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    D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)方法分析及其在制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用進(jìn)展

    2023-10-21 07:39:10程子為唐雨楊曼寧仲瑞雪萬軍
    關(guān)鍵詞:單純形混料藥物制劑

    程子為,唐雨,楊曼寧,仲瑞雪,萬軍

    (1.西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,四川 成都 610031;2.四川省骨科醫(yī)院,四川 成都 610041)

    在藥物制劑的多因素多水平設(shè)計(jì)中,最常用的是正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì),但二者的模型預(yù)測(cè)能力不足,結(jié)果重復(fù)性還有待提高,特別是對(duì)成分復(fù)雜的中藥制劑進(jìn)行處方與輔料混合配比的篩選時(shí),上述方法得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果較易出現(xiàn)偏差[1-2]。近年來,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在藥物制劑最優(yōu)配比設(shè)計(jì)研究中得到廣泛的應(yīng)用,其通過合理地選取實(shí)驗(yàn)點(diǎn),盡可能全面而高效地找出各成分或處方間的配比,了解各特征指標(biāo)與配比之間的因果關(guān)系,從而獲得更加精確的成分或處方間的最優(yōu)配比,成為較理想的處方優(yōu)化方法[3]。國內(nèi)開始采用D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化可以追溯至2009 年[4]。本文回顧了D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在國內(nèi)外藥物制劑研究中的應(yīng)用情況,重點(diǎn)對(duì)其基本原理、步驟與適用性進(jìn)行分析,以期為藥物制劑研發(fā)提供參考和借鑒。

    1 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的原理及步驟

    1.1 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的基本原理

    D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是將D-最優(yōu)設(shè)計(jì)應(yīng)用于混料回歸設(shè)計(jì)的一種方法,該設(shè)計(jì)中主要采用的數(shù)學(xué)模型是Scheffe 多項(xiàng)式[5]。對(duì)于混料回歸設(shè)計(jì),其特點(diǎn)是由于混料條件的限制,在全部p個(gè)混料分量x1,x2,……,xp中,只有p-1 個(gè)混料分量可以在一定范圍內(nèi)獨(dú)立的變動(dòng),在p-1個(gè)分量數(shù)值確定后,余下的一個(gè)分量的數(shù)值繼而確定。因此混料回歸設(shè)計(jì)相比于一般回歸設(shè)計(jì)有所不同,其數(shù)學(xué)模型亦不同于一般回歸設(shè)計(jì)中的數(shù)學(xué)模型。這是因?yàn)閱渭冃钨|(zhì)心混料回歸設(shè)計(jì)的回歸方程,在混料條件限制下,沒有三次項(xiàng)、二次項(xiàng)、常數(shù)項(xiàng)等,而只有一次項(xiàng)和交互項(xiàng)。其一般形式為:

    式中:xi、xj分別表示第i、j項(xiàng)混料分量,bi為各項(xiàng)下系數(shù)。

    所謂單純形,是指在p維空間中,可用一個(gè)p-1維的正規(guī)單純形來表示混料區(qū)域,見圖1。在單純形上,若p坐標(biāo)中有1個(gè)坐標(biāo)為1,其余p-1個(gè)坐標(biāo)為0,則此點(diǎn)稱為單純形頂點(diǎn),此單純形的質(zhì)心即為單純形質(zhì)心。因此,在p個(gè)因素的混料模型中,單純形的頂點(diǎn)有p個(gè)。D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是在總體上使回歸系數(shù)b1,b2,……,bm的估計(jì)誤差最小的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),其設(shè)計(jì)重點(diǎn)是獲得模型相對(duì)應(yīng)的信息矩陣,并使信息矩陣的行列式達(dá)到極大。D-最優(yōu)設(shè)計(jì)可以使混料回歸設(shè)計(jì)擬合模型回歸系數(shù)的方差最小,達(dá)到提高回歸模型預(yù)測(cè)精度的目的[6]。將D-最優(yōu)設(shè)計(jì)應(yīng)用于混料回歸設(shè)計(jì)后,通過比對(duì)各試驗(yàn)因子的不同比例和響應(yīng)變量之間的關(guān)系,得出試驗(yàn)指標(biāo)與混合物中各成分比例之間的回歸方程,通過回歸方程以及響應(yīng)曲面得出統(tǒng)計(jì)結(jié)論,優(yōu)化出最優(yōu)配比[7]。

    圖1 二維、三維空間的單純形Figure 1 2D and 3D spatial simplexes

    1.2 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的步驟

    1.2.1 因素水平上下限的確定 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)為多因素多水平設(shè)計(jì),其水平范圍存在上下限且受各因素水平比例總和始終為1,或各因素水平總和為一定值的約束。D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是在已知主藥含量和輔料所需總量的基礎(chǔ)上,借助量化指標(biāo)(如綜合評(píng)分、吸濕率等,不同劑型選擇的量化指標(biāo)不同)來反映單因素試驗(yàn)的結(jié)果,從而確定各因素水平上下限。

    1.2.2 模型擬合與效應(yīng)面繪制 目前常用的軟件為Design-Expert。將確定好的各因素(自變量)及其水平和量化指標(biāo)(因變量)通過軟件Design-Expert 進(jìn)行模型擬合,如對(duì)于三因素優(yōu)選,軟件會(huì)生成16 組試驗(yàn);對(duì)于四因素優(yōu)選,軟件會(huì)生成20 組試驗(yàn)。根據(jù)軟件生成的各因素水平數(shù)值依次進(jìn)行試驗(yàn),并記錄因變量,完成所有試驗(yàn)后,再將各試驗(yàn)所得因變量依次輸入軟件進(jìn)行模型擬合,建立自變量與因變量間的函數(shù)關(guān)系,并繪制效應(yīng)面,分析效應(yīng)面,由此獲得各因素的優(yōu)選參數(shù)。

    1.2.3 驗(yàn)證建立的效應(yīng)面 在得到各因素的優(yōu)選水平后,還需驗(yàn)證該組優(yōu)選水平是否與效應(yīng)面的預(yù)測(cè)一致。按優(yōu)選后的各因素水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn),獲得各效應(yīng)的實(shí)測(cè)值,并將其與從效應(yīng)面得出的預(yù)測(cè)值進(jìn)行比較。判斷實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值之間的偏差大小,偏差越趨近于0,則構(gòu)建的效應(yīng)面預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度越高,優(yōu)化越成功。

    2 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的適用性分析

    2.1 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)及適宜性分析

    D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)有助于研究者在優(yōu)化混合物料比例的過程中,盡可能減少混合物料的成本,提高混合物料的質(zhì)量和效率。與正交設(shè)計(jì)相比,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)適用于多因素多水平交互作用的實(shí)驗(yàn)。它能從眾多因素的交互作用中優(yōu)化實(shí)驗(yàn)次數(shù),從而降低成本。通過建立精確度更高、預(yù)測(cè)性更好的回歸模型,利用響應(yīng)面分析獲得最優(yōu)參數(shù)。相較于均勻設(shè)計(jì),D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)建立的模型擬合度更好、相關(guān)性更高、預(yù)測(cè)性更好,并且更簡潔和直觀。

    D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是建立在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上的一種設(shè)計(jì)方法,其適宜與否的前提是單因素試驗(yàn)提供可行的因素水平上下限,而不同制劑所選評(píng)價(jià)指標(biāo)不同。在乳劑尤其是微乳的處方優(yōu)化過程中,常借助偽三元相圖進(jìn)行單因素考察,為因素水平上下限的選擇提供有力依據(jù)。在皮膚遞藥制劑的處方優(yōu)化過程中,單因素考察與D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)主要通過黏度、外觀、穩(wěn)定性等綜合評(píng)分確定因素水平上下限并優(yōu)選因素參數(shù)。此時(shí)需要根據(jù)不同皮膚遞藥制劑的劑型特點(diǎn),盡可能選擇能客觀反映實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的指標(biāo),并且可對(duì)不同評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)以降低受外界或主觀干擾的評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重。在中藥顆粒劑的處方優(yōu)化過程中,單因素試驗(yàn)結(jié)合D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)可以較大程度提升處方優(yōu)化的效率,一般以制粒情況作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)一些梯度變化不顯著的因素,可能會(huì)受實(shí)驗(yàn)條件的影響。

    由上可見,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)應(yīng)用于不同制劑時(shí),實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和重復(fù)性有所不同,關(guān)鍵在于單因素試驗(yàn)和評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇。

    2.2 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的局限及限制性分析

    D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的局限分為客觀局限性和主觀局限性??陀^局限性是經(jīng)典的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(如因子設(shè)計(jì)和效應(yīng)面設(shè)計(jì))方法適用于因素間的無約束條件,而混料設(shè)計(jì)由于受到約束條件的限制,其實(shí)驗(yàn)區(qū)域及空間也受到一定限制。根據(jù)其分析得到的最優(yōu)結(jié)果,各成分所占比例的結(jié)果不會(huì)超過預(yù)先選取范圍,具有一定局限性。由于客觀局限的存在,單因素試驗(yàn)確定的因素水平范圍可能不滿足約束條件,由此對(duì)研究帶來偏差。如果單因素試驗(yàn)過程中不能確保獲得范圍較小的優(yōu)選區(qū)間,軟件處理中就可能存在優(yōu)選參數(shù)偏離優(yōu)選區(qū)間,最終造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)性偏失,重復(fù)性較差,見圖2。

    圖2 單因素試驗(yàn)確定的因素水平和軟件自行調(diào)整的因素水平Figure 2 The level of factors determined by single factor experiments and that adjusted by software

    主觀局限性主要包括研究者的自身操作、因素水平上下限確定、評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇等是否科學(xué)合理,此類問題可在充分論證和科學(xué)研判的基礎(chǔ)上得到最大程度的規(guī)避。當(dāng)研究者確定因素(自變量)個(gè)數(shù)及水平范圍后,軟件可根據(jù)自變量個(gè)數(shù)和分析方法確定試驗(yàn)次數(shù),如混淆了分析方法(如選擇不包含交互作用的四因素三水平設(shè)計(jì)方法),則軟件的取樣分布、生成的試驗(yàn)組數(shù)等就會(huì)出現(xiàn)偏差。因素水平上下限確定的局限主要表現(xiàn)在選擇缺乏足夠的依據(jù),D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)不同于星點(diǎn)設(shè)計(jì),后者為多因素五水平設(shè)計(jì),而前者為多因素多水平設(shè)計(jì)。由于約束條件的限制,單因素試驗(yàn)選擇的水平梯度須適中,不能過大或過小,做到有較大的彈性。評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇,應(yīng)盡可能從不同角度反映制劑在一定混料比例下的質(zhì)量屬性,但并不是越多越好,評(píng)價(jià)指標(biāo)的增加雖然可以提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,但也意味著實(shí)驗(yàn)次數(shù)的增加,由此會(huì)帶來實(shí)驗(yàn)效率的下降及生產(chǎn)成本的提高。其中,權(quán)重系數(shù)可參考層次分析法-熵權(quán)法等確定[8]。

    3 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在藥物制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用

    3.1 國內(nèi)藥物制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用

    筆者對(duì)近15 年國內(nèi)采用D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化的制劑類型及比例的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析,見圖3。

    圖3 采用D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化的制劑類型及比例Figure 3 Formulation types and proportions optimized by D-optimal mixture design

    可見,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)不僅在乳劑如自微乳遞藥系統(tǒng)(SMEDDS,納米乳)[9]、自乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS,亞微乳)[10]、微乳[11-12]等和皮膚遞藥制劑如乳膏劑[13]、凝膠劑[14-15]等中有廣泛應(yīng)用(約為58%),在其他普通制劑的優(yōu)化中也較為常見(約為42%),主要包括顆粒劑[16-17]、速溶片[18]、泡騰片[19]、緩釋片[5]、栓劑[20]等。詳見表1。此外,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在擠出搓圓法制備丸劑的復(fù)合輔料研究[21]、中藥有效成分提取中亦有應(yīng)用[22]。

    表1 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在國內(nèi)藥物制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用Table 1 Application of D-optimal mixture design in formulation optimization of China

    3.2 國外藥物制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用

    近年來,國外研究者對(duì)D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的應(yīng)用較多,尤其在納米制劑,如自納米乳化釋藥系統(tǒng)(SNEDDS)[23]、SMEDDS[24]、納米乳[25],以及微囊化制劑[26]、脂質(zhì)體[27]、緩控釋制劑[28]等新型給藥系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛。另外,在凝膠劑[29-30]、口崩片[31]、胃滯留片[32]、噴霧劑[33]等新制劑中亦有應(yīng)用。詳見表2。

    表2 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在國外藥物制劑處方優(yōu)化中的應(yīng)用Table 2 Application of D-optimal mixture design in formulation optimization of foreign district

    4 結(jié)語

    在多因素的復(fù)雜體系中,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)相較于單因素試驗(yàn)、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等優(yōu)化設(shè)計(jì)方法具有顯著的優(yōu)勢(shì),該方法實(shí)現(xiàn)了用較少的試驗(yàn)次數(shù)來獲取充足有效的信息量的愿望,達(dá)到了“事半功倍”的效果。該法不僅具有較高的參數(shù)預(yù)測(cè)精度,還可實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)同步優(yōu)化。但由于方法本身約束條件的限制,使其適用區(qū)域在一定程度上受到了約束。鑒于此,在制劑設(shè)計(jì)中,應(yīng)綜合考慮各因素對(duì)結(jié)果的影響,根據(jù)精度、范圍等不同的實(shí)驗(yàn)要求,科學(xué)合理地選擇設(shè)計(jì)方法,以優(yōu)選最佳工藝。在未來藥物制劑研究中,D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)將會(huì)更多地與其他設(shè)計(jì)方法(正交設(shè)計(jì)、星點(diǎn)設(shè)計(jì)等)結(jié)合使用,取長補(bǔ)短,為藥物制劑實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更加嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確的方法。

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