牛樟芝的藥用研究進(jìn)展

黃紫晴 劉青川 黃正明 李春莉

1.沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院，遼寧沈陽 110016；2.北京衛(wèi)健基業(yè)生物技術(shù)研究所藥理室，北京 100039；3.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院藥理系，遼寧沈陽 110016

牛樟芝（Antrodiacinnamomea），又名樟芝、樟菇、牛樟菇，是我國(guó)臺(tái)灣特有的珍稀藥用真菌[1]。牛樟芝生長(zhǎng)于牛樟樹腐朽內(nèi)壁的中空處，或枯死伏倒的牛樟樹陰暗潮濕的表面。牛樟芝數(shù)量稀少，生長(zhǎng)速度緩慢[2-3]。1990 年，臧穆等[4]將牛樟芝歸為靈芝屬。2007 年，Chiu[5]根據(jù)rRNA 基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄序列分析，將牛樟芝重新歸屬于薄孔菌屬。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，牛樟芝含有多種化學(xué)成分，如三萜類、甾醇類、泛醌及其衍生物等[6]。牛樟芝早年在臺(tái)灣民間和土著醫(yī)學(xué)中的傳統(tǒng)用途為緩解頭痛、腹瀉、腹痛、酒精中毒和高血壓等[7]，現(xiàn)經(jīng)學(xué)者對(duì)其不斷地研究，發(fā)現(xiàn)它具有抗腫瘤、保護(hù)肝臟、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等多種藥理作用[8]。本文將對(duì)牛樟芝的藥用價(jià)值進(jìn)行綜述，以期為牛樟芝的研究提供科學(xué)參考。

1 牛樟芝化學(xué)成分的研究

目前在牛樟芝的子實(shí)體、菌絲體及其發(fā)酵液中已分離出200 多種活性成分，此部分將對(duì)牛樟芝中主要的活性成分進(jìn)行綜述。

1.1 三萜類化合物

牛樟芝有樟木的味道，其原因與它含有三萜類化合物有關(guān)，同時(shí)此化合物也是牛樟芝苦味的來源。牛樟芝三萜類化合物是牛樟芝的主要活性成分之一，具有多種藥理作用。例如，牛樟芝三萜類化合物可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[9]，但它并不會(huì)影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)[10]。該類成分的提取方法主要為回流提取法、超聲提取法、硅膠柱色譜分離等[7，11-12]。

1.2 多糖類化合物

多糖是牛樟芝的主要活性成分，具有很大的開發(fā)潛力和研究?jī)r(jià)值。據(jù)報(bào)道，牛樟芝中多糖是治療帕金森病的潛在天然藥物[13]。在人工培養(yǎng)牛樟芝時(shí)，加入250 mM 硫酸鋅可得到高產(chǎn)率的硫酸鋅多糖[14]。牛樟芝中多糖類成分經(jīng)過粗萃取后，會(huì)殘留一些蛋白質(zhì)。對(duì)此，Zhang 等[15]在從牛樟芝菌絲體中提取粗多糖時(shí)，使用Sevage 試劑（氯仿∶正丁醇=4 ∶1），從而除去所提牛樟芝粗多糖中的蛋白質(zhì)。

1.3 泛醌類化合物

牛樟芝中所含的泛醌類化合物屬于脂溶性醌類化合物，從牛樟芝菌絲體和子實(shí)體中分離獲得。安卓奎諾爾（Antroquinonol）是牛樟芝中的泛醌類衍生物，屬于親脂型苯醌，具有許多生物活性。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，Liu 等[16]建立了以 Antroquinonol為目標(biāo)產(chǎn)物的原位萃取發(fā)酵系統(tǒng)，使Antroquinonol的產(chǎn)率達(dá)到了（146.1±2.8）mg/L。

1.4 馬來酸及琥珀酸衍生物

馬來酸及琥珀酸衍生物是牛樟芝中具有抗炎作用和保肝活性的一類化合物[17]，Wu 等[18]用甲醇對(duì)牛樟芝的菌絲體進(jìn)行提取分離，得到了馬來酸antrocinnamomin A～H 和馬來酸酐衍生物antrodin A～C，這也是首次分離獲得antrocinnamomin A～D。

2 牛樟芝的藥理作用

目前，學(xué)者們已經(jīng)對(duì)牛樟芝提取物及其活性成分進(jìn)行了大量的體內(nèi)外研究，此部分將對(duì)其主要的藥理作用展開綜述。

2.1 抗腫瘤作用

牛樟芝中的多糖類、多酚類和三萜類化合物具有明顯的抗腫瘤活性。例如，牛樟芝多糖類成分可以抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，Lu 等[19]證明了牛樟芝硫酸鹽多糖通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase 3）和DNA 修復(fù)酶（poly ADP-ribose polymerase），從而抑制A549 和LLC1肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Zhang 等[20]對(duì)牛樟芝滴丸的成分和抗癌機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)牛樟芝滴丸可以降低磷酸肌醇-3-激酶/蘇氨酸激酶（phosphoinositide 3 kinase/threoninekinase，PI3K/AKT）信號(hào)通路活性，使細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，牛樟芝在乳腺癌[21]、結(jié)直腸癌[22]等治療中也發(fā)揮作用。

2.2 抗氧化損傷及保肝作用

牛樟芝中的多種成分均具有抗氧化損傷作用，并且可以降低由不同肝損傷引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）上升的作用。Chu 等[23]發(fā)現(xiàn)牛樟芝中的多酚類成分與維生素C 相比，牛樟芝所含的多酚類成分對(duì)2，2-苯基-1-苦基苯肼（2，2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）、ABTS+、OH-具有更高的清除能力，并且當(dāng)該多酚類成分濃度為0.1 mg/ml 時(shí)，清除活性最高，具有較好的抗氧化作用。Ren 等[24]研究發(fā)現(xiàn)在四氯化碳誘導(dǎo)造成的肝纖維化小鼠模型中，牛樟芝的孢子粉可以降低小鼠ALT 和AST 的異常升高，發(fā)揮保肝作用。目前牛樟芝對(duì)肝損傷的研究主要集中在病毒性肝損傷、化學(xué)性肝損傷、酒精性肝損傷上，而在日漸突出的藥物性肝損傷上研究較少，鑒于其較好的保肝作用，以及日漸突出的藥物性肝損傷問題，應(yīng)進(jìn)一步探究牛樟芝對(duì)藥物性肝損傷的預(yù)防與治療效果，以期為藥物性肝損傷提供新的治療方法。

2.3 神經(jīng)保護(hù)作用

從牛樟芝菌絲體中分離出的植物類固醇Ergosta-7，9（11），22-trien-3β-ol（EK100）和Antrodin C 具有神經(jīng)保護(hù)作用，在治療阿爾茨海默病方面具有很大的前景。Tsay 等[25]研究發(fā)現(xiàn)EK100 和Antrodin C 通過減少APPswe/PS1dE9 轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的淀粉樣斑塊、小膠質(zhì)細(xì)胞形成的簇?cái)?shù)量以及促進(jìn)APPswe/PS1dE9 轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中海馬神經(jīng)的發(fā)生等改善APPswe/PS1dE9 轉(zhuǎn)基因小鼠的腦淀粉樣蛋白病理。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用

從牛樟芝菌絲體中分離得到的泛素衍生物4-乙酰氨基喹啉B（4-acetylantroquinonol B，4-AAQB）肝癌細(xì)胞引起的免疫功能低下中可以起到調(diào)節(jié)作用。作用機(jī)制分為三個(gè)方面[26]：減少免疫逃逸相關(guān)因子的分泌；刺激免疫細(xì)胞的增殖；刺激未成熟的樹突狀細(xì)胞中免疫激活白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子的分泌。

2.5 抗炎作用

Yang等[27]建立了牛樟芝抗炎作用的分子基礎(chǔ)，從牛樟芝麥角烷和羊毛烷中分離得到了3 個(gè)具有抗炎作用的化合物，其中三萜化合物Antcin A 被證明可以通過核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，抑制促炎生物分子的釋放，同時(shí)降低白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α 和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的mRNA 水平。

3 牛樟芝的毒理學(xué)研究

隨著人們生活水平的提高，越來越多的中草藥產(chǎn)品出現(xiàn)在人們的生活中，但中草藥產(chǎn)品可能會(huì)含有一些誘變劑或致癌物，對(duì)人類健康有害。為確保牛樟芝可以安全使用，學(xué)者們對(duì)牛樟芝的毒性進(jìn)行了探究。Liu 等[28]對(duì)人工培養(yǎng)的牛樟芝子實(shí)體粉進(jìn)行了毒理學(xué)特性評(píng)估，牛樟芝子實(shí)體粉以200、600 和1000 mg/kg 的劑量灌胃雄性和雌性SD 大鼠，持續(xù)90 d，大鼠未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，對(duì)體重和器官重量以及食物攝入量未產(chǎn)生不利影響，血液學(xué)和生化參數(shù)均未觀察到顯著差異。重要器官的組織病理學(xué)檢查顯示，即使在高劑量牛樟芝子實(shí)體粉治療的大鼠中，器官也無顯著的結(jié)構(gòu)變化。故而，牛樟芝在使用時(shí)，其安全性是有保障的，并且根據(jù)前人的研究數(shù)據(jù)，目前牛樟芝在SD 大鼠中無不良反應(yīng)的最高劑量為6 g/（kg·d）[29]，但當(dāng)劑量達(dá)到多高將會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)目前還無研究結(jié)果。

4 結(jié)論與展望

牛樟芝在現(xiàn)代藥物研究中備受關(guān)注。目前，牛樟芝的藥用研究已經(jīng)涉及到多個(gè)領(lǐng)域。在腫瘤領(lǐng)域，研究人員已經(jīng)證實(shí)了牛樟芝的抗癌作用。在心血管領(lǐng)域，牛樟芝的多糖和三萜類化合物具有降血脂、降血壓、改善心肌功能的作用。此外，牛樟芝還具有抗糖尿病、改善肝臟功能、抗衰老、抗菌等作用，未來還有望在這些領(lǐng)域得到進(jìn)一步的應(yīng)用和開發(fā)。盡管牛樟芝的藥用研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍然存在著一些挑戰(zhàn)。首先，牛樟芝的成分復(fù)雜，不同品種和產(chǎn)地的牛樟芝中的成分也有所不同，因此需要對(duì)其進(jìn)行深入的研究和分析。其次，雖然牛樟芝已經(jīng)被廣泛用于傳統(tǒng)中藥中，但其藥效的科學(xué)性和臨床應(yīng)用的證據(jù)仍然需要進(jìn)一步加強(qiáng)。最后，牛樟芝的大規(guī)模生產(chǎn)和開發(fā)也需要面對(duì)一些技術(shù)難題，包括培育優(yōu)良的品種、提高產(chǎn)量和保證質(zhì)量等。

總之，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，牛樟芝的藥用價(jià)值和潛力將會(huì)得到更多的發(fā)掘和應(yīng)用，未來還有望在多個(gè)領(lǐng)域?yàn)槿祟惤】底龀龈蟮呢暙I(xiàn)。