中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜息肉用藥規(guī)律探討:基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)

劉 洋,師 偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial polyps,EP)是指子宮內(nèi)膜腺體異常增生伴隨間質(zhì)改變的良性疾病,多見于圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)后女性以及服用他莫昔芬的患者[1]。臨床表現(xiàn)為異常子宮出血、宮腔占位性病變、不孕或者無(wú)癥狀[2]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)(TCRP)是治療EP的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3],但TCRP術(shù)后患者的癥狀不一定完全緩解,且易復(fù)發(fā),臨床復(fù)發(fā)率為2.5%～43.6%[4]。此病的非手術(shù)治療包括左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、孕激素、復(fù)方口服避孕藥等,但激素類藥物具有一定的副作用和風(fēng)險(xiǎn),且治療EP的藥物需長(zhǎng)期服用,并要根據(jù)患者的近、遠(yuǎn)期的生育需求進(jìn)行個(gè)體化藥物選擇,因此導(dǎo)致患者依從性不佳。近些年臨床研究顯示,中醫(yī)藥治療EP在避免手術(shù)創(chuàng)傷、減輕激素類藥物的副作用等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[5]。基于此,本研究通過(guò)對(duì)公開發(fā)表在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普三大數(shù)據(jù)庫(kù)上中醫(yī)藥治療EP的文獻(xiàn)進(jìn)行分析,以期獲取中醫(yī)藥治療此病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2008年4月-2022年4月公開發(fā)表在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)有關(guān)中醫(yī)治療以及西醫(yī)基礎(chǔ)上加用中藥治療EP的研究文獻(xiàn),共得到76篇文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索方法 以“子宮內(nèi)膜息肉”+“中藥”or“中醫(yī)”為主題詞,檢索上述中文數(shù)據(jù)庫(kù),檢索完成后按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)手工篩選文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①僅使用中藥及在手術(shù)或者服用西藥基礎(chǔ)上用中藥治療EP涉及具體處方的文獻(xiàn),包括臨床觀察、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、治療體會(huì)等;②所選文獻(xiàn)中的疾病必須診斷為EP;③文獻(xiàn)必須有明確的藥物組成及劑量,并確有療效。

1.2.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表及藥物相同的文獻(xiàn);③無(wú)具體藥物組成或無(wú)明確藥物劑量;④針灸、中藥灌腸及中成藥等非口服湯劑;⑤研究結(jié)果顯示為無(wú)效或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文獻(xiàn)。

1.2.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 對(duì)納入的76篇文獻(xiàn)的中藥處方采用雙人雙核對(duì)法錄入數(shù)據(jù),并對(duì)藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范化。所錄中藥處方中所載的中藥按照《中藥學(xué)》[6]《中華人民共和國(guó)藥典》[7](2015年版)進(jìn)行規(guī)范化處理,如“川斷”規(guī)范為“續(xù)斷”,“紅藤”與“大血藤”統(tǒng)一規(guī)范為“大血藤”;藥物性味歸經(jīng)則參照《中藥學(xué)》,如枳殼:性寒,味酸、苦、辛,歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析方法 將中藥按照四氣、五味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行分類,錄入Microsoft Excel 2010建立EP數(shù)據(jù)庫(kù)。通過(guò)Microsoft Excel 2010對(duì)納入的76篇文獻(xiàn)的B處方藥物進(jìn)行頻次、頻率分析;采用SPSS Modeler 18.0將高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并演化出核心處方;采用Gephi 0.9.2軟件繪制用藥整體的網(wǎng)絡(luò)圖;采用SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)聚類,歸納出常用藥物組合。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析

76篇文獻(xiàn)涉及中藥137味,用藥頻次達(dá)1 041次,高頻藥物(頻數(shù)>10次)共計(jì)31味中藥,見表1。其中,當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、益母草位居前5味,可見中醫(yī)臨證多用行血、散血之品,以活血化瘀為基本治法,血瘀為EP的核心病機(jī)。在中藥的類別上,位居前兩位的是補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥,用藥頻次分別為228次和225次,兩類藥物比例接近1∶1,由此可知,中醫(yī)認(rèn)為EP是虛實(shí)夾雜之證,臨證治療EP總體治則是攻補(bǔ)兼施。見表2。

表1 中藥治療EP的高頻藥物頻數(shù)分布

表2 中藥治療EP的中藥類別分布 (次)

2.2 藥物藥性歸經(jīng)頻數(shù)分析

對(duì)31味高頻藥物進(jìn)行藥性歸經(jīng)分析,其中溫性藥物使用頻次最高(257次),其次是寒性藥物(224次);味甘者使用頻次最高(374次),其次是苦味(362次);藥物歸經(jīng)中,歸肝(517次)、脾(308次)、心(248次)的藥物較多。寒溫藥物比例為1:1,可知中醫(yī)治療EP用藥寒熱平調(diào)。味甘能補(bǔ)、能和、能緩,體現(xiàn)中醫(yī)治療EP要以甘味藥緩緩攻之,不可使用猛藥速達(dá)。從藥物性味歸經(jīng)來(lái)看,中醫(yī)認(rèn)為EP主要責(zé)之心、肝、脾三臟的失調(diào),蓋因心主血脈、肝主疏泄且通沖任系胞宮、脾為氣血生化之源。臟腑氣血失調(diào),沖任受損,導(dǎo)致痰瘀互結(jié)于下腹胞宮,發(fā)為EP。見表3。

表3 高頻中藥藥性歸經(jīng)頻次分布

2.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

應(yīng)用SPSS Modeler 18.0復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)制作核心處方網(wǎng)絡(luò)圖、高頻藥物網(wǎng)絡(luò)圖,采用Gephi 0.9.2軟件對(duì)藥物進(jìn)行分析,繪制用藥整體網(wǎng)絡(luò)圖,通過(guò)藥物之間連結(jié)線的粗細(xì)來(lái)代表藥物之間相互關(guān)系的強(qiáng)弱程度,核心處方由桃仁、當(dāng)歸、川芎、白芍、茯苓、益母草、蒲黃、赤芍、丹皮組成,功效為養(yǎng)血祛瘀,活絡(luò)止痛。見圖1、圖2、圖3。

圖1 核心處方網(wǎng)絡(luò)

圖2 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)

圖3 中醫(yī)藥治療EP總體用藥網(wǎng)絡(luò)

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)31味高頻藥物進(jìn)行二變量處理,“1”代表出現(xiàn),“0”代表未出現(xiàn),運(yùn)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最小支持度≥20%,最小置信度≥80%,最大前項(xiàng)數(shù)為2等條件,對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,見表4、表5。由表4、表5可知,按照置信度百分比排序,二項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)中桃仁-紅花、當(dāng)歸-川芎、莪術(shù)-三棱為排名前3的藥物組合。

表4 中醫(yī)藥治療EP的藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 前31味藥物聚類分析藥對(duì)組合

2.5 藥物聚類分析

通過(guò)SPSS Statistics 26.0的系統(tǒng)聚類對(duì)31味高頻藥物進(jìn)行聚類分析,見圖4。通過(guò)樹形圖可以發(fā)現(xiàn),當(dāng)標(biāo)度為10時(shí),已基本穩(wěn)定,不能再分,故得出10個(gè)藥物組合。中藥組合的主要功效,見表5。

圖4 中醫(yī)藥治療EP的高頻藥物聚類分析

3 討論

中醫(yī)無(wú)“子宮內(nèi)膜息肉”這一病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,此病多因外感寒熱濕邪、臟腑功能失調(diào)等導(dǎo)致邪氣與胞宮血?dú)庀嗖Y(jié),瘀血、痰濁等停聚于胞宮,日積月累而發(fā)病。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病虛實(shí)夾雜,涉及多個(gè)臟腑,但皆指出痰瘀互結(jié)為此病的病理基礎(chǔ)[8-10],故以活血化瘀消癥、補(bǔ)氣養(yǎng)血扶正為基本治法。夏敏認(rèn)為EP主要責(zé)之肝脾腎三臟,其中脾虛是疾病的本質(zhì),痰瘀互結(jié)是此病的病機(jī)[11]。龍江韓氏婦科認(rèn)為EP首責(zé)于肝,肝失疏泄導(dǎo)致氣血失調(diào),濕濁瘀血結(jié)于胞宮,發(fā)為此病[12],故在治療上重在調(diào)肝,以疏肝理氣、活血化瘀為治法。夏桂成教授重視心之主導(dǎo)功能,認(rèn)為EP為心腎陽(yáng)虛、臟腑氣化失常、瘀滯胞宮所致,臨證以溫陽(yáng)化氣結(jié)合補(bǔ)腎調(diào)周法[13]。劉靜君教授認(rèn)為“瘀”是EP的發(fā)病基礎(chǔ),而“熱”是其發(fā)病關(guān)鍵,瘀熱互結(jié)胞宮,久聚不散,發(fā)為此病[14]。

由表1可知,用藥頻次較高的是當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、益母草、茯苓。當(dāng)歸,性溫味甘辛,補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛。藥理研究表明,當(dāng)歸可以升高紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)及改善微循環(huán)、抗血栓等,從而發(fā)揮補(bǔ)血活血的功效[15]。川芎,性溫味辛,功效為活血行氣止痛。川芎總提取物可延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間,發(fā)揮抗凝作用[16]。赤芍專入肝經(jīng),善走血分,《本經(jīng)》言其“除血痹,破堅(jiān)積寒熱疝瘕,止痛”等。赤芍總苷可顯著抑制外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)功能,可降低血液黏度、延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和改善血小板功能[17]。桃仁苦泄破瘀,活血力強(qiáng),善通血分之壅滯,《本經(jīng)》載桃仁除“瘀血血閉,癥瘕邪氣”;研究表明,桃仁具有抗凝血、抑制血小板聚集與改善血液流變學(xué)作用,從而發(fā)揮活血化瘀的功效[18]。益母草,味辛苦性微寒,具有活血調(diào)經(jīng)、清熱解毒的功效。益母草有促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和改善子宮微循環(huán)的作用,可下調(diào)子宮組織中金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的表達(dá),從而加速啟動(dòng)止血修復(fù)機(jī)制[19]。茯苓,性平味甘淡,具有利水滲濕、健脾寧心的作用。研究表明,茯苓多糖能提高淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能,從而起到增強(qiáng)免疫的作用[20]。上述高頻藥組功效主以活血化瘀、消癥止痛,輔以補(bǔ)虛健脾、養(yǎng)血扶正。

由表4可知,藥物關(guān)聯(lián)中桃仁-紅花、當(dāng)歸-川芎、莪術(shù)-三棱為排名前3的藥物組合;桃仁苦泄行滯血,紅花辛散以溫通,兩藥相須為用,一升一降、一散一收,活血祛瘀之力倍增。研究表明,“桃仁-紅花”通過(guò)對(duì)全血黏度、紅細(xì)胞壓積的百分比及紅細(xì)胞聚集指數(shù)的顯著降低而改善血液流變性,抑制血栓形成[21]。當(dāng)歸和川芎為婦科常用的配伍藥對(duì),名為佛手散,主治妊娠傷胎、難產(chǎn)、胞衣不下等,具有養(yǎng)血補(bǔ)血、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,當(dāng)歸和川芎所含主要功效物質(zhì)均為苯酞內(nèi)酯和芳香酸類成分[22],對(duì)心腦血管系統(tǒng)和免疫功能等均有很好的調(diào)節(jié)作用。“三棱-莪術(shù)”是臨床常用的活血化瘀藥對(duì),功善活血行氣、散瘀消癥。三棱苦平辛散,為血中氣藥;莪術(shù)苦辛溫香,為氣中血藥,二者相須配伍,可活血化瘀、化癖消積。臨床研究表明,三棱-莪術(shù)藥對(duì)對(duì)于女性生殖系統(tǒng)作用明顯,臨床常等比配伍用于子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)等疾病的治療[23-24]。

本研究中圖1所示,核心處方與C3、C4、C5、C6的藥味基本相同,系桂枝茯苓丸合桃紅四物湯加減,具有養(yǎng)血祛瘀、活絡(luò)止痛的功效。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》,被醫(yī)家推崇為調(diào)經(jīng)要方,具有養(yǎng)血不留瘀、化瘀不傷正的作用。研究表明本方可以改善局部血液循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力,從而促進(jìn)息肉組織軟化、消退和吸收,進(jìn)而達(dá)到祛除息肉、調(diào)整月經(jīng)的作用[25]。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》,功效是活血化瘀、緩消癥塊?，F(xiàn)代研究表明,桂枝茯苓丸可糾正患者因內(nèi)膜息肉導(dǎo)致的月經(jīng)改變及貧血,降低患者體內(nèi)FSH、P、E2水平,糾正子宮內(nèi)膜PR表達(dá)狀況[26]。此外,桂枝茯苓丸廣泛用于治療子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科癥瘕疾病[27]。

本研究基于公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療EP文獻(xiàn),采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方式探討中醫(yī)藥治療EP的處方規(guī)律及用藥精粹。綜上所述,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為EP的病因?yàn)榘麑m沖任損傷,氣血失和,痰濁、血瘀停聚于下腹胞宮,日積月累形成癥瘕,發(fā)為EP。治療總體思路為燮調(diào)沖任、調(diào)和氣血,恢復(fù)臟腑功能。此病血分實(shí)、氣分虛,故臨證用藥重用甘溫之品益氣虛,輔以苦寒之品祛血瘀,寒熱平調(diào),燮理沖任。此病以血瘀為核心,但EP積聚日久,邪盛正衰,應(yīng)遵從“衰其大半而止”的原則,攻邪不忘扶正,故臨證應(yīng)“且攻且補(bǔ)”,忌用沉疴猛藥。本研究總結(jié)出中醫(yī)藥治療EP的處方規(guī)律,一定程度上反映了中醫(yī)藥名家的臨證診療特色,為臨床工作提供了一定的參考。然而在攻補(bǔ)之間的具體平衡,應(yīng)根據(jù)不同患者的情況辨證論治,合理應(yīng)用可藥到病除、事半功倍。