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    兒童克羅恩病早期篩查和診斷研究進(jìn)展

    2023-10-26 15:36:22汪陳慧綜述輝審校
    臨床兒科雜志 2023年9期
    關(guān)鍵詞:靈敏度糞便標(biāo)志物

    汪陳慧綜述 楊 輝審校

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科(江蘇南京 210008)

    克羅恩?。–rohn’s disease,CD)是一種慢性非特異性消化道炎性疾病,屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一個亞型,臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹瀉,伴明顯體重下降,可有腹部腫塊、腸瘺、肛周病變以及發(fā)熱、貧血、生長發(fā)育遲緩等全身性表現(xiàn)[1]。目前CD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,主流觀點認(rèn)為,環(huán)境因素、遺傳易感性和免疫反應(yīng)失調(diào)與CD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來,兒童CD 的發(fā)病率顯著增加,成為一種全球性的兒科疾病。在世界范圍內(nèi),兒童CD 發(fā)病率在0.2/100000~13.9/100000之間,中國兒童CD發(fā)病率目前尚不清楚,但呈逐年上升趨勢[2]。因為起病隱匿,臨床表現(xiàn)不具特異性,而且缺乏非侵入性的診斷方法,兒童CD 的早期診斷往往很困難。Ricciuto等[3]分析加拿大111 例IBD 患兒的診斷時間發(fā)現(xiàn),診斷延遲在CD中更為常見,兒童CD從出現(xiàn)癥狀至確診的中位時間為6.8個月,其中約20%的患兒診斷延遲時間超過1年。然而CD具有進(jìn)展性和致殘性,診斷延遲與CD并發(fā)癥和需要手術(shù)的風(fēng)險增加相關(guān),CD 患兒診斷延遲可導(dǎo)致腸道狹窄和內(nèi)瘺的發(fā)生率升高2.5倍(HR 2.53,95%CI1.41~4.56),診斷延遲每增加1個月,年齡別身高z分下降0.13個標(biāo)準(zhǔn)差(95%CI0.005~0.021)[4]。因此早期診斷和干預(yù)可減少CD 患兒并發(fā)癥的發(fā)生,降低手術(shù)率和致殘率,改善長期預(yù)后,提高患兒的生存質(zhì)量。

    目前,兒童CD 的臨床診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查、組織病理學(xué)以及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析[1],其中內(nèi)鏡及組織病理學(xué)檢查最為關(guān)鍵[5],然而它具有侵入性,不利于兒童的早期篩查和診斷。眾多臨床研究表明,對于出現(xiàn)非特異性胃腸道癥狀的患兒,采用一些非侵入性及耐受性良好的手段,可盡早篩查出需要內(nèi)鏡檢查的CD高?;純海s短出現(xiàn)癥狀至確診的時間。本文就CD 患兒早期識別的篩查手段和診斷方法進(jìn)行綜述。

    1 影像學(xué)檢查

    腸道超聲(intestinal ultrasound,IUS)是疑似CD的有效篩查手段之一,常見的CD 征象包括腸壁增厚、腸道彈性和蠕動降低、腸壁回聲改變等,其中最可靠的是腸壁增厚(bowel wall thickening,BWT)[6]。與其他非侵入性檢查聯(lián)合應(yīng)用時,其靈敏度和特異度會顯著提高。一項針對患兒進(jìn)行IBD 篩查的研究發(fā)現(xiàn),BWT(>3 mm)和糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,F(xiàn)C,>200 μg/g)聯(lián)合檢測能顯著提高診斷準(zhǔn)確率,陽性預(yù)測值為100%,陰性預(yù)測值為88.5%,其中,BWT(>3 mm)單項檢測特異度最高(96%),靈敏度較低(70%);FC(>200 μg/g)靈敏度最高(96%),但特異度較低(72%),相反FC、血液炎癥指數(shù)和BWT 三項檢測均正常的兒童發(fā)生IBD的概率幾乎為0;FC和增加的BWT可較準(zhǔn)確地指導(dǎo)對有輕度胃腸道癥狀的患兒進(jìn)行進(jìn)一步的侵入性檢查[7]。

    CD在CT和磁共振成像(magnetic resonance,MRI)上常見的特征包括異常腸壁增厚伴強(qiáng)化和腸壁分層、腸系膜血管增多(梳狀征)、結(jié)腸周/腸周脂肪堆積和纖維脂肪增生等。目前,臨床評估CD最常用的影像學(xué)檢查方法是磁共振小腸成像(magnetic resonanceenterography,MRE)和CT小腸成像(CT enterography,CTE),然而,由于電離輻射、軟組織對比度差等原因,CTE 比MRE 更受限制,尤其在兒童中,MRE被認(rèn)為是診斷和跟蹤兒童CD的一線方法[1]。但是,MRE 需要兒童口服大劑量的造影劑,長時間的檢查、鎮(zhèn)靜和較高的費用,因此在臨床上,有非特異性胃腸道癥狀的兒童往往首選影像學(xué)檢查不是MRE,相較而言常規(guī)腹部CT 更為常見。Kang 等[8]將診斷為CD 前進(jìn)行腹部CT 的患兒納入CD 組,將診斷為感染性小腸結(jié)腸炎前進(jìn)行CT 檢查的患兒納入對照組,研究他們的CT 和實驗室檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)多節(jié)段腸道受累和較低的白蛋白水平(≤4 g/dL)是CD 的重要危險因素,當(dāng)這兩個特征相結(jié)合時,曲線下面積(area under curve roc,AUC)為0.985,鑒別CD的靈敏度為96%,特異度為100%。因此,CT多節(jié)段腸道受累和白蛋白降低有助于早期鑒別CD 與感染性小腸結(jié)腸炎。

    小腸克羅恩?。╯mall bowel Crohn’s disease,SBCD)的發(fā)病部位僅局限于小腸,在CD 患者中約占30%。對于CD患兒由于小腸的解剖結(jié)構(gòu)和位置,內(nèi)鏡檢查不易發(fā)現(xiàn)病灶,因此孤立的SBCD 往往很難診斷,也是診斷延遲的危險因素[4,9]。目前,MRE和CTE 是評估SBCD 常用的影像學(xué)檢查方法[1]。MRE 可以提供極好的腸道細(xì)節(jié),包括評估腸腔和腸壁、鄰近的腸系膜和軟組織,以及各種腸外腹盆腔CD表現(xiàn),同時使兒童免受電離輻射暴露風(fēng)險,可用于兒童CD 的早期診斷,特別是SBCD[10-11]。與MRE相比,小腸超聲造影(small intestinal contrast ultrasonography,SICUS)更加經(jīng)濟(jì)、方便、快捷,適合早期篩查評估,可提供比MRE更高空間分辨率的圖像,且不需要鎮(zhèn)靜或麻醉,耐受性更好,特別適用于年幼患兒[12]。一項回顧性研究評估了SICUS檢測CD小腸病變的準(zhǔn)確性和一致性,在疑診CD患兒中,SICUS 診斷CD 小腸病變的靈敏度和特異度分別為81.8%和100%,與MRE和腸鏡檢查具有較高的一致性[13]。然而超聲檢查結(jié)果的精確性與檢查者的經(jīng)驗及專業(yè)程度有關(guān),因此多數(shù)醫(yī)院開展受限。

    此外,CD 患兒肛周病變的患病率較高,部分患兒首發(fā)癥狀即為肛瘺或肛周膿腫,其發(fā)病率約為24%[14]。肛周MRI可以確定肛瘺和肛周膿腫的范圍和位置。與非CD 肛瘺患者比較,CD 肛瘺患者肛周MRI影像學(xué)特征以多分支、多膿腫、多內(nèi)口數(shù)、高位內(nèi)口、直腸炎和肛管炎高發(fā)為特征,且CD肛瘺患者比單純表現(xiàn)為肛瘺患者更年輕[15]。因此,肛周MRI可提高CD肛瘺患兒的早期診斷率。

    2 新型生物標(biāo)志物

    傳統(tǒng)的兒童CD 標(biāo)志物主要包括抗釀酒酵母抗體(ASCA)、抗乙糖苷甘露糖抗體(AMCA)、抗乙糖苷殼糖抗體(ACCA)等,它們屬于多糖抗體,抗原多為細(xì)菌細(xì)胞壁中多糖成分。ASCA、AMCA 和ACCA都是對CD具有較高特異性的抗體。楊輝等[16]報道ASCA IgG、ASCA IgA 在CD 患兒的陽性率分別為50%、62.5%,高于AMCA IgG和ACCA IgA的陽性率(37%),顯示ASCA 在CD 患兒中的特異性優(yōu)于AMCA 和ACCA,但它們的檢測靈敏度都較低。此外,ASCA在乳糜瀉中也存在30%~40%陽性率,因此限制了其在CD患兒早期診斷中的應(yīng)用。

    FC是胃腸道中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白,對兒童IBD 的檢測具有很高的靈敏度,為0.92(95%CI0.84~0.96),它在過敏性腸炎、胃腸道感染和乳糜瀉等疾病中均可升高,主要缺點是兒童的特異度相對較差,為0.76(95%CI0.62~0.86),但是當(dāng)FC水平很高(>800 μg/g)時,可作為CD的篩查工具[17]。當(dāng)FC 與其他炎癥指標(biāo)聯(lián)合檢測時,可彌補(bǔ)其特異度低的缺點。一項研究將其與及血清膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)聯(lián)合檢測時,ROC 0.973,分別以FC>96.17 μg/g、血清ChE<7 537.61 U/L、PCT>0.56 μg/L為診斷IBD的臨界值,聯(lián)合檢測的靈敏度為94.0%,特異度為90.0%,對兒童IBD的早期診斷價值較好[18]。

    目前有報道,新型的生物標(biāo)志物如抗克羅恩病肽353(anti-Crohn's disease peptide 353,ACP353)、抗糖蛋白2(glycoprotein 2,GP2)應(yīng)用于兒童CD的診斷[16]。最近,一項來自日本兒童的研究表明,ACP 353、抗GP2 和ASCA 在CD 患兒中的濃度(中位數(shù)分別為2.25、3.0 和8.9 U/mL)顯著高于潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC,1.1、1.9和3.4 U/mL,P<0.001)、其他腸道疾?。?.1、1.85和2.95 U/mL,P<0.001)和健康對照組(1.1、1.7和2.8 U/mL,P<0.001)。在95%特異度時,ACP353的靈敏度為45.0%,顯著高于抗GP2(30.8%,P<0.05)或ASCA(26.7%,P<0.01)[19]。這一結(jié)果顯示,ACP 353 對于CD 患兒的早期診斷具有較高價值??笹P2 也是一個CD 標(biāo)志物。一項包括53例CD 患兒的隊列研究顯示,與UC 患兒(42 例)和對照組(53 例)比較,CD 患兒抗GP2 水平顯著升高(P<0.05),抗GP2-IgG 和IgA 的特異度高達(dá)98.7%和90.0%,但靈敏度較低,分別為42.0%和35.5%[20]。病變累及回結(jié)腸的CD患兒抗GP2-IgA水平也顯著升高,這一現(xiàn)象在低齡患兒更明顯。此外,糞便幾丁質(zhì)酶3樣蛋白-1(chitinase3-like protein 1,CHI3L1)對成人CD有較高的診斷價值[21],但目前仍缺乏兒童CD的研究報道。CHI3L1是一個中性粒細(xì)胞自身抗原靶點,CHI3L1-IgA和SIgA可作為CD的新標(biāo)志物有助于CD診斷[21]。

    微小RNA(miRNA)是一類由內(nèi)源性基因編碼的長度約為22~24個核苷酸的非編碼單鏈RNA,在CD 中參與促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎癥過程。血循環(huán)和腸黏膜組織中的miRNA 被認(rèn)為是預(yù)測CD 的新型生物標(biāo)志物。一項采集CD 患兒、健康對照組和腹腔疾病患兒對照組的血清樣本進(jìn)行miRNA 檢測的研究顯示,11 種CD 相關(guān)的血清miRNA 包括miR-16、miR-484、miR-30e、miR-106a、miR-195、miR-20a、miR-21、miR-140、miR-192、miR-93、let7b被認(rèn)為是可應(yīng)用于診斷CD的非侵入性生物標(biāo)志物,其靈敏度介于69.57%~82.61%,特異度介于75.00%~100%[22]。miR-146a在CD患兒炎癥十二指腸黏膜中的表達(dá)明顯高于CD組(3.21±0.50對0.62±0.26,P≤0.01)和對照組(3.21±0.50對1.00±0.33,P≤0.05)正常十二指腸黏膜;與對照組相比,十二指腸炎癥區(qū)域的miR-155表達(dá)也顯著增加(4.87±1.02對1.00±0.40,P≤0.001),提示腸黏膜miR-146 a 和miR-155 參與兒童CD 的發(fā)病[23]。此外,CD 患兒炎癥結(jié)腸活檢組織中miR-223表達(dá)明顯高于CD組和對照組正常結(jié)腸黏膜[24]。迄今為止,關(guān)于兒童IBD 患者的miRNA 研究很少,Jabandziev等[25]統(tǒng)計了集中在兒童IBD患者的miRNA 研究發(fā)現(xiàn),miRNA 譜有明顯的重疊,其中miR-146a、miR-142-3p和miR223有希望成為未來兒科IBD 的潛在非侵入性生物標(biāo)志物,此外,還有miRNA 生物標(biāo)志物(如miR-24)能夠準(zhǔn)確區(qū)分UC和CD病例。

    環(huán)境因素和易感基因之間的相互作用將不可避免地導(dǎo)致CD 患兒血清和炎性黏膜中蛋白質(zhì)組圖譜的顯著改變,近年來這已被認(rèn)為是CD 的潛在診斷生物標(biāo)志物[26]。例如Torres等[27]檢測了200例診斷前后CD 患者的血清,確定了51 種蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物,這些抗體和蛋白質(zhì)可以高度準(zhǔn)確地預(yù)測5 年內(nèi)診斷為CD 的患者,AUC 為0.76,在1 年內(nèi)預(yù)測CD的AUC為0.87。此外,在兒童隊列中,Starr等[28]發(fā)現(xiàn)一組包含5 種蛋白質(zhì)作為候選生物標(biāo)記物,可以區(qū)分IBD患兒和健康對照組,另一組包括12種蛋白質(zhì)可以區(qū)分CD和UC患兒。

    雖然CD患兒的生物標(biāo)志物研究日益深入,目前尚沒有一種生物標(biāo)志物顯示出對于CD 患兒早期診斷具有可靠的臨床應(yīng)用價值。而生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測顯現(xiàn)出較高的特異度與靈敏度,預(yù)示其將在CD患兒早期篩查中提供重要幫助。

    3 腸道微生物

    3.1 腸道細(xì)菌

    消化道微生物區(qū)系與CD 的發(fā)病機(jī)制之間存在復(fù)雜關(guān)系,腸道微生物失調(diào)是CD的一個潛在危險因素。一項研究中,新診斷的IBD 患兒與其健康同胞和健康對照組相比,微生物多樣性顯著不同,IBD組糞便樣本中真桿菌屬、乳酸桿菌屬、腸桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬減少,而鏈球菌屬、普氏菌屬和大腸桿菌屬增加[29]。相比之下,一項針對CD患兒微生物群的縱向前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn),與新診斷CD 患兒的相關(guān)細(xì)菌最多是梭桿菌屬和副流感嗜血桿菌[30]。此外,Kowalska-Duplaga等[31]研究發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的CD患兒與健康對照組兒童糞便樣本之間有11個屬和17 個種存在顯著差異,其中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、糞球菌、糞桿菌、芽殖菌和瘤胃球菌豐度減少。檢測IBD 患兒的糞便微生物區(qū)系(FM)和黏膜樣本微生物區(qū)系(MM)發(fā)現(xiàn),IBD 組和對照組在FM 和MM的總體組成上有明顯的分離,IBD的FM中細(xì)菌豐富度降低。在門水平上,IBD的FM中出現(xiàn)了變形桿菌和放線菌的豐度,而具有抗炎特性的種類(即瘤胃球菌)減少。與非炎癥區(qū)和對照組樣本相比,炎癥區(qū)的梭桿菌占優(yōu)勢[32]。值得注意的是,一項調(diào)查中,多達(dá)40%CD患兒有口腔疾病,CD患兒舌樣本中梭桿菌屬和厚壁菌屬減少,表明口腔細(xì)菌入侵腸道可能是觀察到的部分生物失調(diào)的原因[33]。

    由此可見,IBD 患兒糞便樣本中最常見大腸桿菌、梭桿菌屬、普雷沃菌屬的豐度增加,而最常減少的菌群包括雙歧桿菌屬、梭狀芽胞桿菌以及厚壁菌門的細(xì)菌(瘤胃球菌、真桿菌屬、梭菌屬)。由于多種因素,已發(fā)表研究的結(jié)果不一致且難以比較,尚不能確定導(dǎo)致CD相關(guān)炎癥的細(xì)菌種類,但可以清楚地看出,與健康兒童相比,CD 患兒體內(nèi)的微生物組在多樣性和群落豐富度方面都有顯著差異。因此,對CD患兒進(jìn)行腸道生物群分析,可以將CD患兒與具有相似癥狀的患兒區(qū)分開來,可早期篩查CD 高?;純?。雖然這項檢測不能取代內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查作為明確診斷的工具,但基于微生物多樣性的分類可以作為篩查CD患兒的一種有效的補(bǔ)充技術(shù)[34]。

    3.2 腸道真菌

    在新診斷的、未接受治療的CD患兒中進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,CD 患兒腸黏膜和糞便樣本中增加的真菌類群都屬于擔(dān)子菌門,而減少的類群都屬于子囊菌門,CD 患兒與對照組兒童比較,腸黏膜和糞便樣本中真菌多樣性無顯著差異,而與CD腸黏膜相比,CD糞便中真菌多樣性顯著降低,表明CD患兒真菌菌群失調(diào)[35]。El Mouzan等[36]發(fā)現(xiàn),真菌菌群失調(diào)在CD 患兒早期篩查中具有較高準(zhǔn)確率,糞便真菌菌群失調(diào)的AUC高于黏膜(0.85±0.057對0.71±0.067,P<0.001),提示糞便真菌菌群分析對于CD 早期篩查和診斷具有更高的準(zhǔn)確性。雖然目前糞便真菌分析成本高,其臨床應(yīng)用受到限制,但鑒于真菌菌群在CD患兒識別中的重要作用,可發(fā)展一種非侵襲性的篩查試驗,有利于CD患兒的早期篩查和診斷。

    4 代謝組學(xué)

    腸道微生物群變化會影響免疫系統(tǒng)和代謝途徑,這些變化在IBD研究中很有意義,因為它們可能發(fā)展成為指示疾病發(fā)病的標(biāo)志物或指導(dǎo)治療的標(biāo)志物。關(guān)于IBD 新診斷患兒的代謝組學(xué)報告顯示,與健康對照組相比,UC 和CD 患兒的代謝物譜有顯著不同。在血清樣本中,與對照組相比,CD 患兒的氨基酸代謝、葉酸生物合成和信號通路受到干擾,鞘磷脂代謝途徑也受到干擾。在糞便樣本中發(fā)現(xiàn)CD 患兒一般表現(xiàn)為低水平或中等水平的代謝物,而這些代謝物在UC患兒中更為豐富。因此,糞便代謝物圖譜比血清樣本更好地鑒別CD和UC[37]。

    在CD 患兒的脂質(zhì)代謝組學(xué)研究中,Daniluk等[38]發(fā)現(xiàn),與對照組相比,大部分重要代謝物屬于磷脂類,在CD和UC中的表達(dá)下調(diào),只有一種代謝物乳糖神經(jīng)酰胺18:1/16:0(LacCer18:1/16:0)水平升高且能顯著區(qū)分CD和UC,將LacCer18:1/16:0與其他炎癥標(biāo)志物相結(jié)合,AUC 顯著增加,具有很高的特異度和靈敏度[38-39]。Filimoniuk 等[40]也發(fā)現(xiàn),與對照組和UC組相比,CD組血清中的C16:0-LacCer濃度顯著增加,差異最大,是CD診斷中的最高AUC,最高的特異度和靈敏度。此外,與對照組相比,兩組IBD患者的C20:0-Cer和C18:1-Cer濃度均相應(yīng)升高[40-41]。因此,LacCer18:1/16:0可能是一個對于CD患兒早期篩查有前景的生物標(biāo)志物。

    對IBD 患兒的尿液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析,IBD 患兒的尿液代謝譜與健康對照組兒童顯著不同,這些代謝差異包括中樞能量代謝、氨基酸、膽汁酸和腸道微生物代謝產(chǎn)物,其中IBD 患兒的焦谷氨酸、谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸水平顯著升高[42]。在新診斷IBD 患兒中,CD 組尿液中硫代吲哚、羥基吲哚硫酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺和唾液酸排泄量高于UC 組,而蘇氨酸、絲氨酸、犬尿氨酸和次黃嘌呤排泄量低于UC組(P<0.05)。根據(jù)尿絲氨酸/吲哚硫酸鹽比值(AUC=0.972,P<0.001)可很好地區(qū)分CD和UC[43]。

    揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds,VOCs)是代謝組的揮發(fā)性組分,來源于腸道微生物群的持續(xù)代謝過程,這些化合物可在呼出氣體、尿液和糞便中檢測到,是一種新的有前途的篩查腸道炎癥的生物標(biāo)志物[44]。Patel等[45]分析了IBD患兒呼出的VOCs,其中21 個預(yù)先選擇的VOCs 均能正確地區(qū)分IBD 組和健康對照組(P<0.0001)。多因素logistic回歸分析顯示,3種特異性VOCs[1-辛烯、1-癸烯、(E)-2-壬烯]預(yù)測IBD 的準(zhǔn)確性較好,AUC0.96(95%CI0.93~0.99),但CD和UC患兒之間VOCs無明顯差異。Monasta等[46]通過檢測VOCs中有前景的IBD 生物標(biāo)志物(例如乙酸、丙烯、乙醛、乙腈和甲基乙基酮),也得出了類似結(jié)果,即在呼出的代謝物中可能存在IBD 患兒的獨特呼吸印記。而另一項研究分析腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)/功能性腹痛(functional abdominal pain-not otherwise specified,F(xiàn)AP-NOS)患兒和IBD患兒的糞便VOCs 發(fā)現(xiàn),兒童IBS/FAP-NOS 可通過糞便VOCs 與IBD 鑒別,且準(zhǔn)確性較高(AUC 0.94,95%CI0.88~1,P<0.00001)[47]。因此,VOCs分析是一種有潛在應(yīng)用價值的篩查IBD患兒的非侵入性方法,然而,VOCs 分析還沒有規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn),離臨床應(yīng)用還很遙遠(yuǎn)。

    綜上所述,CD患兒早期篩查和診斷的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展,然而缺乏大樣本、多中心的前瞻性研究,目前還沒有足夠可靠的非侵入性的指標(biāo)可以在不進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和組織活檢的情況下確診CD。未來,重點關(guān)注CD的生物發(fā)病和臨床前階段,對高危因素兒童進(jìn)行早期篩查、隨訪,及早干預(yù),以改變疾病病程,降低手術(shù)率和致殘率,改善患兒生活質(zhì)量。

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