逍遙散及其化裁方治療慢性胃炎臨床研究進展

李 萌 祁向爭 周 月

1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250

慢性胃炎為消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎癥或萎縮性病變，最常見的病因是Hp感染[1]。本質(zhì)是胃黏膜上皮受到反復(fù)損害后發(fā)生變化，最終致不可逆的固有腺體的萎縮，甚至消失。該病常反復(fù)發(fā)作，一定程度上影響患者生活質(zhì)量。

逍遙散首載于《太平惠民和劑局方》，方由柴胡、當歸、白術(shù)、白芍、茯苓、薄荷、甘草、生姜八味藥組成，共成疏肝解郁，健脾補血之功，主治肝郁血虛脾弱證。該方可以治療情志之“郁”[2]，癥見兩脅脹痛、不欲飲食等。從中醫(yī)基礎(chǔ)理論角度，肝主疏泄，指肝氣具有疏暢全身氣機的功能，可助脾胃運化及調(diào)暢情志[3-4]。從中醫(yī)五行學說角度，肝屬木，脾胃屬土，木氣過旺，則克脾土。這與“肝氣可橫逆犯胃”的說法相一致。脾胃疾病與肝的關(guān)系密切，肝之病亦可影響脾胃。誠如《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》中所說：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！盵5]由此可以看出，肝氣不舒一定程度上可以導(dǎo)致脾胃疾病的發(fā)生。肝主疏泄，情志舒暢有賴于肝疏通氣機功能的正常發(fā)揮。若肝失條達，情志不舒易致胃絡(luò)血瘀，黏膜失濡養(yǎng)而出現(xiàn)缺血、糜爛等表現(xiàn)[6]。因而在臨證治療中應(yīng)當注意治病求本。對于治療慢性胃炎患者要注意調(diào)暢情志，肝脾同調(diào)，逍遙散是較好的選擇，其可“和之”治療脾胃疾病[7]。近年來，逍遙散及其化裁方治療慢性胃炎的臨床療效良好，通過查閱近年文獻資料，將逍遙散及其化裁方治療慢性胃炎從理論基礎(chǔ)、臨床療效、作用機制方面進行總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用逍遙散治療慢性胃炎及臨床辨證論治提供進一步參考。

1 中醫(yī)理論基礎(chǔ)

慢性胃炎(chronic gastritis)，歸屬于中醫(yī)學“胃痛”“痞滿”等范疇，主要臨床表現(xiàn)為上腹疼痛不舒或脹滿、反酸、不欲飲食等。其中以上腹疼痛不舒為主癥的可診斷為胃痛，以上腹脹滿為主癥的可診斷為痞滿。其病因主要與外邪犯胃、內(nèi)傷飲食、情志失調(diào)、脾胃素虛相關(guān)[8]?！端貑枴ちo大論》篇第七十一記載：“木郁之發(fā)……故民病胃脘當心而痛?！盵9]《沈氏尊生書·雜病源流犀燭》所說：“胃痛，邪干胃脘病也?！└螝庀喑藶橛壬酰阅拘员?，且正克也?！盵10]《景岳全書》記載：“怒氣暴傷，肝氣未平而痞?！盵11]這均體現(xiàn)出肝與脾胃的病理關(guān)系，肝氣郁滯，橫逆乘脾犯胃，引發(fā)脾胃疾病。另一方面肝疏泄不及，肝氣壅滯，土失木疏，也可發(fā)病。治療當肝脾同調(diào)。

當代中醫(yī)醫(yī)家從臨證實踐出發(fā)，對慢性胃炎的病因病機有進一步見解。如馮偉勛教授認為慢性胃炎的產(chǎn)生及表現(xiàn)多與肝、脾、胃三臟長期的功能失調(diào)有關(guān)，尤與氣機升降關(guān)系密切；肝脾不和型患者，多表現(xiàn)為脘腹脹痛不舒、不欲飲食、疲乏、口苦，可伴有脅肋部脹痛，常因情緒波動而引發(fā)；治療上提出“治脾胃病不離調(diào)肝”。對此類患者應(yīng)調(diào)和肝脾，可用逍遙散加減以疏肝健脾，抑木扶土[12]。楊明會教授指出，慢性胃炎的主要病機為本虛標實，本虛即胃陽虛，標實主要指氣滯。胃陽虛則順降無力，加重氣機失調(diào)，同時也會影響肝的疏泄，加重脾胃氣機紊亂，因此提倡治 療時要補胃陽，同時疏肝理氣，調(diào)節(jié)氣機以使肝胃合和[13]。張繼東教授認為脾胃虛弱是慢性胃炎發(fā)病基礎(chǔ)，而精神抑郁會影響肝之疏泄，進而克制脾胃，可誘發(fā)或加重慢性胃炎，歸屬于肝氣犯胃型，可用疏肝理氣法，方可用逍遙散化裁[14]。

脾胃為氣機升降之樞紐，在脾胃虛弱基礎(chǔ)上，氣機升降失調(diào)，情志不暢致肝氣郁滯，久之肝疏泄功能失司，脾胃氣機紊亂，血絡(luò)瘀阻，誘發(fā)或加重慢性胃炎。臨床表現(xiàn)為肝郁脾虛、本虛標實之證。由此可見，肝郁氣滯、脾胃氣機升降失調(diào)被認為是慢性胃炎的重要病機，因此治療上以疏肝解郁、養(yǎng)血健脾為法。

逍遙散原方由八味藥組成，方中柴胡為君藥，可疏肝解郁，以順肝用；當歸、白芍為臣藥，養(yǎng)血柔肝，助柴胡順肝性；白術(shù)、茯苓健脾益氣，促進生化氣血；薄荷性辛涼，助柴胡疏散郁遏之氣、透肝經(jīng)郁熱；燒生姜(煨姜)辛溫，降逆和中；甘草與茯苓、白術(shù)相配可健脾益氣，與白芍相配可緩急止痛，兼有調(diào)和諸藥之功。全方合舒柔于一方，肝脾同調(diào)，氣血兼顧?！夺t(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》記載：“逍遙散，治肝家血虛火旺，頭痛目眩煩赤，口苦倦怠煩渴，……脈弦大而虛。”[15]臨床上常用其治療肝郁氣滯、脾胃虛弱之肝脾不調(diào)之證，這與慢性胃炎的病機相符。藥理研究表明，柴胡皂苷具有鎮(zhèn)痛、保肝等作用[16-17]，當歸多糖、揮發(fā)油可抗炎、鎮(zhèn)痛[18]，白芍中芍藥苷可抑制炎癥反應(yīng)，保護肝臟及抗氧化[19]，薄荷提取物有保肝利膽作用，揮發(fā)油及薄荷醇可抑制豚鼠回腸平滑肌張力[20-21]，茯苓復(fù)合多糖對Hp有抑制作用[22]，白術(shù)內(nèi)酯、多糖等可修復(fù)胃黏膜損傷[23-24]，生姜可減輕胃黏膜損傷，興奮胃腸道平滑肌[25]，甘草具有保肝、抗炎等藥理活性[26]。

2 臨床研究

2.1 提高Hp根除率 慢性胃炎的主要病因為Hp感染。逍遙散在緩解Hp陽性胃炎患者臨床癥狀及輔助提高Hp根除率方面有良好效果。李國梁[27]對肝胃不和型Hp陽性慢性胃炎患者在常規(guī)療法基礎(chǔ)上予加味逍遙散加減治療，結(jié)果顯示患者胃脹痛、無食欲、反酸燒心等癥狀改善程度優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法，且幽門螺桿菌根除率(96.87%)明顯高于對照組(82.8%)。這一實驗提示逍遙散聯(lián)合西藥在改善Hp陽性胃炎患者的癥狀及提高Hp根除率方面的效果優(yōu)于單純西藥治療。趙勝乾[28]的隨機對照試驗也證明了這一結(jié)論，其選方為加味逍遙散做底方，得出研究組在改善患者胃脘痛、反酸燒心等癥狀上有良好療效，并且說明了聯(lián)合應(yīng)用逍遙散治療患者Hp根除率明顯優(yōu)于單純西藥療法。

2.2 改善胃黏膜萎縮 慢性萎縮性胃炎是慢性胃炎重要分型，應(yīng)用逍遙散及其化裁方可以幫助改善胃黏膜萎縮程度，抑制炎癥進展，改善患者臨床癥狀。馬燕[29]等對慢性萎縮性胃炎肝郁脾虛型患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上予加味逍遙散治療，評定其療效，結(jié)果顯示治療后胃鏡下腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生等嚴重程度評分較療前下降，且明顯低于西醫(yī)常規(guī)對照組。這肯定了加味逍遙散在治療慢性萎縮性胃炎方面的價值。鄧璐璐等[30]對肝郁脾虛型慢性萎縮性胃炎且伴Hp感染的患者在常規(guī)療法上給予加味逍遙散治療，研究顯示聯(lián)合逍遙散治療可減輕胃腺體萎縮，改善腸上皮化生等病理變化，且可以降低炎癥因子IL-1β、IL-2、IL-11等指標。這說明應(yīng)用加味逍遙散可幫助改善胃黏膜萎縮程度，并減輕炎癥反應(yīng)，提高Hp轉(zhuǎn)陰可能性。有研究[31]也指出通過加味逍遙散治療后，患者胃鏡積分較前下降，萎縮、腸化、異型增生、炎癥等病理變化均較治療前有所轉(zhuǎn)歸，且優(yōu)于對照組。李綺雯等[32]對逍遙散治療慢性胃炎的Meta分析也顯示逍遙散治療慢性胃炎的療效優(yōu)于單純西藥治療。顧小生[33]觀察西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味逍遙散治療慢性萎縮性胃炎伴HP感染患者，結(jié)果顯示觀察組在改善胃鏡下黏膜糜爛、顆粒增生及膽汁反流征象上優(yōu)于對照組，且可以改善胃黏膜萎縮、腸上皮化生、異型增生等病理征象。

3 作用機制研究

3.1 保護胃黏膜 逍遙散可以通過上調(diào)相關(guān)血清因子水平、促進蛋白表達等來發(fā)揮其保護胃黏膜作用，提高治療慢性胃炎療效。胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前體，其中包括I和II兩個亞型。通常條件下，約有1%的胃蛋白酶原可透過胃黏膜毛細血管進入血液循環(huán)，進入血液循環(huán)的PG在血液中保持較穩(wěn)定的狀態(tài)。胃黏膜腺體和細胞數(shù)量及胃黏膜不同部位分泌功能可通過血清PG I和PG II反映。當胃黏膜產(chǎn)生病理變化時，血清PG含量也會相應(yīng)改變[34]。有研究證明[35]聯(lián)合逍遙散治療后血清PG I和PG II水平均較治療前提高，提示胃黏膜狀態(tài)較前有所好轉(zhuǎn)，提示了逍遙散在一定程度上可保護胃黏膜；同時可以通過刺激胃底平滑肌來促進胃腸蠕動、改善胃動力，幫助恢復(fù)正常的胃腸激素水平。HSP70是熱休克蛋白中重要的一類，具有細胞保護作用，其表達降低可能減弱胃黏膜細胞的自穩(wěn)和應(yīng)激適應(yīng)能力[36]。楊曉鷗等[37]通過無水乙醇灌胃致大鼠胃黏膜損傷后應(yīng)用聚普瑞鋅灌胃，同時以空白組作對照觀察檢測胃黏膜HSP70表達，結(jié)果顯示聚普瑞鋅能夠誘導(dǎo)損傷后大鼠胃黏膜產(chǎn)生大量HSP70，發(fā)揮保護胃黏膜的作用。周巖[38]研究發(fā)現(xiàn)逍遙散一定程度上對胃黏膜損傷有保護作用，其機制可能與它可促進胃黏膜產(chǎn)生HSP70，從而抑制相關(guān)炎性細胞因子釋放有關(guān)。

3.2 抑制炎癥反應(yīng) 逍遙散可以通過抑制相關(guān)炎性因子、調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路來抑制炎癥反應(yīng)以治療慢性胃炎。IL-6、 TNF -α是慢性胃炎發(fā)生發(fā)展過程中的重要炎性因子[39]。 TNF -α是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，參與多種慢性疾病的炎癥反應(yīng)。TNF -α可致血管損傷和血栓形成，促進釋放TNF -α、IL-6、IL-8 等炎癥因子，從而引起和加重炎癥反應(yīng)。石博宇等[40]通過脂多糖誘導(dǎo)抑郁樣小鼠模型，應(yīng)用逍遙散進行對照研究檢測其對IL-6、TNF -α水平的影響，結(jié)果顯示逍遙散組血清 IL-6 水平、皮層 TNF-α、IL-6 水平下調(diào)，提示逍遙散可抑制相關(guān)炎性因子釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)。另有研究[41]證實逍遙散對LPS誘導(dǎo)的抑郁樣大鼠模型有干預(yù)作用，其與抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子，阻斷IDO激活，增加5-HT分泌相關(guān)。此外，衛(wèi)拂曉等[42]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學研究得出逍遙散主要是通過調(diào)控AGE-RAGE 、HIF-1和VEGF三個信號通路減少炎癥的發(fā)生，并指出逍遙散主要通過減少炎癥反應(yīng)來發(fā)揮其“異病同治”的作用。

3.3 改善腸道菌群 逍遙散可改善腸道菌群、調(diào)節(jié)胃腸運動來改善患者因胃腸菌群失調(diào)所致的便溏、腸鳴、消化不良等癥狀。逍遙散方多用于治療肝郁脾虛證，肝郁脾虛證有其現(xiàn)代生理及病理學基礎(chǔ)，其與腸道菌群及消化系統(tǒng)有密切聯(lián)系，其可影響NPY、5-HT、SP、VIP等聯(lián)系腦-腸軸、腦腸-菌軸的腦腸肽類物質(zhì)，亦可影響胃泌素、胃動素等胃腸道靶器官，影響胃腸運動及感覺和分泌功能[43-44]。腸道菌群是構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要成分，正常情況下各菌落保持相對平衡狀態(tài)，當腸道內(nèi)有益菌數(shù)量減少或異常時會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，繼而引發(fā)各種臨床癥狀及病理改變。腸道菌群狀態(tài)與胃炎的進展有密切關(guān)系，特定的腸道菌群是胃炎發(fā)生的重要生物學基礎(chǔ)，它們產(chǎn)生的某些細菌因子影響著胃炎相關(guān)進程[45]。慢性胃炎患者存在不同程度的腸道菌群紊亂，恢復(fù)腸道菌群正常水平可幫助疾病恢復(fù)。逍遙散可以幫助改善腸道菌群，一定程度上保護菌群多樣性。陳斌等[46]的動物實驗研究證明了逍遙散能一定程度上恢復(fù)腸道菌群正常結(jié)構(gòu)，并闡明了“肝病實脾”的可能作用機制。此外，另有研究證實[47]逍遙散可緩解腸道菌群失調(diào)小鼠模型腸道炎癥，可幫助增加腸道厭氧菌濃度及腸源性短鏈脂肪酸，一定程度上維護結(jié)腸上皮屏障。

4 結(jié)語

綜上所述，逍遙散及其化裁方治療慢性胃炎有良好療效，可改善患者便溏、胃脘脹痛、不欲飲食、反酸燒心等癥狀，幫助提高慢性胃炎Hp根除率，改善胃黏膜萎縮狀況。其作用機制主要與保護胃黏膜、抑制炎癥因子、改善腸道菌群有關(guān)，三者在一定程度上相輔相成。逍遙散在治療慢性胃炎方面有肯定的價值，但關(guān)于其在治療慢性胃炎方面研究仍有不足，諸如中醫(yī)辨證分型不統(tǒng)一，治療療程不一致，臨床觀察實驗研究樣本量較少，且關(guān)于其治療慢性胃炎的詳細作用機制及改善胃鏡下病變情況研究不足，今后應(yīng)當增加臨床觀察實驗樣本量，從中醫(yī)辨證、胃鏡病變逆轉(zhuǎn)等多角度對逍遙散治療慢性胃炎進行研究，為臨床應(yīng)用逍遙散治療慢性胃炎提供進一步參考。