神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染列線圖模型的構(gòu)建

支曉卉，徐修鵬，岳 震*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，2神經(jīng)外科，江蘇 南京 210029

手術(shù)后顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥［1］。顱內(nèi)感染的發(fā)生率為2.6%～30.0%［2］，可發(fā)生在術(shù)中或術(shù)后的各個(gè)階段。感染途徑主要包括術(shù)中操作器械或術(shù)者的手直接接觸感染，臨近感染組織的感染直接擴(kuò)散，術(shù)后切口腦脊液滲漏及導(dǎo)管相關(guān)性感染等。顱內(nèi)感染的預(yù)后較差，由耐藥菌引起的感染死亡率甚至高達(dá)70%［3］。

顱內(nèi)感染的高死亡率、高致殘率與早期診斷困難有關(guān)。早期顱內(nèi)感染的臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查均缺乏特異性［4］。腦脊液培養(yǎng)受到致病菌數(shù)量、病原菌是否存活、培養(yǎng)環(huán)境和所用的抗菌藥物等多種因素影響，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率低于40%［5］，且培養(yǎng)需要3～5 d。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中降鈣素原、白介素、乳酸等感染標(biāo)志物能夠幫助顱內(nèi)診斷，但診斷價(jià)值不高［6］。腦脊液宏基因檢測(cè)易受到背景菌的干擾且無(wú)法提供病原菌的藥敏結(jié)果，未能廣泛應(yīng)用于臨床。因此目前傳統(tǒng)的診斷方法無(wú)法滿(mǎn)足臨床上早期快速明確診斷和及時(shí)治療的迫切需求。

因此，顱內(nèi)感染的早期診斷給臨床醫(yī)生帶來(lái)巨大困擾，特別對(duì)于神經(jīng)重癥患者，因其腦組織受損嚴(yán)重，意識(shí)障礙，長(zhǎng)期臥床，抵抗力降低，易發(fā)生顱內(nèi)感染。早期甄別顱內(nèi)感染的高?；颊摺⒏深A(yù)治療，對(duì)預(yù)防和控制神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染，盡可能避免嚴(yán)重并發(fā)癥有重要意義。大量回顧性研究發(fā)現(xiàn)引起顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括患者年齡、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)部位、手術(shù)類(lèi)型、術(shù)前患者合并基礎(chǔ)疾病、術(shù)后留置引流管、術(shù)后腦脊液漏等［1，7-9］。但尚缺乏經(jīng)建立和驗(yàn)證的有效風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，能綜合各種危險(xiǎn)因素更準(zhǔn)確地分析其與感染之間的關(guān)系。本研究擬應(yīng)用Logistic 回歸尋找術(shù)后顱內(nèi)感染與危險(xiǎn)因素之間潛在的關(guān)系變量，構(gòu)建神經(jīng)重癥手術(shù)后顱內(nèi)感染的列線圖模型，為早期預(yù)防和控制術(shù)后顱內(nèi)感染提供臨床參考依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2018 年1月—2021 年1 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥病房行手術(shù)治療的200 例患者的臨床資料。其中男122 例，女78 例，年齡（56.8±14.7）歲。入院格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）為（8.4±4.1）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)重癥患者，入院行顱腦手術(shù)治療，術(shù)后配合規(guī)范治療；②既往無(wú)顱腦手術(shù)史，無(wú)顱內(nèi)感染病史；③年齡＞18 歲且＜80 歲；④經(jīng)患者或家屬知情同意并簽署手術(shù)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前存在顱內(nèi)感染；②存在免疫缺陷性疾??；③合并嚴(yán)重的慢性心、肺、腎臟等疾病，合并其他臟器惡性腫瘤。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號(hào)：2022-NT-07）。

1.2 方法

收集患者年齡、性別、原發(fā)疾病。記錄患者術(shù)后生理數(shù)據(jù)，包括GCS評(píng)分、心率、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、空腹血糖、血紅蛋白、腦脊液白細(xì)胞數(shù)、腦脊液糖、腦脊液培養(yǎng)結(jié)果。根據(jù)顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為感染組和未感染組［10］。把16項(xiàng)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素作為臨床變量：年齡、性別、術(shù)前GCS評(píng)分、原發(fā)疾病、近1年接受化療或免疫抑制劑、糖尿病病史、手術(shù)人工材料植入、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）評(píng)分、末次手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)次數(shù)、是否使用糖皮質(zhì)激素、術(shù)后腦脊液漏、是否合并其他部位感染、腰大池引流時(shí)間、術(shù)中失血量、腦室外引流時(shí)間。將納入的200 例患者以7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=140）和驗(yàn)證集（n=60），訓(xùn)練集中感染組51例，未感染組89例；驗(yàn)證集中感染組22例，未感染組38例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 和R 軟件（4.2.1 版本）進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］進(jìn)行描述，兩組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，通過(guò)R軟件構(gòu)建列線圖模型。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估列線圖模型效能，其中AUC ＞0.8 為效能較高，AUC ＞0.5 且≤0.8 為中等，AUC≤0.5 為無(wú)意義。采用Bootstrap 自抽樣方法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。模型校準(zhǔn)曲線越接近理想曲線，模型的校準(zhǔn)度越好；采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的臨床凈獲益情況。預(yù)測(cè)模型DCA曲線遠(yuǎn)離極端曲線越遠(yuǎn)，則該模型的凈獲益范圍越大。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的單因素及多因素分析

在訓(xùn)練集中，對(duì)納入研究的顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素行單因素分析，結(jié)果顯示，原發(fā)病、腦室外引流時(shí)間、腰大池引流時(shí)間是神經(jīng)重癥患者術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表1）。進(jìn)一步做多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，原發(fā)病、腦室外引流時(shí)間、腰大池引流時(shí)間是神經(jīng)重癥患者術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表2）。

表1 訓(xùn)練集影響神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的單因素分析Table 1 Univariate analysis of postoperative intracranial infection in patients with severe neurological disease（training set）

2.2 預(yù)測(cè)神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的列線圖模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

針對(duì)原發(fā)病、腦室外引流時(shí)間、腰大池引流時(shí)間建立列線圖預(yù)測(cè)模型（圖1）。繪制預(yù)測(cè)模型ROC曲線，訓(xùn)練集中AUC為0.774（95%CI：0.695～0.853），驗(yàn)證集中AUC為0.831（95%CI：0.725～0.936）（圖2）。通過(guò)兩者的結(jié)果可以看出該模型擬合度較好，對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)具有很好的參考價(jià)值。

圖1 神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型Figure 1 Nomogram model for postoperative intracranial infection in patients with severe neurological disease

圖2 列線圖預(yù)測(cè)神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的ROC曲線Figure 2 ROC curve of postoperative intracranial infection in patients with severe neurological disease predicted by nomogram

2.3 DCA結(jié)果

模型臨床決策曲線顯示凈獲益顯著高于“全干預(yù)”和“不干預(yù)”曲線（圖3），提示模型具有良好臨床實(shí)用性，能以較高的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)神經(jīng)重癥患者的術(shù)后感染。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的DCA曲線Figure 3 DCA curve of postoperative intracranial infection in patients with severe neurological disease predicted by nomogram

3 討論

神經(jīng)外科手術(shù)及各種操作易引起醫(yī)院獲得性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，一旦發(fā)生，會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)外科重癥患者的病情，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的歸因病死率可高達(dá)15%～30%［11］，即使患者治愈，也常遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙。因此早期預(yù)警術(shù)后顱內(nèi)感染，給予及時(shí)預(yù)防及治療對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。神經(jīng)重癥患者病情危重、抵抗力低，耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)高。在住院期間經(jīng)歷多次神經(jīng)外科手術(shù)或檢查操作，增加了顱內(nèi)感染的發(fā)生率，因此神經(jīng)重癥患者顱內(nèi)感染發(fā)生率較常規(guī)擇期開(kāi)顱手術(shù)發(fā)病率高［12］。目前單純對(duì)神經(jīng)重癥患者顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素的報(bào)道較少，王慶宇等［13］報(bào)道重癥監(jiān)護(hù)病房開(kāi)顱術(shù)后患者顱內(nèi)感染率為7.5%。術(shù)后顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素主要分為患者自身因素、手術(shù)相關(guān)因素及術(shù)后管理因素。神經(jīng)重癥患者原發(fā)病常包含重型顱腦損傷、重癥腦出血、巨大顱內(nèi)腫瘤、腦血管病等。據(jù)報(bào)道，不同疾病及手術(shù)方式導(dǎo)致的顱內(nèi)感染率不同，外傷或頭皮裂傷超過(guò)4 h 的手術(shù)部位感染發(fā)生率為10%～25%，清潔-污染手術(shù)包括進(jìn)入鼻旁竇或乳突的手術(shù)感染發(fā)生率為6.8%～15.0%，清潔手術(shù)感染率為2.6%～5.0%［11］。本研究中腦出血是術(shù)后顱內(nèi)感染的易感因素，考慮與納入患者的年齡偏高［腦出血患者平均年齡為（61.7±11.6）歲，腦外傷患者平均年齡為（52.8±16.8）歲，P=0.004］以及基礎(chǔ)病較多有關(guān)（P=0.014）。

腦脊液引流術(shù)是臨床常用的腦脊液凈化治療方法，主要包括腦室外引流及腰大池引流，引流管連接液體收集裝置，可用于持續(xù)引流感染或血性腦脊液，同時(shí)降低顱內(nèi)壓。腦室外引流可用于腦室出血患者、有顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)需要的急性顱腦創(chuàng)傷患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者等。腰大池引流與腦室外引流的適應(yīng)證基本一致，但需要排除嚴(yán)重的顱高壓，而腦室外引流無(wú)絕對(duì)的禁忌證。經(jīng)腦脊液引流管可監(jiān)測(cè)腦室或腰大池內(nèi)壓力，也可經(jīng)引流管局部腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥，經(jīng)腦室外引流局部給藥較腰大池引流更容易達(dá)到顱內(nèi)腦脊液藥物濃度。然而，腦脊液引流會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，如導(dǎo)管相關(guān)感染、出血、過(guò)度引流或?qū)Ч芄Ｗ璧?。根?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腦室外引流相關(guān)性顱內(nèi)感染發(fā)生率達(dá)8%～22%［14］，腰大池引流相關(guān)性顱內(nèi)感染率為10%～50%［15］。本研究腦室外引流（OR=1.15，95%CI：1.04～1.29）和腰大池引流（OR=1.09，95%CI：1.01～1.18）均為神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且隨著引流時(shí)間延長(zhǎng)顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)升高。因此腦室外引流及腰大池引流時(shí)間成為預(yù)測(cè)術(shù)后顱內(nèi)感染的重要指標(biāo)。研究表明，多種因素與導(dǎo)管相關(guān)性顱內(nèi)感染有關(guān)，包括引流管放置時(shí)間＞5 d、留置引流管過(guò)程中頻繁經(jīng)導(dǎo)管留取腦脊液標(biāo)本、引流管口出現(xiàn)腦脊液漏、穿刺道出血等［7，16-19］。

文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)嚴(yán)格的術(shù)后腦脊液管理措施，腦脊液引流相關(guān)性感染率下降至0.8%，這些措施包括盡量減少腦脊液標(biāo)本采集頻率或監(jiān)測(cè)，斷開(kāi)或受損的引流管需要在無(wú)菌操作下重新連接，引流管連接斷開(kāi)或受損2次后即拔除［20］。同時(shí)建議引流管可經(jīng)皮下隧道潛行，皮下隧道距離≥5 cm 可有效避免引流管口滲液，若引流管口出現(xiàn)滲液應(yīng)立即處置，必要時(shí)重新縫合或拔除引流管。此外，引流管口保持清潔干燥，周?chē)つw定期消毒。非必要盡早拔除引流管，建議腦室外引流和腰大池引流的持續(xù)引流時(shí)間為7～10 d，不應(yīng)超過(guò)2 周，若需要延長(zhǎng)引流時(shí)間，可拔管另選位置重新置管。使用帶涂層的腦脊液引流管也能減少感染的概率［10，15］。

本研究構(gòu)建并驗(yàn)證了神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的列線圖模型，篩選出影響神經(jīng)重癥患者術(shù)后顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素，包括原發(fā)病、腦室外引流及腰大池引流。內(nèi)部驗(yàn)證AUC 值及決策曲線提示模型的區(qū)分度及臨床獲益均較好。預(yù)測(cè)模型以列線圖可視化呈現(xiàn)，有助于高效判斷預(yù)測(cè)術(shù)后顱內(nèi)感染。本研究為單中心回顧性研究，數(shù)據(jù)可能存在偏倚，需要大量多中心數(shù)據(jù)樣本，納入更多危險(xiǎn)因素，提高模型的準(zhǔn)確率。同時(shí)，該模型的預(yù)測(cè)實(shí)用價(jià)值還需要進(jìn)一步前瞻性、多中心驗(yàn)證。

綜上所述，本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能為神經(jīng)重癥患者術(shù)后預(yù)防顱內(nèi)感染提供理論依據(jù)和評(píng)估工具，為實(shí)現(xiàn)早期預(yù)警顱內(nèi)感染，及時(shí)干預(yù)治療，改善預(yù)后提供新的方法。