,可有效改善PDD患者的抑郁癥狀[14,15]。另一方面,在一項關(guān)于PD的PET研究中發(fā)現(xiàn):11C-MeNER PET作為NET的標(biāo)志物和示蹤劑,其在藍(lán)斑核中的結(jié)合顯著降低,提示NET功能降低[16]。因此NE系統(tǒng)的紊亂會導(dǎo)致NE含量的降低,最終導(dǎo)致PDD的發(fā)生。

    1.3 5-HT系統(tǒng)的紊亂 5-HT又稱血清素,其神經(jīng)元胞體起源于中縫核,是一種與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。多年來已有許多有力的證據(jù)表明5-HT含量變化是PDD發(fā)生的重要因素。與DA能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元一樣,PDD患者的中縫核5-HT能神經(jīng)元同樣存在變性丟失,這已經(jīng)在PDD患者的腦組織尸檢研究中被發(fā)現(xiàn)。另外Tan等[17]的研究發(fā)現(xiàn),5-HT含量的降低,導(dǎo)致基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)改變,進(jìn)而使PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀。此外據(jù)前人研究報道,PD患者腦脊液中5-HT代謝物5—羥基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的水平與健康對照組相比降低,而與非抑郁PD患者相比,PDD患者的腦脊液中5-HIAA水平的降低更大[18]。在臨床中5-HT再攝取抑制劑是PDD患者的抑郁癥狀常用藥物,可有效改善PD患者的抑郁癥狀,同時這也是“血清素能假說”的有力證據(jù)[19]。總之,5-HT能神經(jīng)元、5-HTT、5-HTT配體等功能的障礙,使腦內(nèi)的5-HT含量降低,導(dǎo)致了PDD的發(fā)生。

    2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)軸功能失調(diào)

    HPA軸(hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)功能紊亂與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān),同樣的有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中也存在HPA軸功能失調(diào)的現(xiàn)象。在該研究中超過50%的PD患者出現(xiàn)地塞米松抑制試驗的異常,提示PD患者分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的相關(guān)神經(jīng)元活性增加,使得PD患者在注射外源性的糖皮質(zhì)激素后,機(jī)體自身仍能分泌大量的糖皮質(zhì)激素,因此PD患者存在HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂。在抑郁癥患者中,同樣也出現(xiàn)CRH相關(guān)神經(jīng)元活性增加的現(xiàn)象,提示PD和抑郁癥可能存在共同的發(fā)病機(jī)制—HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂[20]。另外,在關(guān)于PD動物模型的研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)急刺激可加重PD動物的帕金森的癥狀,包括抑郁癥狀[21]。眾所周知應(yīng)急刺激會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的分泌增加,使得HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能受損;大量的糖皮質(zhì)激素使神經(jīng)元興奮性增加、鈣調(diào)節(jié)和代謝失調(diào)、神經(jīng)可塑性降低[22],這可能是PD癥狀加重的原因。結(jié)合以上證據(jù),HPA軸功能失調(diào)是PDD患者潛在的發(fā)病機(jī)制[23]。

    3 神經(jīng)炎癥

    目前,大量研究發(fā)現(xiàn)在PD的發(fā)病機(jī)制中,神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)可能是神經(jīng)元變性丟失的原因,而并非是神經(jīng)元變性丟失的結(jié)果[24]。值得注意的是,目前有研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能障礙可能是促進(jìn)PDD的病理機(jī)制進(jìn)展的重要因素[25]。免疫系統(tǒng)失調(diào)會介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)的炎性因子,進(jìn)而導(dǎo)致DA神經(jīng)元損害和腦功能的異常;同時在連接CNS和免疫系統(tǒng)的神經(jīng)軸中存在與抑郁相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)改變,從而導(dǎo)致患者情緒和行為的失常[26]。眾所周知神經(jīng)炎癥不僅與抑郁的發(fā)病相關(guān),而且與PD的發(fā)病聯(lián)系十分密切。這已經(jīng)在大量臨床研究和動物實驗中被證明,因此神經(jīng)炎癥可能成為抑郁癥和PDD共同病理機(jī)制。有關(guān)學(xué)者認(rèn)為PD患者和抑郁癥患者都存在慢性炎性反應(yīng)[27],其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和經(jīng)典促炎細(xì)胞因子的釋放在PD患者的DA能神經(jīng)元變形丟失過程中發(fā)揮重要作用[28]。

    3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 在一項關(guān)于抑郁模型小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn),小鼠海馬區(qū)如CA1區(qū)和齒狀回(DG)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加[29];另外在PD患者腦組織的解剖中也發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞活化現(xiàn)象,并且在此過程中Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC-Ⅱ)起到了為小膠質(zhì)細(xì)胞呈遞抗原的作用[30]。另外在使用6-OHDA誘導(dǎo)PD大鼠模型的實驗中發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)1周的時候大鼠黑質(zhì)和海馬腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加,在誘導(dǎo)3周后,小膠質(zhì)細(xì)胞活化持續(xù)增加,此時大鼠會出現(xiàn)相關(guān)抑郁行為[31]。通過以上研究,不難發(fā)現(xiàn),抑郁癥和PD的發(fā)生都存在相關(guān)腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞活化的現(xiàn)象,甚至因為小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化增加而使PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀[32]。此外相關(guān)學(xué)者認(rèn)為,小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡,從而使紋狀體多巴胺水平降低。這些數(shù)據(jù)表明,神經(jīng)炎癥不僅會導(dǎo)致抑郁樣行為,還會導(dǎo)致運動缺陷[33]。因此我有理由認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是PDD重要的發(fā)病機(jī)制。

    3.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)器,為神經(jīng)元提供支持和保護(hù)。但當(dāng)星形細(xì)胞分化為促炎星形膠質(zhì)細(xì)胞A1型細(xì)胞時,會對神經(jīng)元造成損傷[34]。在PD等神經(jīng)退行性變的疾病中,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎過程,提高炎癥小體活性,促進(jìn)相關(guān)炎性因子的成熟與釋放,加速神經(jīng)退行性變的過程。此外功能失調(diào)或有毒的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活可以顯著損害DA能神經(jīng)元而加劇神經(jīng)退行性變的過程,從而導(dǎo)致多巴胺的耗竭[35]。另外星形膠質(zhì)細(xì)胞在淋巴清除機(jī)制中發(fā)揮重要作用,功能異常或者結(jié)構(gòu)破壞的星形膠質(zhì)細(xì)胞會導(dǎo)致α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的清除不足,使其在相關(guān)腦區(qū)積累,破壞多巴胺能神經(jīng)元,導(dǎo)致PDD的發(fā)生[36]。

    3.3 炎性因子 在PD病理生物學(xué)中,相關(guān)炎性因子的釋放不僅與PD的運動癥狀相關(guān) ,而且與抑郁等非運動癥狀也聯(lián)系密切。相關(guān)炎性因子的釋放與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞有關(guān),其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能的失調(diào)會導(dǎo)致相應(yīng)的免疫細(xì)胞在CNS聚集,特別是T淋巴細(xì)胞,浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)并且分泌炎性因子,誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元的損害與凋亡[37]。

    在一項評估炎癥與PD患者之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)PD患者的外周炎性因子比健康志愿者的更高,主要表現(xiàn)為炎性因子TNF-α,IFN-γ,IL-1β等的升高[38]。此外,與非抑郁PD患者對比,PDD患者腦脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)中相關(guān)炎癥標(biāo)志物也有所升高[39]。更重要的是有研究發(fā)現(xiàn),血清中的促炎細(xì)胞因子水平與PD患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[40]。研究發(fā)現(xiàn)血清中IL-10與TNF-α與PD患者的抑郁等非運動癥狀關(guān),TNF-α水平的升高往往提示PD患者的抑郁等非運動癥狀更加嚴(yán)重[41]。

    總之,神經(jīng)炎癥會加劇 DA能神經(jīng)元損害,誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡。這種炎癥級聯(lián)反應(yīng)涉及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化與損傷,并與免疫細(xì)胞浸潤C(jī)NS密切相關(guān),使相關(guān)促炎細(xì)胞因子分泌,最終導(dǎo)致PDD的發(fā)生[42]。因此見監(jiān)測CNS或血液中促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等)的變化有助于PD的早期診斷和疾病進(jìn)展的監(jiān)測[43]。

    4 腸道菌群失調(diào)

    腸道微生物與大腦存在十分密切的雙向聯(lián)系,這種聯(lián)系被稱為腸腦軸。腸道菌群失調(diào)不僅與胃腸道疾病相關(guān),而且與中樞系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[44]。其中PDD疾病的發(fā)生與進(jìn)展和腸腦軸聯(lián)系十分密切,這種聯(lián)系體現(xiàn)在菌群失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥、α-syn累積。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物失調(diào)與PDD的神經(jīng)炎癥的發(fā)生有關(guān)[45]。相關(guān)臨床研究表明,壓力因素可使IL-6促炎細(xì)胞因子水平上升,進(jìn)而影響影響腸道菌群的變化,腸道菌群失調(diào)又會反過來影響PDD的神經(jīng)病理學(xué),導(dǎo)致PDD的發(fā)生發(fā)展[46]。有證據(jù)表明腸道菌群失調(diào),可以導(dǎo)致腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信聯(lián)系發(fā)生改變,從而激活神經(jīng)炎癥,對PDD的病理生理學(xué)產(chǎn)生影響[45]。在PD動物模型和患者中,微生物群功能障礙也與抑郁癥相關(guān)[47]。盡管有研究假設(shè)了腸道菌群在PD嚙齒類動物模型中抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制的作用,但未明確說明其在PDD發(fā)病機(jī)制中具體的作用。目前有研究發(fā)現(xiàn)PDD的發(fā)生可能與微小克里斯滕氏菌、雙孢梭菌和產(chǎn)戊酸振蕩桿菌水平升高相關(guān)[48]。還有研究表明,克里斯滕氏菌屬和梭菌屬與單純的抑郁患者相關(guān),但對振蕩桿菌的研究結(jié)果存在分歧[49]??傊?相關(guān)證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)可能是PDD的重要發(fā)病機(jī)制,并且可能直接或者間接影響PDD的發(fā)生和進(jìn)展,這為未來對PDD的診治提供新的思路與方法。

    5 腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)與PDD

    PDD可能源于PD患者大腦中相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少相關(guān),這可能導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元神經(jīng)毒性事件的發(fā)生率增加,并且降低海馬區(qū)神經(jīng)元再生的可能性。BDNF是目前人們發(fā)現(xiàn)含量最多的神經(jīng)生長因子,具有促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育、細(xì)胞分化和維持神經(jīng)系統(tǒng)生理功能的重要作用,另外還具有減少刺激和傷害而引起的中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)中樞神經(jīng)通路損傷的修復(fù)等重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),腦組織中的BNDF含量與血清中BDNF含量呈正相關(guān),這表明血清中的BNDF水平可反映腦組織BDNF水平[50]。此外相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)BDNF水平不僅與PD患者的運動癥狀相關(guān),而且與PD患者的非運動癥狀相關(guān)[51]。在一項尋求BDNF與PD患者抑郁程度的臨床試驗中,研究人員發(fā)現(xiàn),與非抑郁的PD患者相比,PDD患者血清中的BDNF水平低,這可能揭示了BDNF與PD患者的抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[52]。另外有相關(guān)臨床試驗和動物實驗的證據(jù)表明,通過體育鍛煉、針刺配合藥物治療[53]等方法,提高BDNF的水平,可減輕PDD的抑郁的程度;其中體育鍛煉可以通過調(diào)節(jié)BDNF水平和調(diào)節(jié)海馬和紋狀體信號,可以減輕PDD的臨床癥狀,延緩PDD的疾病發(fā)展進(jìn)程[54],因此適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可預(yù)防PDD的發(fā)生。

    6 腦組織結(jié)構(gòu)及功能的改變

    不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變均與PDD的發(fā)病相關(guān),這些改變包括相應(yīng)腦區(qū)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、以及各腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu),這些改變可能與PDD的發(fā)病機(jī)制相關(guān),這已經(jīng)在多項研究中被證明。在帕金森病中,神經(jīng)病理學(xué)病變會影響皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦區(qū)域,以及相互連接的白質(zhì)束的完整性。腦組織連接結(jié)構(gòu)的破壞與PD患者的認(rèn)知和情感障礙有關(guān),有研究顯示島葉和扣帶回之間的顯著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞與PD患者的認(rèn)知和抑郁相關(guān)[55]。Salehi等[56]通過彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)研究表明,PDD患者大腦和小腦的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變并且出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中斷。在使用DTI和網(wǎng)絡(luò)分析方法的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)大腦基本結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變,包括特定皮層區(qū)域(如顳葉和額葉皮層)的網(wǎng)絡(luò)完整性受損。此外,研究結(jié)果表明,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者中特定邊緣結(jié)構(gòu)(如前額葉-顳葉區(qū)域和相關(guān)的白質(zhì)通路)的微結(jié)構(gòu)變化發(fā)生了改變[56]。Hu等[57]運用DTI研究非抑郁癥PD患者(n=47)、PDD患者(n=20)和健康對照組(n=46)的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),結(jié)果顯示,與健康對照組相比,非抑郁癥的PD患者和PDD患者皮質(zhì)下回路的網(wǎng)絡(luò)效率顯著降低。此外,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者的額葉-邊緣系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)效率更高。研究者們得出結(jié)論:PDD患者腦組織白質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)的完整性受到破壞,這為PDD提供可能的發(fā)病機(jī)制[57]。王晶等[58]通過DTI技術(shù)和MR 3D-T1WI研究PDD患者、非抑郁癥PD患者、健康志愿者的腦網(wǎng)絡(luò)可控制性,結(jié)果顯示PDD患者楔葉和枕上回、額葉、顳葉的平均可控性較非抑郁PD患者和健康對照組均有所降低,PDD患者腦網(wǎng)絡(luò)可控性的異常,可能與PDD患者的相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)損傷機(jī)制相關(guān)。PDD不僅表現(xiàn)相應(yīng)腦區(qū)皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)連接拓?fù)鋵傩缘母淖?而且也表現(xiàn)出相應(yīng)腦區(qū)灰質(zhì)的血流低灌注、萎縮。一項關(guān)于PDD患者腦血流灌注和腦結(jié)構(gòu)改變的核磁共振研究顯示,PDD患者與健康對照組和非抑郁PD患者相比,PDD患者出現(xiàn)多處腦區(qū)灰質(zhì)低灌注及萎縮,其中前額葉—邊緣系統(tǒng)表現(xiàn)最為明顯,這也可能是PDD的重要發(fā)病機(jī)制[59]。

    6 總結(jié)與展望

    抑郁癥狀是PD中常見的情感障礙,嚴(yán)重影響到患者病情的進(jìn)展,降低患者的生存質(zhì)量,增加了醫(yī)護(hù)人員及社會的負(fù)擔(dān)。盡管通過多年的研究,PDD的發(fā)病機(jī)制仍不明確,但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDD的發(fā)病是涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)的多種退行性病變,與多種神經(jīng)遞質(zhì)和通路的功能障礙相關(guān)[9]。其中錯誤折疊的α-syn的表達(dá)與累計是PDD的發(fā)病的重要機(jī)制,當(dāng)α-Syn在不同神經(jīng)解部位的聚集會導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)元的變性壞死,這將導(dǎo)致相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)功能與結(jié)構(gòu)的破壞、多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂、神經(jīng)炎癥的發(fā)生[60]。另外腸道菌群的失調(diào)導(dǎo)致產(chǎn)生于腸道的α-Syn通過腸腦軸擴(kuò)散至腦區(qū),使得α-Syn在大腦中積累,最終導(dǎo)致了相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)和腦網(wǎng)絡(luò)的多種退行性病變[61];HPA軸功能失調(diào)是PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,抑郁患者和PD患者均存在HPA軸功能紊亂的現(xiàn)象;同時PD動物模型當(dāng)中,在受到應(yīng)急刺激之后,導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn),繼而加重PD動物模型的抑郁癥狀[62]。因此HPA軸調(diào)節(jié)功能的紊亂亦是PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,這已經(jīng)被相關(guān)臨床研究和基礎(chǔ)研究所證實。近年來的PDD的相關(guān)研究使得PDD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步發(fā)展和補(bǔ)充,使人們對PDD有更加全面和深刻的認(rèn)識——PDD的發(fā)病是一個復(fù)雜的病理過程,是多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和途徑共同作用所導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[51]。盡管PDD的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的,但是隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展為人們提供了更加深入了解PDD發(fā)病機(jī)制的途徑,同時也會有更多病理機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。

    總之,此篇綜述為人們提供了當(dāng)前PDD潛在的發(fā)病機(jī)制,使人們更加深入和全面的了解PDD的發(fā)病機(jī)制,以期望為日后PDD的基礎(chǔ)研究提供理論基礎(chǔ),為PDD臨床診斷及分型、臨床決策、臨床用藥提供參考,對日后PDD的相關(guān)研究產(chǎn)生積極作用。

    猜你喜歡
    腦區(qū)膠質(zhì)神經(jīng)元
    《從光子到神經(jīng)元》書評
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    腦自發(fā)性神經(jīng)振蕩低頻振幅表征腦功能網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)信息流
    人類星形膠質(zhì)細(xì)胞和NG2膠質(zhì)細(xì)胞的特性
    躍動的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    說謊更費腦細(xì)胞
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展
    側(cè)腦室內(nèi)罕見膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    七氟烷對幼鼠MAC的測定及不同腦區(qū)PARP-1的影響
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    毫米波導(dǎo)引頭預(yù)定回路改進(jìn)單神經(jīng)元控制
    亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 自线自在国产av| 男男h啪啪无遮挡| 在线观看舔阴道视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品国产乱子伦一区二区三区| 免费观看人在逋| 免费高清在线观看日韩| 午夜福利,免费看| 久久狼人影院| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久久久人人人人人| 日韩免费高清中文字幕av| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 中文字幕精品免费在线观看视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久国产成人免费| 91av网站免费观看| 久久久久久人人人人人| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 黄色 视频免费看| 亚洲少妇的诱惑av| av在线播放免费不卡| 国产伦理片在线播放av一区| 精品乱码久久久久久99久播| 久久av网站| 蜜桃在线观看..| 日韩精品免费视频一区二区三区| 韩国精品一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 欧美精品高潮呻吟av久久| 日韩中文字幕欧美一区二区| av国产精品久久久久影院| 亚洲成国产人片在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| av天堂在线播放| 少妇粗大呻吟视频| 激情在线观看视频在线高清 | 亚洲免费av在线视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲黑人精品在线| 欧美成狂野欧美在线观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| av一本久久久久| 窝窝影院91人妻| 亚洲欧美一区二区三区久久| 在线观看66精品国产| 三上悠亚av全集在线观看| 18禁观看日本| 国产高清视频在线播放一区| 国产视频一区二区在线看| 亚洲三区欧美一区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 成人av一区二区三区在线看| 精品亚洲成a人片在线观看| 1024香蕉在线观看| 亚洲av电影在线进入| 中亚洲国语对白在线视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 大香蕉久久网| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产成人精品无人区| 亚洲人成电影免费在线| 99久久精品国产亚洲精品| 久久久精品94久久精品| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 99re在线观看精品视频| 91成年电影在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产在线视频一区二区| 久久久国产精品麻豆| 亚洲视频免费观看视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久精品免费免费高清| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品偷伦视频观看了| 国产片内射在线| 日韩免费高清中文字幕av| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产淫语在线视频| 一夜夜www| 黄频高清免费视频| a级毛片在线看网站| 99精品久久久久人妻精品| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 日本av手机在线免费观看| 99在线人妻在线中文字幕 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 中文亚洲av片在线观看爽 | 免费在线观看日本一区| www.熟女人妻精品国产| 怎么达到女性高潮| 亚洲专区字幕在线| 日韩一区二区三区影片| 精品亚洲成a人片在线观看| kizo精华| 丝袜美腿诱惑在线| 国产色视频综合| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产精品一区二区免费欧美| 午夜福利影视在线免费观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费少妇av软件| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久精品成人免费网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 免费av中文字幕在线| 国产亚洲av高清不卡| 免费在线观看完整版高清| 国产av又大| 窝窝影院91人妻| 亚洲精品在线观看二区| 狠狠狠狠99中文字幕| 夫妻午夜视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产在线视频一区二区| 亚洲国产av影院在线观看| av电影中文网址| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品自拍成人| 日日夜夜操网爽| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久久久久久精品吃奶| 午夜免费鲁丝| 在线观看人妻少妇| 国产黄频视频在线观看| 免费在线观看日本一区| 色老头精品视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 91字幕亚洲| 亚洲久久久国产精品| 亚洲视频免费观看视频| 久久狼人影院| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 久久中文字幕一级| 三级毛片av免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 老司机午夜十八禁免费视频| 人人妻人人澡人人看| 夫妻午夜视频| 女性被躁到高潮视频| 国产又爽黄色视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 高清黄色对白视频在线免费看| 视频在线观看一区二区三区| 99久久国产精品久久久| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲,欧美精品.| 精品福利永久在线观看| 桃花免费在线播放| 91精品国产国语对白视频| 999久久久精品免费观看国产| 在线观看免费视频网站a站| 午夜福利免费观看在线| 日本av免费视频播放| 免费av中文字幕在线| 丰满少妇做爰视频| 亚洲第一青青草原| 日韩中文字幕视频在线看片| 成人av一区二区三区在线看| 老鸭窝网址在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费观看a级毛片全部| 在线观看舔阴道视频| 人妻 亚洲 视频| tocl精华| 黄色视频在线播放观看不卡| 91成年电影在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 中文字幕精品免费在线观看视频| 丁香六月天网| 青草久久国产| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久久精品免费免费高清| 丝袜人妻中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲熟女毛片儿| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产有黄有色有爽视频| 免费在线观看日本一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 18禁国产床啪视频网站| 国产单亲对白刺激| 久久久久久久国产电影| 久久精品91无色码中文字幕| 一本久久精品| 国产成人系列免费观看| 亚洲人成77777在线视频| 欧美精品一区二区免费开放| 成人影院久久| 少妇 在线观看| 色在线成人网| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产麻豆69| 亚洲av片天天在线观看| 91字幕亚洲| 色94色欧美一区二区| 欧美日韩福利视频一区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美日韩精品网址| 免费黄频网站在线观看国产| 国产亚洲精品久久久久5区| 午夜老司机福利片| 日日爽夜夜爽网站| 日韩免费av在线播放| 成人免费观看视频高清| 人人妻人人澡人人看| 男男h啪啪无遮挡| 91字幕亚洲| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产成人免费无遮挡视频| 不卡一级毛片| 另类亚洲欧美激情| a级毛片在线看网站| 国产精品免费大片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲色图av天堂| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 男女免费视频国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一本大道久久a久久精品| 亚洲少妇的诱惑av| 露出奶头的视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| videos熟女内射| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产1区2区3区精品| 黄色视频在线播放观看不卡| 午夜福利欧美成人| 男女之事视频高清在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产在视频线精品| 国产高清激情床上av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲人成伊人成综合网2020| 我的亚洲天堂| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 午夜福利,免费看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品少妇久久久久久888优播| 黄色 视频免费看| 女人久久www免费人成看片| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 午夜福利视频精品| 日本五十路高清| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日韩中文字幕视频在线看片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久久久国内视频| 青青草视频在线视频观看| 18禁观看日本| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲精品久久午夜乱码| tube8黄色片| 亚洲人成电影观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品国产亚洲在线| 69av精品久久久久久 | 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲国产欧美网| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| videos熟女内射| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲人成77777在线视频| 91老司机精品| 日本欧美视频一区| 十分钟在线观看高清视频www| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品成人在线| 亚洲中文字幕日韩| 丝袜人妻中文字幕| 岛国在线观看网站| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲久久久国产精品| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 欧美在线黄色| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产精品久久久av美女十八| 成人国产av品久久久| 中国美女看黄片| 国产精品久久久久成人av| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久久久久久久免费视频了| 精品乱码久久久久久99久播| 搡老乐熟女国产| av在线播放免费不卡| 99热网站在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产精品99久久99久久久不卡| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产亚洲精品一区二区www | 国产97色在线日韩免费| av天堂在线播放| av福利片在线| 中文字幕制服av| 国产色视频综合| 少妇 在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 精品国产国语对白av| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 在线观看免费高清a一片| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产片内射在线| 男女无遮挡免费网站观看| 操美女的视频在线观看| 乱人伦中国视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 另类精品久久| 国产精品成人在线| 999久久久精品免费观看国产| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 99re在线观看精品视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 丁香六月天网| 99香蕉大伊视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日本wwww免费看| 999久久久国产精品视频| 国产色视频综合| 日韩一区二区三区影片| 国产黄频视频在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 最新的欧美精品一区二区| 9热在线视频观看99| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一本久久精品| 久久人妻熟女aⅴ| 一本久久精品| 18禁美女被吸乳视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 91成年电影在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 99在线人妻在线中文字幕 | 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 一区在线观看完整版| 国产日韩欧美视频二区| 国产精品成人在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久久国产成人免费| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲五月婷婷丁香| 热re99久久精品国产66热6| 超色免费av| 国产日韩欧美视频二区| 欧美乱妇无乱码| 日本黄色视频三级网站网址 | 久久热在线av| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 我的亚洲天堂| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产一区二区激情短视频| 中文字幕av电影在线播放| 一二三四社区在线视频社区8| 黄色a级毛片大全视频| 精品乱码久久久久久99久播| 操美女的视频在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 免费在线观看完整版高清| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久国产精品影院| 国产成人精品无人区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 日韩免费av在线播放| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲天堂av无毛| 又黄又粗又硬又大视频| 国产一区二区激情短视频| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲九九香蕉| 色老头精品视频在线观看| 精品福利永久在线观看| 国产视频一区二区在线看| 亚洲人成电影观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 乱人伦中国视频| 99热网站在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 久久天堂一区二区三区四区| 色视频在线一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 色综合婷婷激情| 老司机影院毛片| 无限看片的www在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久水蜜桃国产精品网| 99国产精品99久久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 99热网站在线观看| 欧美在线黄色| 搡老乐熟女国产| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 极品教师在线免费播放| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产三级黄色录像| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲中文av在线| 亚洲欧美一区二区三区久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 水蜜桃什么品种好| 日本av免费视频播放| 成年版毛片免费区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产精品久久久久成人av| 男女下面插进去视频免费观看| 久久九九热精品免费| 国产精品熟女久久久久浪| 精品福利永久在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 好男人电影高清在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 搡老岳熟女国产| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲第一青青草原| 午夜福利视频精品| 国产免费福利视频在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 成人黄色视频免费在线看| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲国产av新网站| 午夜福利欧美成人| 国产在线精品亚洲第一网站| 91成年电影在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精华国产精华精| 亚洲精品在线美女| 国产成人av教育| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 真人做人爱边吃奶动态| 免费观看av网站的网址| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久久香蕉激情| 一个人免费看片子| 国产片内射在线| 欧美日本中文国产一区发布| 一本综合久久免费| 亚洲一区二区三区欧美精品| 三上悠亚av全集在线观看| 操美女的视频在线观看| 两个人免费观看高清视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 精品福利观看| 一区在线观看完整版| 国产日韩欧美亚洲二区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99国产精品免费福利视频| 在线观看免费高清a一片| 天堂中文最新版在线下载| av免费在线观看网站| 亚洲熟女精品中文字幕| 在线观看人妻少妇| 国产高清国产精品国产三级| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 最近最新中文字幕大全免费视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品国产一区二区久久| av欧美777| 精品国产乱子伦一区二区三区| 十八禁网站网址无遮挡| 国产精品久久电影中文字幕 | 一级黄色大片毛片| 男人操女人黄网站| 新久久久久国产一级毛片| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美黑人欧美精品刺激| 一本久久精品| 亚洲人成电影观看| 十八禁高潮呻吟视频| 2018国产大陆天天弄谢| 久久久久精品人妻al黑| 在线观看免费高清a一片| 99在线人妻在线中文字幕 | 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产av精品麻豆| 老司机在亚洲福利影院| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品久久久av美女十八| 两个人看的免费小视频| 丝袜美腿诱惑在线| 中文亚洲av片在线观看爽 | 大片免费播放器 马上看| 男女免费视频国产| 免费在线观看影片大全网站| 大码成人一级视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 超色免费av| 97在线人人人人妻| 中文字幕最新亚洲高清| videosex国产| 欧美乱码精品一区二区三区| 免费观看av网站的网址| 亚洲一区中文字幕在线| 一级片免费观看大全| 亚洲五月色婷婷综合| 嫁个100分男人电影在线观看| 在线观看www视频免费| tocl精华| 大型黄色视频在线免费观看| aaaaa片日本免费| 精品人妻1区二区| 一区二区av电影网| 国产男靠女视频免费网站| 成人国产av品久久久| 免费看十八禁软件| 一区二区三区激情视频| tocl精华| 亚洲专区中文字幕在线| 免费不卡黄色视频| 国产精品久久久av美女十八| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲av美国av| 国精品久久久久久国模美| 久久精品人人爽人人爽视色| 在线观看舔阴道视频| 免费观看av网站的网址| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 夜夜爽天天搞| 国产日韩欧美视频二区| 免费观看a级毛片全部| 18禁观看日本| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲第一av免费看| 黑人猛操日本美女一级片| 热99久久久久精品小说推荐| 91老司机精品| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩免费高清中文字幕av| 满18在线观看网站| 在线观看66精品国产| 成人手机av| 悠悠久久av| aaaaa片日本免费| 国产精品久久久av美女十八| svipshipincom国产片| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲精品av麻豆狂野| 成在线人永久免费视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 91精品三级在线观看| 国产精品国产高清国产av | 中文字幕av电影在线播放| 夜夜爽天天搞| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久ye,这里只有精品| 亚洲九九香蕉| 999精品在线视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久亚洲真实| 一级毛片女人18水好多| 国产欧美亚洲国产| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久久久久免费高清国产稀缺| 精品久久久久久电影网| 日韩视频在线欧美| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 老司机亚洲免费影院| 国产精品 国内视频| 热re99久久精品国产66热6| 日本一区二区免费在线视频| 丁香六月天网| 多毛熟女@视频| 亚洲久久久国产精品| 亚洲av片天天在线观看| 欧美在线一区亚洲|