真武湯治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

鐘記華,向少偉

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530001)

隨著社會的發(fā)展,糖尿病患病率逐年上升,其中30%～40% 的糖尿病患者會發(fā)展為糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN 的治療效果并不理想,以降糖、降壓、降低尿蛋白等對癥治療為主,但只能延緩其發(fā)展到血液透析狀態(tài)的時間。中醫(yī)藥辨證論治DN 有明確的療效,有良好的發(fā)展前景。臨床中應(yīng)用真武湯治療DN 療效確切。該文對近年來真武湯治療DN 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DN 的中醫(yī)病名及病因病機(jī)的認(rèn)識

1.1 病名 在中醫(yī)典籍中并無DN 的記載,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者多將其歸屬消渴病繼發(fā)的“水腫”“腎消”“虛勞”“尿濁”等范疇,“消渴病腎病”于2011 年被正式錄入《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[3]。

1.2 DN 的病因病機(jī) 現(xiàn)有研究主要從3個方面進(jìn)行論述,一是臟腑陰陽虛衰,強(qiáng)調(diào)本虛;二是痰飲水濕、瘀血等病理產(chǎn)物,強(qiáng)調(diào)標(biāo)實;三是強(qiáng)調(diào)本虛標(biāo)實共同作用。①本虛為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云“五臟皆柔弱者,善病消癉”,明確指出臟腑內(nèi)虛是消渴病的重要發(fā)病內(nèi)因。《圣濟(jì)總錄》記載:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫。”說明本虛為DN 發(fā)病的根本。②標(biāo)實為主。南征教授認(rèn)為病理產(chǎn)物致病占據(jù)主導(dǎo),消渴日久不愈,痰濁、濕熱、瘀滯等病理產(chǎn)物在體內(nèi)堆積形成毒邪[4]。毒邪從氣街處循經(jīng)損傷腎絡(luò),從而導(dǎo)致DN,毒邪貫穿DN 的始終。③本虛標(biāo)實。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為DN 在臟腑虛弱和毒邪的共同作用下發(fā)病,非單一致病,脾、腎臟受損,則易出現(xiàn)血瘀、水濕、濁毒等病理產(chǎn)物,從而發(fā)展為DN[5]。王東等[6]認(rèn)為DN 的基本病機(jī)為脾腎虧虛,濁毒、痰濕、血瘀壅盛,血瘀貫穿本病整個發(fā)病過程。程紅衛(wèi)等[7]強(qiáng)調(diào)脾失散精、濁毒損腎為發(fā)病病機(jī)。鄔嘉琛教授在正虛邪實的基礎(chǔ)上對DN 證候進(jìn)行分期,早期以脾腎氣陰兩虛為主,中后期以濕濁為主,治則以脾胃為核心[8]。對于較少醫(yī)家論述的血瘀病機(jī),仝小林院士進(jìn)行了較全面的發(fā)揮,認(rèn)為虛、濁、瘀為DN 的核心病機(jī),以“非重劑無以起沉疴”為理論指導(dǎo),善用重劑益氣活血降濁方藥治療[9]。DN 的病因病機(jī)雖未完全達(dá)成共識,但仍在不斷完善和充實,普遍認(rèn)為本虛標(biāo)實為本病的基本病機(jī),各家皆有獨(dú)特的論治之處。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN 的認(rèn)識

DN 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,至今尚未完全明確,目前主要認(rèn)為與糖代謝異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)(OS)、炎性反應(yīng)、遺傳因素等多種因素共同作用相關(guān),而非單一因素致病。糖代謝中起主要影響的是糖基化終末產(chǎn)物(AGEs),其是葡萄糖與脂類、核酸及蛋白質(zhì)于高糖環(huán)境中引發(fā)的一連串生化反應(yīng)產(chǎn)物。AGEs主要在腎臟被清除,而高糖下AGEs的產(chǎn)生與積聚增多,可引發(fā)腎小球細(xì)胞功能異常,致使腎功能損害[10]。主要的變化過程為AGEs經(jīng)受體信號通路激活NF-κB,進(jìn)入細(xì)胞核中,以此引起大量促炎細(xì)胞因子、生長因子、黏附分子的表達(dá)和釋放,致腎臟細(xì)胞慢性活化和組織損傷[11]。在DN 的發(fā)病機(jī)制中有多種炎癥細(xì)胞因子參與,多種炎癥途徑處于高血糖狀態(tài)下,會通過腎細(xì)胞內(nèi)下游信號傳導(dǎo)而激活,如 NOD1-RICK-NF-κB、NF-κB/NLRP3等炎癥通路,以致相關(guān)炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與腎臟炎癥過程[12]。此外,補(bǔ)體系統(tǒng)、肥大細(xì)胞及輔助T 細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在腎臟炎性反應(yīng)中也起著重要的作用[13]。沈?qū)庩柕萚14]研究表明細(xì)胞生長因子與DN 發(fā)病關(guān)系密切,血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等皆可導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)受損,產(chǎn)生炎性反應(yīng),使腎小球硬化,誘導(dǎo)DN 發(fā)展?；蜓芯勘砻?DN 的發(fā)病機(jī)制是在眾多相關(guān)基因的共同參與下發(fā)生發(fā)展的,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因I/D、轉(zhuǎn)錄因子7樣2基因多態(tài)性、血漿五聚素3基因多態(tài)性等[15],這些基因都起著重要的作用,如miRNA 可使腎臟組織中與血肌酐水平密切相關(guān)的miR-155和miR-146a表達(dá)增加5倍以上,增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等諸多炎癥因子表達(dá),損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞[16]。非蛋白編碼RNA162是促進(jìn)足細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞因子的釋放和腎小球硬化相關(guān)的基因表達(dá)[17]。此外,DNA 甲基化在高糖環(huán)境下廣泛參與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等DN 重要的發(fā)病過程[18]。諸多基因與DN 的發(fā)病息息相關(guān)。由上可知,DN 的發(fā)病機(jī)制與多因素共同參與有關(guān)。

3 真武湯理法方藥

真武湯又名玄武湯,真武乃北方水神,故此方為治水之要劑,為東漢醫(yī)圣張仲景所創(chuàng),方由炮附子1枚、芍藥3兩、茯苓3兩、白術(shù)2兩、生姜3兩組成。真武湯具有溫陽利水之功,主治陽虛水泛之頭暈、心悸、水腫、小便不利、腹痛下利等癥。真武湯具有通玄啟腎、氣化三焦,溫下焦元陽以蒸騰氣化,令津液水濕布散,達(dá)到溫陽利水之功[19]。少陰心腎陽虛水泛,法當(dāng)溫陽利水[20],方中炮附子為辛熱之品,主補(bǔ)少陰心腎之陽,令水有所主,白術(shù)苦以燥濕,溫以健脾,溫補(bǔ)中土令制水有權(quán),茯苓淡滲利水,生姜辛溫,溫上焦散水,助附子溫通陽氣,合茯苓、白術(shù)溫散水飲[21]。芍藥調(diào)和厥陰肝木,疏暢氣機(jī),通利小便,與附子一陰一陽,可謂本方精妙所在[22]。馬家駒等[23]認(rèn)為真武湯主治少陰太陰合病,不用桂枝而用芍藥之理在于陰證不可過汗,故用生姜微解其表,芍藥治腹痛兼利小便。關(guān)于附子的運(yùn)用,國醫(yī)大師張志遠(yuǎn)認(rèn)為真武湯中附子用量應(yīng)控制在15～40 g,使腎中少火之氣壯,以致中和[24]。諸藥合用,溫陽利水,小便得利,陰邪消退,諸證自除。

4 臨床研究

4.1 真武湯聯(lián)合西藥治療DN 在臨床上單用西藥治療DN,通常效果不佳,不良反應(yīng)明顯,中西醫(yī)結(jié)合可以有效提高臨床療效,減輕西藥的不良反應(yīng)。

(1)聯(lián)合腎素-血管緊張素拮抗劑 臨床上常用腎素-血管緊張素拮抗劑治療DN,雖有一定的臨床療效,但不良反應(yīng)明顯。如氯沙坦鉀片可拮抗血管緊張素Ⅱ受體,降低血壓,改善腎臟濾過膜通透性,降低蛋白尿,延緩腎臟疾病的進(jìn)展,但也有造成高鉀血癥及加重腎損傷的不良反應(yīng)[25]。張宇等[26]觀察真武湯聯(lián)合氯沙坦鉀片治療老年早中期DN 陽虛血瘀證患者126例的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用真武湯聯(lián)合氯沙坦鉀片能有效改善患者24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血清肌酐等腎功能指標(biāo),同時減少氯沙坦鉀片的不良反應(yīng),并通過對TLR4、MyD88 及NF-κB m RNA 表達(dá)的檢測,推測真武湯改善DN 患者腎功能的作用機(jī)制可能與調(diào)控TLR4/My D88通路基因表達(dá)有關(guān)。貝那普利是臨床治療DN 的常用藥,可以降低血壓,減少腎小球損傷,但易產(chǎn)生不良反應(yīng),田華燕等[27]研究發(fā)現(xiàn)真武湯聯(lián)合貝那普利可有效改善DN 患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)、腎功能,同時減少貝那普利的不良反應(yīng),提高臨床療效和安全性。

(2)聯(lián)合降糖藥 DN 由糖尿病發(fā)展而來,所以控制血糖對于DN 的治療至關(guān)重要。臨床常用的降糖藥有胰島素和口服類藥物,降糖效果因人因藥各異,但容易產(chǎn)生藥物耐受。真武湯聯(lián)合降糖藥可減少藥物耐受性,同時能有效控制患者血糖。俞葉娜[28]對比單用胰島素與胰島素聯(lián)合真武湯治療的降糖效果,發(fā)現(xiàn)合用真武湯可有效控制血糖,減少代謝紊亂和腎小管損傷,并可預(yù)防病情反彈。張曦旭等[29]研究真武湯聯(lián)合二甲雙胍對DN 患者血脂、血糖及血管內(nèi)皮生長因子水平的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯合用二甲雙胍治療可以顯著調(diào)節(jié)DN 患者的血脂、血糖水平,說明真武湯聯(lián)合降糖藥可使降糖藥更好地發(fā)揮療效。

4.2 真武湯加味治療DN DN 病情復(fù)雜,臨床治療時真武湯原方往往不能對應(yīng)全部證候,需要根據(jù)患者的證候進(jìn)行加減運(yùn)用,才能更好地發(fā)揮真武湯的臨床療效。王淑蘭等[30]認(rèn)為DN 患者氣陰虛與血瘀貫穿DN 進(jìn)展的始終,故在應(yīng)用真武湯時加用黃芪、丹參、黨參、玉米須、澤瀉,應(yīng)用加味真武湯治療脾腎陽虛型DN 患者,對患者的癥狀改善進(jìn)行相應(yīng)的評分,治療1個月后患者的肢體水腫、食少納呆、神疲等癥的減輕程度明顯優(yōu)于對照組,且血清肌酐、24 h尿蛋白定量、肌酐清除率、血糖、血壓也趨于好轉(zhuǎn),說明加入補(bǔ)氣陰和化瘀類藥物,有助于提高療效。閆潤澤等[31]運(yùn)用真武湯加用活血消癥藥(黃芪、桂枝、海藻、牡蠣、龜甲、水蛭、土茯苓)治療糖尿病腎病Ⅳ期患者66例,觀察陽虛水泛合并血瘀患者的腎功能指標(biāo)改善情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在溫陽利水的同時合用活血化瘀類中藥治療,可更有效改善晚期DN 患者的腎功能指標(biāo)。臨床觀察表明DN 患者發(fā)展至晚期易形成血瘀證候,也符合中醫(yī)所說“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn),治療上根據(jù)證候適當(dāng)加用活血化瘀類藥物,有助于提高臨床療效。

多數(shù)醫(yī)家加用黃芪、黨參等藥治療氣陰兩虛證,加用桂枝、丹參等藥活血化瘀,加用澤瀉、玉米須等藥增強(qiáng)利水滲濕功效,根據(jù)證候隨證加減,皆可取得滿意的療效。

4.3 真武湯與他方合方治療DN 臨床發(fā)現(xiàn)DN 患者的證候比較復(fù)雜,合方治療是臨床常用的方法,分為加強(qiáng)補(bǔ)虛與加強(qiáng)祛邪。

(1)加強(qiáng)補(bǔ)虛 對于脾腎陽虛明顯的患者,李景花等[32]運(yùn)用附子理中丸和真武湯加減合方治療,能有效改善患者脾腎虛寒的證候,同時觀察到治療組的血糖下降更明顯,表明真武湯合用附子理中丸不僅有利于改善證候,還能有效控制DN 患者的血糖水平。對于陽虛不明顯但氣虛明顯的患者,多合用四君子湯。王柳蕓等[33]認(rèn)為DN 多為本虛標(biāo)實證,治療時需祛邪扶正兼顧,故運(yùn)用真武湯合四君子湯治療脾腎陽虛型DN 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯合四君子湯能有效改善患者虛性證候,同時患者血糖、腎功能等指標(biāo)也得到明顯改善,且安全性高。鄭鎮(zhèn)雄等[34]運(yùn)用松葉消渴方合真武湯治療陰陽兩虛患者,效果顯著。

(2)加強(qiáng)祛邪 DN 發(fā)展到后期常合并瘀血,廖紅霞等[35]運(yùn)用真武湯合桂枝茯苓丸治療水瘀互結(jié)型DN,分為對照組與觀察組,每組60例,治療后觀察組畏寒、腰肢酸痛、便溏、面浮肢腫、乏力癥狀改善程度明顯。由于重力因素,瘀血易生于下焦,下焦為腎之所在,故腎病合并瘀血較為常見,桂枝茯苓丸為緩消之法,腎病不宜過用攻下逐瘀之法,同時說明眾多醫(yī)家對于DN 存在血瘀的病機(jī)認(rèn)識是比較一致的,對于瘀血較重可攻下者,有醫(yī)家合用桃核承氣湯治療,療效確切。

5 實驗研究

5.1 強(qiáng)心作用 真武湯溫通陽氣,對心臟具有顯著的強(qiáng)心作用,可通過多種途徑發(fā)揮其強(qiáng)心作用。在真武湯中,強(qiáng)心的主要藥物為附子,附子所含的生物堿如烏頭原堿、去甲烏藥堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿等,具有強(qiáng)心作用[36]。DENG X H 等[37]發(fā)現(xiàn)苯甲酰烏頭原堿治療心力衰竭是通過增加OXPHOS 相關(guān)蛋白的表達(dá)和mtDNA 的復(fù)制,從而激活心臟、肌肉中的AMPK 信號實現(xiàn)的。WU Z L等[38]研究發(fā)現(xiàn)去甲烏藥堿可以興奮β2受體,使Na+吸收和K+分泌更活躍,發(fā)揮強(qiáng)心的療效。次烏頭堿在與甘草次酸和甘草苷配伍使用時,超聲心動圖顯示室間隔的厚度、左心室后壁厚度、左心室質(zhì)量、左心室射血分?jǐn)?shù)均降低,明顯優(yōu)于單用次烏頭堿治療[39]。劉聰?shù)萚40]研究發(fā)現(xiàn)真武湯可以作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),降低心力衰竭大鼠血清中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的分泌水平,AngⅡ能刺激MAPKs路徑和JAK-STAT 通路磷酸化,從而減輕心肌細(xì)胞肥厚。曲苗等[41]借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)真武湯治療心力衰竭是通過影響THF-α水平實現(xiàn)的。實驗說明真武湯具有強(qiáng)心作用,可通過多種途徑對心臟發(fā)揮作用。

5.2 利尿作用 真武湯利尿作用確切,作用機(jī)制主要是減少集合管、腎小管對水和無機(jī)鹽的重吸收功能。對于茯苓的利尿作用,田婷等[42]研究發(fā)現(xiàn)茯苓酸、去氫土莫酸、豬苓酸C等茯苓乙醇提取物與醛固酮受體具有類似結(jié)構(gòu),可通過拮抗醛固酮受體、保鉀排鈉,起到利尿作用。宋純東等[43]發(fā)現(xiàn)真武湯可以上調(diào)小鼠腎組織水通道蛋白1(AQP1)、水通道蛋白2(AQP2)的表達(dá)水平,減少尿蛋白,從而減輕腎臟病變。崔言坤等[44]探討真武湯治療腎陽虛水腫大鼠的作用機(jī)制,認(rèn)為真武湯利尿作用是通過降低醛固酮分泌實現(xiàn)的,并推測其作用機(jī)制為抑制白細(xì)胞介素-17(IL-17)介導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡。實驗證明真武湯的利尿作用明確,但作用機(jī)制尚未明確,有待進(jìn)一步研究。

5.3 改善腎功能 真武湯對腎功能起到改善作用,而作用機(jī)制有待更多的研究進(jìn)行完善。研究表明,白芍具有保護(hù)腎功能的作用,如方芳等[45]實驗研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷可以保護(hù)糖尿病大鼠的腎功能,其機(jī)制是白芍總苷可抑制大鼠腎組織中的TGF-β1和NT的表達(dá)以起到保護(hù)作用。滕玉霞等[46]研究發(fā)現(xiàn)真武湯可降低大鼠TNF-α、IL-4、IL-8的含量,表明真武湯可以通過調(diào)節(jié)大鼠的機(jī)體免疫起到抗炎作用,減輕炎癥對腎功能的影響。雷映紅等[47]探討加味真武湯治療DN 大鼠的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)真武湯組DN 大鼠在24 h 尿蛋白定量、血肌酐及血尿素氮水平等指標(biāo)有明顯的降低,并且能減輕腎組織的病理改變,作者認(rèn)為其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腎中胰島素樣生長因子1蛋白的表達(dá)相關(guān)。

6 小結(jié)

真武湯治療DN 具有明確的療效,優(yōu)于單純西醫(yī)治療,能明顯改善患者證候,對患者腎功能起到保護(hù)作用,但目前對于真武湯的作用機(jī)制研究尚缺乏全面及具體作用靶點(diǎn)的相關(guān)研究,僅局限于某一機(jī)制,下一步可結(jié)合循證醫(yī)學(xué)加強(qiáng)對中藥作用機(jī)制的探索。