腦小血管病的發(fā)病與診治研究進展

李 笑 林怡然 王貴玲 楊 婷 劉潘婷 楊筱倩 黃小平

湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410208

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是腦小血管病變引起腦白質(zhì)及深部灰質(zhì)顱腦損傷導(dǎo)致的臨床、影像學(xué)、病理綜合征[1]，其臨床表現(xiàn)主要為缺血性卒中、認知功能障礙、精神癥狀[2]等。在影像學(xué)方面主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）或腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleedings，CMBs）及腦萎縮[3-4]。國內(nèi)研究表明CSVD 約占缺血性腦卒中的46%，約37% CSVD 患者在3 年內(nèi)出現(xiàn)認知功能障礙[5]，且發(fā)生率隨著年齡的增加而升高，是老年時期認知障礙的重要危險因素之一。

1 腦小血管病的病因

CSVD 的高危因素較多，年齡、性別、遺傳等。其中高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、高脂血癥等可進行干預(yù)。部分病因為血管淀粉樣病變、遺傳性小血管病變、炎癥及免疫介導(dǎo)的小血管病、靜脈膠原病及其他小血管病變等[6]。

2 腦小血管病的發(fā)病機制

2.1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙也可造成CSVD 患者的腦小血管結(jié)構(gòu)異常和功能受損。長期慢性高血壓的刺激，可降低腦小血管對血壓的自身調(diào)節(jié)能力，使血管硬化、彈性下降，腦小血管壁的內(nèi)皮細胞損傷引起的腦血流量降低、內(nèi)皮細胞功能激活受阻相關(guān)。CSVD患者高半胱氨酸的升高可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能障礙，引起缺血性LA 的發(fā)生[7]。

2.2 血腦屏障破壞

血腦屏障破壞是目前被較為廣泛接受的發(fā)病機制之一。長期慢性腦血流量低灌注會引起血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，影響緊密連接蛋白的表達，血腦屏障通透性增高，血液中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)成分進入血管壁，病原體、免疫物質(zhì)及其他有害物質(zhì)透過血管壁進入腦組織，導(dǎo)致腦組織神經(jīng)細胞損害、血管壁玻璃樣變性等[8]。

2.3 基因相關(guān)性

大腦常染色體顯性動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病變，是一種常見的單基因腦小血管疾病。其存在定位于19p13.2-13.1 的病變基因?！吧l(fā)性”小血管病的遺傳學(xué)研究表明，年輕卒中患者中該疾病具有高度遺傳性，疾病基因的常見變異可能會導(dǎo)致某些CSVD 亞型疾病。散發(fā)性腔隙性卒中患者的遺傳學(xué)研究表明，CSVD 亞型之間存在不同的遺傳機制。也有研究表明，單基因和散發(fā)性CSVD 的發(fā)病機制可能趨同[9]。

2.4 淀粉樣血管病變

腦淀粉樣血管病變（amyloid cerebral small vessel disease，CAA）主要是由于淀粉樣沉積物聚集于軟腦膜和腦組織的小血管壁，從而導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)改變、功能障礙和腦組織損傷。這些淀粉樣沉積物以β 淀粉樣蛋白（amyloid β，A β）為主，A β 沉積到小血管壁中可導(dǎo)致小血管的堵塞破裂、損傷小血管內(nèi)皮細胞、血管擴張形成微血管瘤[10]，使得血管周圍的腦組織水腫、微出血、微梗死、低灌注和毒性血漿物質(zhì)滲出，導(dǎo)致腦組織損害和功能障礙。

2.5 炎性反應(yīng)

CSVD 也受到炎性反應(yīng)影響，可能與腦缺血引起C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、纖維蛋白原等炎性因子的釋放，激活小膠質(zhì)細胞釋放自由基和蛋白酶，進而損傷神經(jīng)血管單元與細胞外基質(zhì)有關(guān)。另外，較高水平的細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion factor-1，ICAM-1）、護骨素、磷脂酶A2 是LA 和靜息腦梗死的獨立危險因素[11]。

3 腦小血管病的臨床表現(xiàn)

3.1 認知功能障礙

認知功能障礙最為常見，主要包括執(zhí)行功能、注意力、記憶障礙、信息處理變慢、延遲回憶功能障礙及情感障礙等。認知障礙由皮質(zhì)－紋狀體環(huán)斷開引起，尤其額葉回路受到腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變影響時。認知功能障礙需要高度重視并進行干預(yù)，避免發(fā)展為血管性癡呆[12]。

3.2 步態(tài)障礙

步態(tài)障礙是CSVD 患者的另一大臨床表現(xiàn)，白質(zhì)疏松是步態(tài)障礙最重要的預(yù)測因子[13]。步態(tài)是需要注意力和執(zhí)行能力共同參與的運動過程，因此步態(tài)障礙也受到認知功能障礙的間接影響。步態(tài)功能的下降引起活動能力的下降，步態(tài)緩慢、步幅縮短、雙側(cè)步行不對稱為常見的步態(tài)障礙表現(xiàn)[14]。有研究表示，患病情況下，患者跨步長變短但步態(tài)相對穩(wěn)定，左右腿相對協(xié)調(diào)[15]。

3.3 精神異常

CSVD 的精神異常包括頭暈、老年抑郁癥、帕金森樣癥狀等[16]。CSVD 尤其是腦部白質(zhì)病變患者，可表現(xiàn)為抑郁；帕金森樣癥狀包括行走遲緩、震顫、肌強直及姿勢步態(tài)異常。在一定程度上，可認為輕度帕金森樣體征是帕金森氏病的前驅(qū)期。

4 腦小血管病診斷

4.1 磁共振成像（megnetic resonance imaging，MRI）

CSVD 很難直接獲取病理情況，因此主要依靠影像診斷。MRI 是診斷CSVD 組織損害的一種可視化成像技術(shù)，應(yīng)用廣泛。近年又出現(xiàn)了基于MRI 的新成像技術(shù)、視網(wǎng)膜成像技術(shù)，經(jīng)顱腦血管超聲、腦脊液以及外周血液標志物檢查等檢測手段[17]。

MRI 常規(guī)序列由T1 加權(quán)像、T2 加權(quán)像、彌散加權(quán)成像、梯度回波成像、磁敏感加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列等組成。CSVD 的MRI 標志是可遺傳的，WMH 的遺傳力為49%～80%[18]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者在臨床癥狀出現(xiàn)很久以前就有WMH 改變，WMH 預(yù)測認知能力會加速下降，患AD 的風險會增長[19]。新興MRI 在診斷CSVD 中也廣泛應(yīng)用，其中彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可更早發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束的超微結(jié)構(gòu)損傷，已是腦部疾病最受歡迎的MRI 技術(shù)之一。

4.2 眼底成像

視網(wǎng)膜微血管是正常狀態(tài)下唯一可在活體上觀察到的微循環(huán)系統(tǒng)，可定量分析視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)、光學(xué)特征及相關(guān)結(jié)構(gòu)功能，通過超寬視野掃描激光眼底成像易發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變[20]。眼底成像為研究卒中帶來了便利，它提供了微血管系統(tǒng)和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)狀態(tài)的相關(guān)信息，可以與CT、磁共振等技術(shù)相互補充。

5 腦小血管病防治

5.1 未病先治

生活干預(yù)是中醫(yī)和西醫(yī)防治心腦血管疾病的共識。通過患者中醫(yī)體質(zhì)特征，探求疾病發(fā)展特點，針對性干預(yù)，改善個人體質(zhì)。合理膳食、適量運動、控制體重、限制鹽的攝入、禁煙、限酒、心情愉悅及健康生活方式等也是目前提倡的一級預(yù)防措施[21]。此外，針對可控制的血管性危險因素和有癥狀的CSVD 進行預(yù)防性用藥，反對濫用藥物的過度治療[22]。高血壓是CSVD 明確的危險因素，降壓治療是其重要的二級預(yù)防措施。

5.2 急性腦小血管病相關(guān)治療

5.2.1 降壓治療 嚴格并合理控制高血壓是治療及預(yù)防高血壓腦小血管病最重要的手段。高血壓CSVD 的病理基礎(chǔ)是微小血管的玻璃樣變性、硬化，高血壓所致的小動脈硬化為全身性的，特別是組織代謝旺盛、血管豐富、對缺血缺氧耐受性差的組織臟器。故高血壓導(dǎo)致CSVD 的同時，大多數(shù)伴有其他重要臟器（如心、腎、視網(wǎng)膜等）的功能減退，臨床在選用各類降壓藥的同時，應(yīng)該結(jié)合藥物的作用機制和患者的身體狀況等多方面考慮。

5.2.2 抗血小板聚集治療 使用抗血小板聚集藥物是治療高血壓腦小血管病的主要方式。由于CSVD 具有缺血和出血風險，抗血小板藥物的使用需結(jié)合患者身體條件進行慎重選擇。當患者存在重度血管源性的WMH 以及大量CMBs 應(yīng)慎用抗血小板藥物。當患者合并存在WMH 和多個CMBs，可以使用較為安全的西洛他唑。臨床上對于長期有胃病或消化道出血風險的患者，使用抗血小板聚集的藥物、抗凝藥及增加出血風險的藥物時，常合用護胃藥，抑酸保護胃黏膜，以減少出血風險[23]。

5.2.3 調(diào)節(jié)血脂治療 合理使用他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動脈斑塊、改善血管內(nèi)皮細胞功能、預(yù)防動脈粥樣硬化形成。由于動脈粥樣硬化的形成并非腦小血管病的主要病理改變，因此他汀類藥物對腦小血管病在臨床上的治療效果并不十分明確[13]。

5.3 腦小血管病認知障礙相關(guān)治療

CSVD 導(dǎo)致的認知障礙起病具有隱匿性和波動性，初期不易被患者和家屬察覺。CSVD 所致輕度認知功能障礙多表現(xiàn)為頭暈乏力、視力與聽力下降、認知功能障礙、步態(tài)平衡障礙、行動力記憶力下降和情感淡漠等；隨著病情的加重，認知障礙最終有可能發(fā)展為癡呆狀態(tài)，因此，CSVD 所致輕度認知障礙的早期治療對于認知功能損害的挽救具有重要意義。

5.3.1 西醫(yī)治療 有研究顯示，膽堿酯酶抑制劑、金剛烷胺、5-羥色胺再攝取抑制劑、尼莫地平等藥物不僅可以延緩疾病進展而且可能降低心腦血管病的發(fā)生率[24]。丹參多酚酸[25]、多奈哌齊聯(lián)合尼膜同[26]均可有效改善CSVD 患者的認知功能，阿伐托他汀則通過降低CSVD 患者低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、脂蛋白等血脂指標，從而改善認知功能[27]。

5.3.2 中醫(yī)治療 目前，中醫(yī)方法廣泛應(yīng)用于治療CSVD。通神復(fù)腦丸可補腎精、化痰濁、活血，對CSVD 性認知功能障礙起到一定的防治作用[28]；養(yǎng)陰和瘀通竅湯補腎填精、滋陰養(yǎng)血、活血化瘀，可有效改善CSVD 患者的認知功能[29]；地黃飲子可補腎陽、滋腎陰、開竅化痰，并通過減輕機體炎癥反應(yīng)、發(fā)揮抗氧化作用等改善癥狀，安全性較高[30]；化痰通絡(luò)湯可祛風除痰、通經(jīng)活絡(luò)，一定程度上還可以抗氧化損傷、抑制炎癥、擴張腦血管、增加腦部血容量[31]；補腎活血湯針對CSVD 輕度認知障礙有良好治療效果[32]。對于有血濁傷髓癥狀的患者，化濁益髓湯有助于改善神經(jīng)功能，延緩認知障礙的出現(xiàn)[33]。

有研究發(fā)現(xiàn)針刺療法與太極拳可以改善CSVD性認知障礙輕度患者的注意力、即刻記憶、延遲記憶和視空間能力，在太極拳的基礎(chǔ)上針刺百會穴和智三針能進一步提高治療的有效率[34]。

綜上所述，CSVD 病因廣泛，危險因素眾多，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種致病因素和病理生理學(xué)機制，且多種發(fā)病機制間存在關(guān)聯(lián)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易發(fā)生漏診誤診。及時診斷對CSVD 的防治極其重要，CSVD 的診斷主要依賴于其影像學(xué)表現(xiàn)，眼底成像也為診斷CSVD 提供了幫助。CSVD 危害生命健康，及時發(fā)現(xiàn)、早期治療有助于提高療效，減少后遺癥的發(fā)生，明確其發(fā)病機制是今后的主要研究方向。