乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤外科治療現(xiàn)狀及乳腺癌預(yù)防的新策略與新思路

劉延澤 李良

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papilloma, IDP)是臨床上常見的乳腺良性腫瘤［1,2］, 發(fā)病率占乳腺良性腫瘤的5.3%［3］。普遍認為與雌激素及乳腺癌家族史有關(guān)［4-6］。IDP 是癌前高危病變, 常與局灶上皮異型性、惡性變相關(guān)［2,5,7,8］, 需要早期干預(yù)并根據(jù)病理定制個性化診療方案, 將乳腺癌扼殺在搖籃之中。目前IDP 的外科治療包括常規(guī)開放手術(shù)(open surgical excision, OE)、超聲引導(dǎo)下乳腺病損真空輔助微創(chuàng)旋切術(shù)(vacuum-assisted excision, VAE)以及乳管鏡下病灶切除。何種手術(shù)方式更具有臨床優(yōu)勢、術(shù)后隨訪后如何干預(yù)才能降低罹患乳腺癌風險是目前專家爭議的熱點。目前, 各指南、規(guī)范就IDP 外科手術(shù)方式以及術(shù)后輔助治療尚未達成一致共識。本文就專科醫(yī)師外科治療IDP 時手術(shù)方式的選擇、術(shù)后輔助治療展開討論。

1 IDP 概述

IDP 起源于乳腺導(dǎo)管上皮, 瘤體以纖維血管為軸心, 輔以外覆上皮細胞和單層肌上皮細胞構(gòu)成［9］。病變處多出現(xiàn)導(dǎo)管擴張［10］, 根據(jù)病灶位置的不同可分為發(fā)生在主輸乳管的中央型IDP 與發(fā)生在終末導(dǎo)管小葉的周圍型IDP［3,5］。IDP 復(fù)發(fā)率約為10%［11］, 均有惡變風險［2,8］, 周圍型IDP 癌變風險更高［12］。

1.1 臨床表現(xiàn) IDP 多發(fā)生在35～55 歲圍絕經(jīng)期婦女［3,13］。除最常見的乳頭溢液表現(xiàn)外［2］, 大部分IDP表現(xiàn)隱蔽, 臨床表現(xiàn)缺乏特異性［5］：起源于大導(dǎo)管的中央型多表現(xiàn)為可觸及的單發(fā)乳房腫物［5］, 大部分位于乳暈下［14］；起源于終末導(dǎo)管小葉單位外周型較中央型少見, 常表現(xiàn)為多發(fā)乳腺結(jié)節(jié)［3］。多發(fā)IDP 可簇及成腫物［15］。兩種類型IDP 均可出現(xiàn)血性或其他性質(zhì)乳頭分泌物［5］。對于35 歲以上、病灶≤1 cm、病變距乳頭≤2 cm、出現(xiàn)非經(jīng)期相關(guān)乳房疼痛和乳腺導(dǎo)管擴張的無乳頭溢液患者也要警惕IDP 的存在［16］。

1.2 輔助檢查

1.2.1 乳管鏡 乳管鏡下可直觀顯示IDP(淡)紅、白、黃相間的實質(zhì)性病變［3］, 為早期診斷提供可靠依據(jù)［17］, 并為后續(xù)的細胞學(xué)診斷和引導(dǎo)手術(shù)切除深部病變創(chuàng)造有利條件［18］。相關(guān)研究表明, 乳管鏡在檢測超聲(ultrasound, US)和乳腺X 線檢查(mammography, MG)陰性且伴乳頭溢液的IDP 時有較高敏感度［19］, 面對中央型IDP 表現(xiàn)尤為突出。大部分IDP 在乳腺導(dǎo)管造影時可見乳腺導(dǎo)管迂曲擴張, 內(nèi)有充盈缺損或充盈中斷［3］。因乳管造影檢查有創(chuàng)且缺乏高水平研究證據(jù),在檢查診斷IDP 方面存在一定局限性［8］。

1.2.2 US US 靈敏度高于MG［8］。IDP 在US 下多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的實性低回聲腫物或囊實性腫物［9,10］。US 在術(shù)前定位標記、術(shù)中輔助引導(dǎo)方面發(fā)揮著不可替代的作用［9］。

1.2.3 MG IDP 在MG 下可呈圓形或橢圓形腫塊, 邊緣界限清楚或模糊［14］。MG 檢出率較低［2,20］。因部分IDP 可存在鈣化［8,10］, 可利用US 判斷良惡性［8］。存在硬化或梗死的IDP 在MG 下結(jié)構(gòu)紊亂, 應(yīng)與浸潤性導(dǎo)管癌相鑒別［3］。

1.2.4 磁共振成像(MRI) 對于US 和MG 檢測陰性且不伴乳頭溢液的IDP, 可以利用MRI 進行診斷, MRI較乳管造影有優(yōu)勢［8］。MRI 對早期癥狀隱匿的IDP 較敏感［21］, 可顯示病灶擴張的導(dǎo)管［22］, 對鑒別病灶良惡性有一定意義［23］。MRI 對外周型IDP 的評估有較高的價值［3］, 在描述IDP 形態(tài)和功能成像及術(shù)前明確手術(shù)范圍和方式等方面具有非常重要的意義［24］。

1.2.5 細胞學(xué)檢查 面對乳頭溢液的IDP 患者, 乳頭溢液脫落細胞學(xué)檢查診斷陽性率有限, 確診還需通過組織活檢［8］。對于可觸及腫塊和懷疑惡變的IDP, 可采用空芯針穿刺活檢(core-needle biopsy, CNB)評估病灶性質(zhì)［8］, 后者穿刺時建議采用粗針穿刺［3］。但CNB 臨床價值有限, 無法替代術(shù)后病理診斷［7］。部分患者穿刺后穿刺部位會出現(xiàn)淤血甚至局部血腫的形成, 這對術(shù)中定位造成了一定的困難。

1.3 診斷與鑒別診斷 結(jié)合癥狀、體征以及彩超等輔助檢查可完成IDP 診斷。表現(xiàn)為乳頭溢液者可分析其溢液脫落細胞輔助診斷；表現(xiàn)為乳房腫物者可根據(jù)CNB 病理結(jié)果進行診斷。另外要提高多發(fā)病變患者重視程度, 必要時增加MRI 檢查。

IDP 應(yīng)與纖維腺瘤及其他導(dǎo)管內(nèi)病變相鑒別。體積較大或表淺的纖維腺瘤體格檢查可觸及, 在US 下多為BI-RADS-3 類及以下的形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的低回聲腫物［3］, 在鉬靶下多表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的BI-RADS-3 類高密度或等密度影［3］。其他導(dǎo)管內(nèi)病變與IDP 相比, 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查缺乏特異性［3］,故其鑒別應(yīng)主要依靠病理結(jié)果。

2 IDP 與乳腺癌

IDP 作為乳腺癌前高危病變［14,25］, 往往伴隨細胞異型性、非典型導(dǎo)管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)及乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)［26］。共存病變是影響預(yù)后的獨立危險因素［5］, 合并ADH、DCIS 復(fù)發(fā)和癌變風險都會增加［5］。

IDP 惡性變的危險因素包括患者高齡［7,27］、病灶距乳頭的距離［9］、絕經(jīng)狀態(tài)［7］、乳頭溢液的存在［9］、腫瘤大?。?0］、腫瘤形態(tài)不規(guī)則［10］、腫瘤多灶性［9］以及其他放射學(xué)表現(xiàn)等。其中絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、伴有微鈣化是否為IDP 惡性變危險因素尚存爭議［5,7］。

相關(guān)研究顯示IDP 惡性風險為7.3%［28］～1.58%［1］。在一項研究中, 9.2%的IDP 表現(xiàn)為異型性；惡變風險為7.3%：3.3%發(fā)展為ADH, 2.7%發(fā)展為DCIS, 1.3%發(fā)展為侵襲性癌［28］。因其惡變?yōu)榻櫺园?invasive cancer, IC)可能性較低, 國際相關(guān)專家表示對多種影像學(xué)檢查或CNB 示良性、無異形性且沒有乳腺癌家族史的患者密切監(jiān)測即可［9］。Edi Brogi 以及美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會建議切除影像學(xué)顯示直徑<1～1.5 cm 的無異型性IDP［9］?！?021 年導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤臨床實踐指南》中專家組明確表示IDP 均應(yīng)手術(shù)切除完整病灶［8］。對于單純IDP, 選擇更積極的干預(yù)還是臨床觀察尚存爭議［1,7,28］。伴有異型性的IDP 往往具有更高的復(fù)發(fā)或癌變風險［7］, 進行外科治療是毫無疑問的［8］。IDP 伴有ADH 會增加同側(cè)［9］甚至對側(cè)［20］乳腺癌的發(fā)病風險。ADH 的組織病理學(xué)特征基本上是低級別DCIS［29］,ADH 往往伴隨在惡性程度更高的DCIS 外圍［30］。在臨床治療決策制定時往往無法區(qū)分病灶是周圍伴隨著惡性程度更高的DCIS 還是單純孤立性ADH 病變, 而伴隨這種疑問隨即引起術(shù)式選擇的難題。相關(guān)專家建議IDP 合并ADH 使用OE, 即使病灶已被VAE 完全切除；由于IDP 伴有ADH 發(fā)展而來的IC 是低級別癌, 伴有ADH 的老年IDP 患者可以采取臨床監(jiān)測［30］。乳頭狀DCIS 可以局限于IDP, 也可以累及鄰近的乳腺實質(zhì)［9］,其與IDP 復(fù)發(fā)密切相關(guān)［13］。IC 也可與IDP 共存［9］。目前對IDP 合并DCIS、IC 均建議手術(shù)切除。

3 IDP 外科治療

OE 在兼具診斷IDP 的同時也成為了治療IDP 的主要手段［8］。外科治療方案的制定主要依據(jù)病灶性質(zhì)以及病灶累及范圍。若病灶切除不徹底會增加復(fù)發(fā)和癌變的幾率, 因此手術(shù)方案的規(guī)劃也意義非凡。典型手術(shù)方式見下。

3.1 US 引導(dǎo)下乳腺微創(chuàng)旋切術(shù) 臨床表現(xiàn)為血性溢液以及其他懷疑惡變的IDP 通常行OE［8］, 但OE 存在創(chuàng)傷大、手術(shù)瘢痕明顯、乳房術(shù)后畸形等缺陷［6］, 對于單發(fā)不伴 ADH 的IDP, 臨床可以在US 精準定位下采用VAE 對病損部位精確切除［8］。VAE 具有切口美容效果顯著、創(chuàng)傷較小恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點［31］。乳管鏡同樣能發(fā)揮定位病灶的作用［31］。多發(fā)的IDP 在選擇VAE 時一定要慎重權(quán)衡其利弊。中央型IDP 因病灶靠近乳頭乳暈區(qū), 術(shù)后可出現(xiàn)乳管損傷, 年齡小、有哺乳需求的患者術(shù)前應(yīng)重視該狀況［32］。雖然VAE 在治療良性IDP 方面優(yōu)點眾多, 但其安全性缺少足夠臨床隨機對照試驗和大宗病例報道加以驗證［7］, 應(yīng)對其保持謹慎態(tài)度。

3.2 傳統(tǒng)開放手術(shù) 對病變局限在一個或幾個腺葉導(dǎo)管內(nèi)的IDP 最常用［33］、最適合［22］的術(shù)式是腺葉區(qū)段切除術(shù), 尤其是外周型IDP 和表現(xiàn)為乳頭溢液的IDP［3,22］。該術(shù)式手術(shù)范圍是病變導(dǎo)管所在腺葉, 在精確切除IDP 達到治愈目的同時達到了微創(chuàng)的效果, 其中徹底清除病變?nèi)楣芟到y(tǒng)的末梢部分是關(guān)鍵［33］。累及全乳且對美觀度有一定要求的患者, 可以采用保留乳頭乳暈的皮下腺體切除［8］。剔除乳頭內(nèi)全部導(dǎo)管組織是手術(shù)的關(guān)鍵, 其作用包括：①降低IDP 復(fù)發(fā)率；②降低術(shù)后乳頭壞死可能性［22］。要求更高者可聯(lián)合一期乳房再造［8,34］, 在治愈疾病的同時在一定程度上保證了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。孤立單發(fā)的中央型IDP若可在體表觸及或在US 下可準確定位, 可選用乳房腫物切除以達到治愈目的［8,22］。該術(shù)式要求至少保證10 mm 的清晰邊緣［20］。散布在腺體各處的多發(fā)IDP 若對乳房外形無一定要求可以考慮行預(yù)防性單純?nèi)榉壳谐?,22］。單發(fā)孤立且瘤體大小適合的IDP 可采用乳管鏡切除, 瘤體過大或瘤體過小均術(shù)中影響套籃套扎腫瘤［18］。乳管鏡下病損切除適應(yīng)證有限, 多發(fā)IDP 無法行乳管鏡切除［20］, 目前選擇該術(shù)式的臨床醫(yī)生較少。

4 IDP 相關(guān)乳腺癌預(yù)防

古人云：“上醫(yī)醫(yī)未病, 中醫(yī)醫(yī)欲病, 下醫(yī)醫(yī)已病?！币騃DP 具有一定復(fù)發(fā)惡變風險［7］, 術(shù)后需要定期隨訪監(jiān)測并進行輔助治療［7］。術(shù)后監(jiān)測包括定期(3 個月)復(fù)查US［35］, 伴有ADH 的患者可增加MRI［9］。存在內(nèi)分泌治療指證的患者可同時預(yù)防性增加內(nèi)分泌治療,口服他莫昔芬等［7］, 合并ADH 者尤應(yīng)服用他莫昔芬進行乳腺癌預(yù)防性治療［36］。乳腺癌預(yù)防性內(nèi)分泌治療見下。

4.1 雌激素受體抑制劑 De Censi 等［37］的研究表明3 年內(nèi)持續(xù)每天服用5 mg 他莫昔芬可使乳腺乳腺上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)率減半, 這或許給他莫昔芬的使用提供了新思路。作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,≥35 歲患者5 年內(nèi)堅持服用他莫昔芬, 罹患乳腺癌風險可降低49%［38］；對于合并ADH 的患者, 其降低罹患乳腺癌的風險最高可達86%［36,38］。年齡>35 歲且絕經(jīng)的患者可每日服用60 mg 雷洛昔芬同樣可降低罹患乳腺癌的風險［38］。服藥時間超過5 年可出現(xiàn)安全性問題［38］。目前沒有關(guān)于他莫昔芬或雷洛昔芬在乳腺癌預(yù)防中使用超過5 年的研究。

4.2 芳香化酶抑制劑 如果患者存在雌激素受體抑制劑禁忌證(如血栓栓塞癥等), 可考慮使用芳香酶抑制劑(依西美坦、阿那曲唑等)。在相關(guān)研究中, 35 歲以上絕經(jīng)后婦女每天服用25 mg 依西美坦可使IC 的相對發(fā)病率降低65%；年齡40～70 歲絕經(jīng)后婦女每天服用1 mg 阿那曲唑可將乳腺癌的相對發(fā)病率降低53%［38］。但依西美坦和阿那曲唑目前沒有被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于降低乳腺癌風險。

4.3 卵巢功能抑制劑 戈舍瑞林作為卵巢功能抑制劑在降低乳腺癌風險方面有一定潛力, 但其毒副作用和對骨骼的影響較大［39］, 目前尚未在預(yù)防乳腺癌方面應(yīng)用。

5 小結(jié)

IDP 往往具有廣泛的空間分布, 可累及所有乳腺實質(zhì), 并有雙側(cè)病變的可能。當確診IDP 時首先對其進行多灶性檢查以明確所有病灶范圍, 仔細評估癥狀(乳頭溢液、乳房腫塊等)、病史(乳腺癌家族史、是否合并ADH 等), 結(jié)合評估結(jié)果和患者自身意愿共同制定個性化治療方案。對于病變性質(zhì)明確且風險較低的IDP 可以考慮隨訪觀察或VAE；對伴有ADH 等的IDP選擇VAE 或OE；由于部分IDP 影像學(xué)特征與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌難以區(qū)分, 對任何難以評估風險的病例都應(yīng)選擇個體化術(shù)式通過OE 進行診斷治療。IDP 進行手術(shù)治療是不可避免的, 但術(shù)式的選擇國內(nèi)外還未達成統(tǒng)一共識。對于高危IDP, 在嚴格隨訪的同時可以考慮預(yù)防性口服內(nèi)分泌治療藥物, 將癌變風險降至最低, 真正將乳腺癌扼殺在搖籃之中。