沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年慢性心力衰竭病人效果的Meta分析

李善淑 呂逸寧 宮慧敏 張改改

心力衰竭(心衰)主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限、體液潴留。CHF是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因,發(fā)病率及死亡率較高。發(fā)達(dá)國(guó)家的心衰患病率為1.5%～2.0%,≥70歲人群患病率≥10%[1]。在中國(guó)心力衰竭中心項(xiàng)目研究中,心衰病人的平均年齡為 67.9 歲,21.8% 的病人≥80 歲[2]。2016年,歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療心衰[3],2018年,中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南也將其列為治療心衰的藥物之一[4]。但該藥在國(guó)內(nèi)用于老年心衰病人的相關(guān)證據(jù)支持較少。本研究采用Meta分析,對(duì)老年慢性心衰病人使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed,篩選中英文文獻(xiàn),檢索日期為2012年1月至2022年1月,中文檢索詞為沙庫(kù)巴曲纈沙坦/諾欣妥、老年、慢性心力衰竭,英文檢索詞為sacubitril valsartan、aged、chronic heart failure。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照臨床研究(randomized controlled trials, RCT)且資料完整的中英文文獻(xiàn);(2)研究對(duì)象:符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡>60歲,NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);(3)干預(yù)措施:對(duì)照組病人接受常規(guī)治療,包括利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑等。試驗(yàn)組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療;(4)結(jié)局指標(biāo):主要包括臨床療效(顯效:心功能改善2級(jí);有效:心功能改善1級(jí);無效:心功能未改善或惡化)、LVEF、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、6 min步行距離、不良反應(yīng)等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理;(2)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn);(3)低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員對(duì)資料進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)、提取,應(yīng)用提前設(shè)計(jì)的表格將資料從原始文獻(xiàn)中提取。提取資料包括:病人年齡、性別、心血管疾病發(fā)生情況等基線資料,2組病人的給藥劑量、療程,療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、研究結(jié)果等。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)分配方法的準(zhǔn)確性;(2)分配方法隱藏的落實(shí)情況;(3)盲法實(shí)施情況(參與者、研究者、評(píng)估者盲法);(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù),主要采用異質(zhì)性檢驗(yàn)、漏斗圖、森林圖分析的方法。首先通過卡方檢驗(yàn)分析各納入研究的異質(zhì)性,當(dāng)I2<50%或P>0.05,認(rèn)為各項(xiàng)研究之間有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng)I2>50%或P<0.05,表明多個(gè)研究不具有同質(zhì)性,首先對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生原因進(jìn)行分析,如果無法對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行判斷,可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量者采用均數(shù)差(MD)表示,二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,效應(yīng)量均采用95%CI表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及檢索流程 檢索共獲得396篇文獻(xiàn),剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到275篇文獻(xiàn);排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)后得到266篇文獻(xiàn);閱讀摘要后排除研究?jī)?nèi)容不吻合、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)不一致、干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎灰恢碌奈墨I(xiàn)后,得到26篇文獻(xiàn);排除6篇非RCT或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、8篇結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn),最終納入Meta分析的文獻(xiàn)為12篇[5-16]。12篇文獻(xiàn)中共有 1299例被試者,年齡≥60歲,治療時(shí)間為2～6個(gè)月不等,各研究間的對(duì)照組方案差異不大。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)估,12項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照研究,其中2項(xiàng)提及為單盲研究,所有研究均未提及是否采用分配隱藏,在結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源三方面均為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 臨床療效:本次研究的12篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=0<50%,且Q檢驗(yàn)的P>0.05,提示本次研究納入文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,12項(xiàng)研究的RR值為1.23,95%CI:1.18～1.30(P<0.05),提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)老年慢性心衰病人的療效優(yōu)于對(duì)照組。見圖1。

圖1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF臨床療效Meta分析森林圖

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示,納入的研究分布呈倒漏斗形,說明納入研究偏倚性較小,或潛在的偏倚對(duì)最終結(jié)論無實(shí)質(zhì)性影響。見圖2。

圖2 納入研究發(fā)表偏倚分析漏斗圖

2.3.2 心功能指標(biāo)改善情況:以病人心衰治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2均>50%,選用隨機(jī)效應(yīng)模型,試驗(yàn)組治療后的LVEF(MD=6.16,95%CI:5.66～6.55)、NT-proBNP(MD=-363.44,95%CI:-397.35～-329.53)、LVEDD(MD=-4.58,95%CI: -6.10～-3.06)、6分鐘步行距離(MD=57.3,95%CI:23.76～90.84)均優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 不良反應(yīng) 納入的12篇文獻(xiàn)中有8篇報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后的不良反應(yīng)情況,共有125例病人發(fā)生不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為9.62%。主要包括低血壓、高血鉀、干咳、頭暈頭痛、肝腎功能異常、水腫、胃腸道不適及其他。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的不良事件總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.87,95%CI:0.63～1.20。見圖3。

圖3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF 不良反應(yīng)Meta分析森林圖

3 討論

CHF是一種臨床綜合征,以呼吸困難、水腫和乏力為主要特征。由于持續(xù)性心肌損傷導(dǎo)致心臟泵血功能下降,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。心衰的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高,根據(jù)2021年相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)心衰的患病率為 1.18%,25～64 歲、65～79歲和 80 歲以上個(gè)體的患病率分別為 0.57%、3.86%和7.55%[2],老年人的心衰患病率遠(yuǎn)高于一般成年人。同時(shí),心衰老年人的再住院率也較一般成年人更高,住院和門診費(fèi)用都隨著心衰病人年齡的增長(zhǎng)而增加[2],因此,關(guān)注老年CHF病人的治療顯得尤為重要。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種聯(lián)合ACEI-腦啡肽酶抑制劑的復(fù)方制劑。當(dāng)心衰發(fā)生時(shí),左心室室壁的張力會(huì)隨著心臟壓力或容量負(fù)荷的增加而增加,從而對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生壓力,進(jìn)一步通過神經(jīng)體液和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)導(dǎo)致利鈉肽分泌增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS) 激活。心衰的發(fā)展與RASS系統(tǒng)過度激活相關(guān),RAAS激活后能夠增加炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致心臟重塑。腦啡肽酶是生物活性利鈉肽降解的關(guān)鍵酶。沙庫(kù)巴曲可以通過抑制腦啡肽酶,減少利鈉肽的降解,同時(shí)纈沙坦也可對(duì)RAAS起到抑制作用。兩者聯(lián)合可以擴(kuò)張血管,增加鈉和水的排出,降低心臟前后負(fù)荷,進(jìn)一步抑制心臟重構(gòu),延緩心衰進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年CHF病人的療效優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí),試驗(yàn)組治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年CHF具有良好的效果。在藥物安全性方面,試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦并未顯著增加不良反應(yīng)。

綜上所述,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善老年CHF病人的臨床療效和心功能指標(biāo),不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,但在臨床使用時(shí)還應(yīng)注意低血壓、高血鉀、胃腸道不適等不良反應(yīng)。同時(shí),本研究也具有一定的局限性,納入的所有文獻(xiàn)在分配隱藏、部分文獻(xiàn)在盲法方面未做詳細(xì)描述,且納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、樣本量不大,對(duì)整個(gè)研究結(jié)果的客觀性產(chǎn)生了一定影響,因此,需要進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT,特別是大樣本多中心長(zhǎng)期的RCT來驗(yàn)證其療效與安全性,從而獲取最佳證據(jù)以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。