藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)安全監(jiān)管問(wèn)題與對(duì)策

張珊，楊丹婭，郭雄偉

(河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊(duì)，河北 石家莊 050011)

0 引言

隨著2019年新修訂的《藥品管理法》施行，藥品上市許可持有人(簡(jiǎn)稱“MAH”)制度在我國(guó)正式落地，成為國(guó)內(nèi)通行的藥品管理制度。MAH制度將藥品生產(chǎn)許可和上市許可相分離，能夠促進(jìn)產(chǎn)能優(yōu)化、資源集約和新藥研發(fā)，不僅滿足了市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)及藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，還激發(fā)了市場(chǎng)活力，推動(dòng)了我國(guó)制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[1-2]。MAH制度下，持有人可以選擇自行生產(chǎn)、委托生產(chǎn)或轉(zhuǎn)讓上市許可。其中委托生產(chǎn)是最能體現(xiàn)MAH制度紅利的生產(chǎn)方式，其在提高制藥行業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)，也為藥品監(jiān)管理念帶來(lái)了沖擊與挑戰(zhàn)，驅(qū)動(dòng)著藥品監(jiān)管方式的創(chuàng)新和升級(jí)[3]。

文章以MAH委托生產(chǎn)為研究對(duì)象，圍繞目前委托生產(chǎn)相關(guān)政策要求面臨的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)展開(kāi)分析與討論，提出MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管的對(duì)策與建議，為建立健全MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管制度提供借鑒與思考。

1 MAH委托生產(chǎn)相關(guān)政策要求

委托生產(chǎn)作為MAH制度下的一種新型生產(chǎn)方式，需遵守國(guó)家藥品管理相關(guān)政策對(duì)持有人和委托生產(chǎn)的要求。新修訂的《藥品管理法》以MAH制度為主線，專設(shè)章節(jié)明確MAH的權(quán)利、義務(wù)及責(zé)任；MAH委托生產(chǎn)規(guī)定雙方需簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定[4]。2020年7月施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(簡(jiǎn)稱“新《辦法》”)明確了MAH委托生產(chǎn)責(zé)任歸屬，規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，指明了MAH委托生產(chǎn)的監(jiān)管方向[5]。2020年10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(簡(jiǎn)稱“NMPA”)發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》及《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》，為規(guī)范MAH委托生產(chǎn)、確保藥品質(zhì)量安全、督促M(fèi)AH和受托方履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)提供了指導(dǎo)與參考[6]。2022年3月，為進(jìn)一步規(guī)范對(duì)MAH的監(jiān)督檢查工作，NMPA組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)(征求意見(jiàn)稿)》[7]，對(duì)包括MAH委托生產(chǎn)情形在內(nèi)的持有人檢查工作指明了檢查方向。2022年12月，NMPA發(fā)布了《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》[8]，該規(guī)定于2023年3月1日起實(shí)施，進(jìn)一步明確了MAH落實(shí)藥品質(zhì)量主體責(zé)任的要求，并對(duì)MAH監(jiān)督管理作出了規(guī)定。

自MAH制度正式落地以來(lái)，針對(duì)MAH委托生產(chǎn)情形的法規(guī)及規(guī)范性文件陸續(xù)出臺(tái)并實(shí)施，表明我國(guó)MAH委托生產(chǎn)制度和政策在不斷發(fā)展與完善，對(duì)MAH委托生產(chǎn)的監(jiān)管與指導(dǎo)日漸規(guī)范與成熟。但委托生產(chǎn)作為MAH制度下的新型生產(chǎn)方式，仍然面臨著風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。

2 MAH委托生產(chǎn)面臨的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)

2.1 不同持有人主體質(zhì)量管理水平差距大

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)持有人主體類型不同，可分為：集團(tuán)公司委托生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或無(wú)藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)藥公司委托生產(chǎn)。持有人主體類型不同，其具備的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)也不同，最終導(dǎo)致上市后監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)差別較大。

2.1.1 集團(tuán)公司

集團(tuán)公司以資本聯(lián)結(jié)為紐帶，具有資金雄厚、制度完善的特點(diǎn)，其管理目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)集團(tuán)的可持續(xù)發(fā)展、取得集團(tuán)效益最大化[9]。因此，集團(tuán)公司委托生產(chǎn)僅是在集團(tuán)內(nèi)部間實(shí)現(xiàn)資源優(yōu)化配置，其利益最大化原則必然驅(qū)使委托生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較低。仍需注意的是，盡管集團(tuán)公司委托生產(chǎn)中委托雙方均屬同一集團(tuán)但仍為不同獨(dú)立法人，我國(guó)對(duì)此主體委托生產(chǎn)與其他主體相關(guān)政策要求并無(wú)區(qū)別。

2.1.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)

藥品生產(chǎn)企業(yè)具備一定的質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控及責(zé)任賠償能力，其一般對(duì)委托生產(chǎn)品種具備生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，能夠?qū)κ芡蟹竭M(jìn)行監(jiān)督與指導(dǎo)。但不同藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)往往存在雙方質(zhì)量體系不能有效銜接、共線生產(chǎn)評(píng)估不充分、信息溝通交流機(jī)制不健全等問(wèn)題，需要藥監(jiān)部門通過(guò)監(jiān)督檢查予以指導(dǎo)規(guī)范。

2.1.3 藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或無(wú)藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)藥公司

藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或無(wú)藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)藥公司可通過(guò)申請(qǐng)或受讓藥品上市許可向藥監(jiān)部門申請(qǐng)核發(fā)藥品生產(chǎn)許可證，獲批后取得藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件，成為藥品上市許可持有人。此類型持有人具有以下特點(diǎn)：(1)對(duì)商業(yè)化規(guī)模的藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理、藥物警戒等經(jīng)驗(yàn)不足，可通過(guò)聘請(qǐng)符合法定資質(zhì)要求的人員進(jìn)行管理，但其監(jiān)督指導(dǎo)作用有限；(2)各部門人員有限，導(dǎo)致質(zhì)量體系運(yùn)行不夠通暢，風(fēng)險(xiǎn)防控能力下降；(3)責(zé)任賠償能力不足，難以具備與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度、市場(chǎng)規(guī)模及人身?yè)p害標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配的責(zé)任賠償能力；(4)對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理等相關(guān)法律法規(guī)不熟悉，容易引發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。因此，該類型持有人主體委托生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，藥監(jiān)部門應(yīng)對(duì)其予以重點(diǎn)監(jiān)管，不斷強(qiáng)化持有人主體責(zé)任意識(shí)，提升持有人藥品全生命周期的質(zhì)量管理水平。

2.2 跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管機(jī)制不健全

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)受托方所在地不同，可分為：區(qū)域內(nèi)委托生產(chǎn)和跨區(qū)域委托生產(chǎn)。根據(jù)新《辦法》和NMPA制定的《藥品檢查管理辦法(試行)》，跨區(qū)域委托生產(chǎn)按照屬地監(jiān)管原則，持有人和受托方分別由所在地的省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)監(jiān)管，需加強(qiáng)信息通報(bào)和監(jiān)管協(xié)同，必要時(shí)持有人所在地的省級(jí)藥監(jiān)部門可對(duì)受托方開(kāi)展延伸檢查或聯(lián)合檢查。但由于我國(guó)區(qū)域跨度較大，僅從省級(jí)層面很難建立協(xié)調(diào)全國(guó)的跨區(qū)域檢查工作機(jī)制，跨區(qū)域委托生產(chǎn)仍然面臨著監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、協(xié)作機(jī)制不順暢、監(jiān)管結(jié)果不能有效共享的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。

2.3 持有人多點(diǎn)委托管理負(fù)擔(dān)重

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)受托方數(shù)量不同，可分為：?jiǎn)吸c(diǎn)委托生產(chǎn)和多點(diǎn)委托生產(chǎn)。MAH多點(diǎn)委托生產(chǎn)的原因主要包括：(1)委托品種或劑型較多，單個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)難以滿足委托品種的生產(chǎn)需求；(2)委托品種市場(chǎng)需求量較大，單個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)難以滿足委托品種產(chǎn)能需求。多點(diǎn)委托生產(chǎn)具有擴(kuò)大產(chǎn)能、提高市場(chǎng)占有率的優(yōu)點(diǎn)，但相比于單點(diǎn)委托也存在因受托方數(shù)量多而難以建立覆蓋全部受托方的統(tǒng)一質(zhì)量保證體系，加重持有人審核審計(jì)和指導(dǎo)監(jiān)督的負(fù)擔(dān)，增加持有人質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，若MAH多點(diǎn)委托生產(chǎn)的企業(yè)所在地為不同省、自治區(qū)、直轄市，其監(jiān)管同樣面臨著跨區(qū)域委托生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。

2.4 委托生產(chǎn)檢查制度不完善

MAH委托生產(chǎn)相比于自行生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高。一方面，MAH委托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相比于自行生產(chǎn)高，F(xiàn)DA對(duì)1994—2006年154間工廠的檢查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果充分證明了此結(jié)論[10]。另一方面，因委托生產(chǎn)導(dǎo)致的藥品質(zhì)量事件時(shí)有發(fā)生，如美國(guó)Celgene Corporation的注射用紫杉醇白蛋白曾因境外委托的生產(chǎn)企業(yè)不符合我國(guó)GMP要求被處以暫停進(jìn)口、銷售和使用[11-12]。因此開(kāi)展MAH委托生產(chǎn)檢查十分必要，而基于目前尚未出臺(tái)專門針對(duì)MAH委托生產(chǎn)檢查的規(guī)定性文件，檢查實(shí)施過(guò)程仍存在問(wèn)題和困難。此外MAH委托生產(chǎn)檢查實(shí)施過(guò)程中往往因委托生產(chǎn)品種獲批較早，沒(méi)有形成《藥品工藝信息表》，難以核實(shí)持有人及受托方生產(chǎn)的委托品種的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與獲批的一致性情況。

3 MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管對(duì)策與建議

3.1 開(kāi)展MAH委托生產(chǎn)全覆蓋檢查，建立動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管模式

我國(guó)MAH委托生產(chǎn)正式實(shí)施時(shí)間較短，委托生產(chǎn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)不夠豐富，持有人及受托方對(duì)委托生產(chǎn)相關(guān)政策了解不夠到位，亟待通過(guò)加強(qiáng)監(jiān)管督促持有人落實(shí)藥品全生命周期主體責(zé)任，受托方嚴(yán)格履行委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議約定職責(zé)。針對(duì)MAH委托生產(chǎn)，建議在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展以品種為主線，延伸檢查至受托方的全覆蓋專項(xiàng)檢查。通過(guò)專項(xiàng)檢查，厘清各持有人委托風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，并以此為基礎(chǔ)建立“動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)”監(jiān)管模式?？筛鶕?jù)品種風(fēng)險(xiǎn)、持有人主體類型、檢查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等情況進(jìn)行賦值評(píng)分，再根據(jù)評(píng)分結(jié)果量化風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判并確定監(jiān)管頻次及方式，實(shí)施動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管。

3.2 探索多元化監(jiān)管方式，提升精細(xì)化監(jiān)管水平

MAH委托生產(chǎn)為藥品監(jiān)管帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，亟需創(chuàng)新監(jiān)管方式方法，轉(zhuǎn)變監(jiān)管思路理念，彌補(bǔ)原有監(jiān)管方式的不足。第一，建議探索實(shí)施“信用監(jiān)管”，針對(duì)藥品生產(chǎn)許可人委托生產(chǎn)許可事項(xiàng)實(shí)施信用監(jiān)管；第二，建議探索實(shí)施“互聯(lián)網(wǎng)+監(jiān)管”，針對(duì)MAH委托生產(chǎn)監(jiān)督檢查，以互聯(lián)網(wǎng)為載體，以品種為主線，探索建立“委托生產(chǎn)藥品品種檔案”；第三，建議探索實(shí)施“回頭看”監(jiān)管，根據(jù)“回頭看”結(jié)果，對(duì)MAH委托生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高的委托品種開(kāi)展抽樣檢驗(yàn)或飛行檢查，形成有效監(jiān)管閉環(huán)，保證委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全。

3.3 強(qiáng)化跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管，暢通協(xié)同監(jiān)管機(jī)制

跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管發(fā)揮實(shí)效必須打通桎梏跨區(qū)域監(jiān)管的堵點(diǎn)、難點(diǎn)，建立運(yùn)轉(zhuǎn)順暢的協(xié)同監(jiān)管機(jī)制。第一，建議在國(guó)家層面上對(duì)跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管進(jìn)行規(guī)范與指導(dǎo)，在國(guó)家藥品智慧監(jiān)管平臺(tái)增設(shè)跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管系統(tǒng)模塊，實(shí)現(xiàn)省際間跨區(qū)域委托生產(chǎn)藥品品種檔案、藥品安全信用檔案數(shù)據(jù)共享，并建立省際信息平臺(tái)溝通交流模塊，實(shí)行各省級(jí)藥監(jiān)部門跨區(qū)域監(jiān)管互聯(lián)互通；第二，建議跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查標(biāo)準(zhǔn)化，在全國(guó)范圍內(nèi)建立跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查員庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)和尺度，防止產(chǎn)生因檢查標(biāo)準(zhǔn)尺度不同導(dǎo)致的跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查不到位的問(wèn)題。

3.4 完善委托生產(chǎn)相關(guān)規(guī)范性文件，規(guī)避委托生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

目前，NMPA已經(jīng)出臺(tái)了一系列政策文件對(duì)委托生產(chǎn)行為進(jìn)行規(guī)范、指導(dǎo)及監(jiān)督，但針對(duì)MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管尚未形成正式的規(guī)范性文件。特別是藥品GMP檢查作為藥品監(jiān)管的一種重要方式，現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)章節(jié)已不再適應(yīng)現(xiàn)行法規(guī)和指南對(duì)MAH委托生產(chǎn)的要求。因此，建議完善MAH委托生產(chǎn)相關(guān)規(guī)范性文件，特別是關(guān)于委托生產(chǎn)的藥品GMP符合性檢查規(guī)范性文件，制定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》委托生產(chǎn)附錄，將委托生產(chǎn)過(guò)程中持有人及受托方的規(guī)范性要求納入其中，統(tǒng)一委托生產(chǎn)檢查標(biāo)準(zhǔn)和尺度，更好地與新修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中監(jiān)督檢查內(nèi)容相銜接，促使MAH委托生產(chǎn)檢查真正做到“有法可依”。

4 結(jié)語(yǔ)

MAH委托生產(chǎn)是能夠使制藥行業(yè)普遍受益的生產(chǎn)方式，越來(lái)越多的持有人選擇委托生產(chǎn)來(lái)節(jié)約成本、提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。MAH委托生產(chǎn)的蓬勃發(fā)展為制藥行業(yè)帶來(lái)機(jī)遇的同時(shí)也為藥品安全監(jiān)管帶來(lái)了挑戰(zhàn)。面對(duì)藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管新形勢(shì)、新要求、新挑戰(zhàn)，各級(jí)藥監(jiān)部門必須把保障人民用藥安全放在首位，不斷完善委托生產(chǎn)安全監(jiān)管工作機(jī)制，不斷加強(qiáng)委托生產(chǎn)配套制度建設(shè)，不斷督促持有人落實(shí)藥品全生命周期主體責(zé)任，不斷推動(dòng)我國(guó)制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。