前額葉皮質(zhì)GABA能中間神經(jīng)元在抑郁癥發(fā)病及治療中的作用

陳志彬,劉曉語,張明寬,高 倩,張 浩,李自發(fā),耿希文,魏 盛

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院,濟南 250355; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)實驗中心,濟南 250355)

抑郁癥是一類以長期且明顯的情感低落和認(rèn)知障礙為主要特點的心身疾病,主要臨床表現(xiàn)不僅包括情感精神障礙,還伴有食欲不振、睡眠障礙等軀體表現(xiàn),對患者的生活和心理健康均產(chǎn)生重要影響,已成為影響人類心理健康的第三大病癥[1]。但限于抑郁癥復(fù)雜的發(fā)病因素,以往研究未能闡釋清楚其發(fā)病機理?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實,抑郁癥的發(fā)生與多個腦區(qū)相關(guān),比如前額葉皮層(Prefrontal cortex,PFC)、杏仁核、腹側(cè)紋狀體和前扣帶皮層等[2]。其中,PFC的功能障礙與抑郁癥的發(fā)病呈現(xiàn)高度相關(guān)[3]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是腦內(nèi)含量最豐富的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),谷氨酸是大腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),已有證據(jù)表明慢性壓力可造成谷氨酸含量增加,而谷氨酸的激增可進(jìn)一步降低突觸之間的連通性,最終導(dǎo)致GABA的功能缺陷。GABA分布在大腦中的多個區(qū)域,與谷氨酸共同維持腦內(nèi)興奮-抑制的動態(tài)平衡,也被認(rèn)為是抗抑郁藥物作用的重點[4]。目前抗抑郁藥物多是通過改變突觸可塑性來發(fā)揮作用[5]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所提出一套綜合性生理心理方法旨在對抑郁癥有更優(yōu)化的治療[6]。有證據(jù)表明心理干預(yù)、社會幫助以及體育鍛煉等也會緩解抑郁癥癥狀。雖然多種治療方法均可緩解抑郁樣癥狀,但中重度抑郁癥的緩解必須要有抗抑郁藥的參與。即便如此,在進(jìn)行抗抑郁藥治療后仍有三分之一到一半的患者未產(chǎn)生顯著療效[7-8]。本文將圍繞這些內(nèi)容,將近年來有關(guān)PFC及其在內(nèi)的GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與抑郁之間的相互關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展加以總結(jié),并將圍繞抗抑郁藥在調(diào)節(jié)GABA能中間神經(jīng)元活力等方面發(fā)揮作用的機理加以總結(jié),以期為抑郁癥的有關(guān)研究以及臨床診斷提供借鑒思考。

1 PFC功能異?；蛘T發(fā)抑郁癥

抑郁癥的發(fā)病與腦功能生理改變及腦結(jié)構(gòu)病理變化密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究表明PFC的功能障礙和抑郁癥的臨床癥狀之間存在必然聯(lián)系[9]。

研究人員對抑郁癥患者進(jìn)行功能性核磁共振成像檢測,發(fā)現(xiàn)抑郁癥不僅會影響PFC的生理功能,還會影響其形態(tài)結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示:抑郁癥患者的PFC體積較正常人顯著減小,且減小程度與疾病的持續(xù)時間相關(guān);此外報告中還顯示PFC中突觸標(biāo)記物和突觸數(shù)量減少[10]。同時PFC的基礎(chǔ)代謝率也隨之減退,其中,眶額葉腦區(qū)厚度減少,膠質(zhì)細(xì)胞密度下降[11]。也有尸檢報告指出PFC中一種具有抗抑郁性質(zhì)的小分子神經(jīng)肽Y蛋白表達(dá)量及其受體含量顯著降低[12]。尸檢結(jié)果亦表明PFC內(nèi)離子型和代謝型谷氨酸受體發(fā)生變化,最近的一項正電子發(fā)射斷層掃描研究報告了抑郁癥患者突觸囊泡糖蛋白2A結(jié)合的配體水平降低,這可能與抑郁狀態(tài)下PFC結(jié)構(gòu)和功能的改變密切相關(guān)[13]。在抗抑郁研究中發(fā)現(xiàn),對PFC區(qū)域進(jìn)行腦刺激可以減輕抑郁癥狀[14]。

動物模型為抑郁狀態(tài)下PFC的結(jié)構(gòu)功能變化提供了進(jìn)一步的證據(jù),研究表明,慢性應(yīng)激后抑郁小鼠PFC神經(jīng)元的棘密度和樹突復(fù)雜性顯著降低[15]。近年來,抑郁狀態(tài)下腦內(nèi)抑制和興奮之間的平衡失調(diào)問題已引起了科研工作者的普遍重視[16]。PFC腦區(qū)中的GABA能中間神經(jīng)元活性的異常改變與谷氨酸(Glutamine,GLU)系統(tǒng)的功能失調(diào)可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的原因之一[17]。此外,關(guān)于抑郁發(fā)病機理的探討也主要集中于精神生物、神經(jīng)內(nèi)分泌和精神可塑性這幾個領(lǐng)域[18]。上述的發(fā)現(xiàn)均肯定了PFC腦區(qū)結(jié)構(gòu)功能異常與抑郁癥的高度相關(guān)性,且該腦區(qū)GABA能系統(tǒng)的異常改變可能是其中重要方面。

2 GABA能中間神經(jīng)元及其遞質(zhì)系統(tǒng)與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系

既往研究表明,GABA能中間神經(jīng)元的異常是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因。GABA能中間神經(jīng)元是具有抑制作用的一類神經(jīng)元并參與基本的微環(huán)路。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),GABA能中間神經(jīng)元和GLU能錐體神經(jīng)元構(gòu)成了主要的抑制性和興奮性動態(tài)平衡系統(tǒng)。雖然GABA能中間神經(jīng)元在皮層神經(jīng)元中只占比約為10%～30%,卻在大腦興奮和抑制平衡系統(tǒng)中發(fā)揮主要作用[19]。GLU的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)通過GLU再攝取進(jìn)而控制GABA能中間神經(jīng)元的組成,影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[17]。在神經(jīng)環(huán)路中,環(huán)路激活依賴于神經(jīng)元突觸連接的強度,其中興奮性突觸和抑制性突觸維系著通信平衡,共同維持著大腦功能,一旦失衡就會造成神經(jīng)環(huán)路功能障礙[16],這是抑郁癥發(fā)生的一個重要因素。皮層中的GABA能中間神經(jīng)元,具有不同的形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、分子和突觸特征[20]。通過神經(jīng)化學(xué)標(biāo)記物的表達(dá)譜,能夠確定大腦新皮層中3種最主要的非重疊中間神經(jīng)元組,在其中表現(xiàn)了鈣結(jié)合蛋白小清蛋白(Parvalbumin,PV)、離子型5-羥色胺受體和神經(jīng)肽生長抑素(Somatostatin,SST)[21]。SST與PV神經(jīng)元是GABA能中間神經(jīng)元的2種重要亞型,大概30%的GABA能中心神經(jīng)元表達(dá)SST,約40%的GABA能中間神經(jīng)元表達(dá)PV。這兩種亞型支配興奮性神經(jīng)元的不同方面,且這兩種神經(jīng)元還具有不同的電生理特性[22]。

2.1 抑郁癥的發(fā)生伴隨SST的活性降低

SST中間神經(jīng)元在中樞信號處理中具有重要位置,主要是通過與錐體神經(jīng)元的遠(yuǎn)端樹突接觸,建立GABA能抑制性突觸聯(lián)系,從而參與輸入信號處理[23]。SST作為是GABA能中間神經(jīng)元的亞型之一,參與到多種神經(jīng)和精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,如雙相情感障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥等[24]。

臨床研究發(fā)現(xiàn):抑郁癥患者下丘腦和邊緣系統(tǒng)中SST中間神經(jīng)元表達(dá)水平降低,該變化隨著對抑郁癥的治療而改善,同時觀察到背外側(cè)PFC、前扣帶回和杏仁核中SST的表達(dá)水平均有降低[25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):抑郁癥患者前扣帶回腦區(qū)SST mRNA表達(dá)顯著下降[24]。臨床前期實驗均表明,增加SST中間神經(jīng)元活性可能成為抗抑郁的干預(yù)手段[26]。研究表明,產(chǎn)生抗抑郁作用的核心分子機制可能是在SST表達(dá)穩(wěn)定的情況下,SST中間神經(jīng)元釋放的抑制性突觸輸入錐體神經(jīng)元增加導(dǎo)致的[27]。此外,氯胺酮和東莨菪堿等新型抗抑郁藥物均有通過調(diào)節(jié)PFC中SST神經(jīng)元進(jìn)而上調(diào)GLU、活化神經(jīng)營養(yǎng)因子下游通路等作用,該結(jié)果提示SST中間神經(jīng)元在抗抑郁治療中扮演著的重要角色[28]。動物實驗證實:SST中間神經(jīng)元與東莨菪堿的抗抑郁樣作用相關(guān),與PV中間神經(jīng)元的聯(lián)系并不密切[29]。上述結(jié)果均表明,抑郁癥的發(fā)生發(fā)展涉及SST中間神經(jīng)元表達(dá)及功能改變,提示SST中間神經(jīng)元是抑郁癥研究及抗抑郁效應(yīng)中極具潛力的靶點。

2.2 抑郁癥的發(fā)生伴隨PV的活性降低

PV中間神經(jīng)元對錐體神經(jīng)元的興奮性起重要的調(diào)控作用,主要通過錐體神經(jīng)元軸突起始端及近端樹突處形成突觸連接而發(fā)揮作用[23]。PV中間神經(jīng)元通過與主要神經(jīng)元的軸體突觸,控制細(xì)胞的脈沖輸出和時間[30]。但從表達(dá)水平上來看,抑郁癥患者存在多個腦區(qū)SST表達(dá)水平的降低,卻未見PV表達(dá)水平的變化[23]。但是研究者們發(fā)現(xiàn),在5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)的抗抑郁作用中,海馬齒狀回(Dentate gyrus,DG)區(qū)的PV中間神經(jīng)元被特異性激活,從而增加SSRI的抗抑郁作用[31]。同時,研究發(fā)現(xiàn),氯胺酮可降低大鼠PFC區(qū)PV中間神經(jīng)元的抑制功能,進(jìn)而導(dǎo)致GABA合成減少產(chǎn)生去抑制作用,但作用時效短暫[32]。這些研究提示PV中間神經(jīng)元也是抗抑郁研究的重要靶點。盡管SST和PV中間神經(jīng)元均與抑郁癥的病理生理有關(guān),并且有證據(jù)表明直接操縱這些中間神經(jīng)元亞型會影響情緒行為,但大量報道相互矛盾,GABA中間神經(jīng)元亞型參與抑郁癥發(fā)生及抗抑郁治療作用機制目前尚不清楚,仍有待后續(xù)研究。

大量研究報道已經(jīng)明確GABA能中間神經(jīng)元和抑郁癥的發(fā)病存在緊密聯(lián)系,為進(jìn)一步探究PFC中GABA能異常與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系,研究人員開展一系列實驗探索。Fogaca等[21]通過研究慢性不可預(yù)知壓力模型小鼠PFC內(nèi)的中間神經(jīng)元變化,發(fā)現(xiàn)模型小鼠PFC錐體神經(jīng)元的興奮性突觸后電位增加,中間神經(jīng)元的抑制性突觸后電位減少,說明抑郁癥與PFC中突觸活性變化相關(guān);檢測抑郁模型組小鼠PFC中SST和PV神經(jīng)元活性,c-Fos結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFC中細(xì)胞數(shù)量明顯上升,小鼠的抑郁樣行為得到改善。為進(jìn)一步探究PFC內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元的抑制與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系,研究人員在模型小鼠的PFC中注入乙酰膽堿M1受體阻斷劑,再給予東莨菪堿治療,發(fā)現(xiàn)注射阻斷劑小鼠的抑郁樣行為未改善,這證明抗抑郁作用是通過PFC內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元介導(dǎo)的[21]。綜上,抑郁癥的發(fā)病與PFC內(nèi)的GABA能神經(jīng)元功能異常密切相關(guān),且靶向其進(jìn)行抑制性操控可顯著緩解抑郁樣行為。

3 GABA能中間神經(jīng)元介導(dǎo)的去抑制在抗抑郁治療中的作用

目前,藥物治療仍是臨床上針對抑郁癥的首選治療方法,SSRI為一線用藥,此類藥物在治療重度抑郁癥方面有一定成效,目前臨床上針對抑郁癥多會選擇此類抗抑郁藥物[33]。

經(jīng)典抗抑郁藥SSRI作用于GABA能突觸,通過控制突觸釋放的減少,發(fā)揮抗抑郁作用;臨床證據(jù)表明,抑制GABA能中間神經(jīng)元,患者的抑郁樣表現(xiàn)會相應(yīng)減輕[34]?？焖倏挂钟羲幬锫劝吠瑫r作用于GABA能突觸和GABA受體,且GABAA和GABAB受體為其發(fā)揮作用的主要靶點[21]。GABAA是配體門控Cl-通道,已被公認(rèn)為多種精神藥物的作用靶點,比如苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物等。GABAA受體大多位于突觸后,主要作用為進(jìn)行快速的突觸抑制[35]。GABAB受體為G蛋白偶聯(lián)受體,其主要位于突觸前,作為自體受體來發(fā)揮作用并抑制GABA的釋放[36]。長期服用SSRI類藥物可通過GABAA受體使GABA和四氫孕酮水平升高,四氫孕酮是一種內(nèi)源性神經(jīng)類固醇,是GABAA受體的陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[37]。某些單胺類抗抑郁藥可以增加GABAB受體在PFC中的結(jié)合能力和生理功能[38];有實驗證明,給予小鼠氯胺酮后,其PFC中突觸外GABAA受體活動得到增強[39];在另一項實驗中發(fā)現(xiàn)增加GABAB受體的活性可以令氯胺酮失去效應(yīng),因此推測氯胺酮可能是通過增強GABAA受體的活性與阻斷GABAB受體發(fā)揮效應(yīng)[40]。以GABA能系統(tǒng)為靶點,恢復(fù)抑郁癥中的興奮-抑制失衡可能是抗抑郁藥物作用機制之一[41]。

3.1 經(jīng)典抗抑郁藥

經(jīng)典抗抑郁藥SSRI目前仍是科研和臨床的研究熱點,主要通過阻斷5-HT轉(zhuǎn)運體和增加5-HT的突觸密度發(fā)揮抗抑郁作用[42]。SSRI代表藥物是氟西汀,其通過調(diào)節(jié)單胺類發(fā)揮作用,但它發(fā)揮治療作用的確切機制目前仍未可知。猜測其作用機制可能是5-HT受體所介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。為了驗證這一觀點,研究人員使用5-HT3受體阻斷劑對5-HT3受體介導(dǎo)的GABA中間神經(jīng)元進(jìn)行阻斷,結(jié)果顯示,錐體神經(jīng)元的活性增強,細(xì)胞外5-HT受到SSRI的影響增強[42]。另外一項研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者給予氟西汀治療后,可顯著增加大腦中四氫孕酮的含量,實驗驗證四氫孕酮可能作用于GABA合成酶從而發(fā)揮抗抑郁作用[43]。盡管現(xiàn)代研究對SSRI治療抑郁癥的作用機理尚未完全明確,但是經(jīng)典抗抑郁藥物的重要靶點仍是GABA能系統(tǒng),并對此進(jìn)行深入研究。

3.2 快速抗抑郁藥

近年來,快速抗抑郁藥物發(fā)展快,目前認(rèn)可度較高的抗抑郁理論是短暫抑制GABA中間神經(jīng)元并增強其突觸可塑性。氯胺酮作為非選擇性NMDA受體的拮抗劑,其抗抑郁的作用機制與GABA功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[5]。研究表明,氯胺酮抗抑郁治療能快速(數(shù)小時內(nèi))發(fā)揮作用[44]。然而其發(fā)揮作用的機制尚未明確,因此成為研究的熱點方向。研究表明氯胺酮給藥后短時間內(nèi)可以增加細(xì)胞外GLU的水平,同時減少PFC中GABA能中間神經(jīng)元的放電[45]。Li等[46]研究認(rèn)為氯胺酮誘導(dǎo)合成突觸相關(guān)蛋白,快速逆轉(zhuǎn)應(yīng)激,增強PFC的功能,緩解抑郁。該研究發(fā)現(xiàn)給予氯胺酮后GLU會隨之產(chǎn)生暴發(fā),這是因為GABA能中間神經(jīng)元受到抑制后,錐體神經(jīng)元的去抑制而產(chǎn)生的效應(yīng),見圖1。另有研究證明,GABA能中間神經(jīng)元上NMDA受體參與抑郁過程,氯胺酮可通過影響上述過程調(diào)控GABA釋放,從而抗抑郁[39]。

圖1 快速抗抑郁藥通過影響GABA能中間神經(jīng)元發(fā)揮抗抑郁作用機制

另一種快速抗抑郁藥東莨菪堿,作用于乙酰膽堿M受體,造成中間神經(jīng)元的抑制作用減弱,使GLU含量在其后大量增加,從而使得PFC中發(fā)生快速和持續(xù)的突觸變化,見圖1。研究表明東莨菪堿可能對興奮性神經(jīng)元產(chǎn)生作用,使抑郁樣行為快速減輕[47]。研究發(fā)現(xiàn)東莨菪堿激活A(yù)MPA受體的下游,進(jìn)而影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和PFC新合成的蛋白質(zhì)作用于雷帕霉素依賴性結(jié)構(gòu)可塑性的哺乳動物靶點,同時實驗證實了東莨菪堿是通過抑制PFC內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[28]。最后通過表1對抑郁癥和前額葉皮質(zhì)中GABA能中間神經(jīng)元的關(guān)系進(jìn)行梳理總結(jié)。

表1 抑郁癥和前額葉皮質(zhì)中GABA之間的關(guān)系

4 討論

目前的功能性核磁共振成像、尸檢報告、神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)等均已證實前額葉皮質(zhì)的功能障礙與抑郁情緒密切相關(guān),并且GABA能中間神經(jīng)元的功能異常在其中發(fā)揮主要作用。研究表明神經(jīng)病理的變化都是基于前額葉皮質(zhì)介導(dǎo)抑郁相關(guān)行為表現(xiàn)為基礎(chǔ)。

對PFC中GABA能中間神經(jīng)元詳細(xì)的形態(tài)學(xué)研究和精確的定量研究需要進(jìn)一步探索,受樣本量的限制和操作技術(shù)的靈活性,功能性核磁共振成像、神經(jīng)影像學(xué)等技術(shù)不能保證結(jié)果的可重復(fù)性,傳統(tǒng)分子檢測方法的精確性也存在一定局限。目前對抑郁癥的發(fā)生與前額葉皮質(zhì)中GABA能中間神經(jīng)元的機制關(guān)系需要進(jìn)一步完善和明確。相關(guān)證據(jù)表明GABA能系統(tǒng)的某些多巴胺受體(DRD2和DRD3)以及其他GABAA受體亞型單位也參與抑郁癥的調(diào)節(jié),但需要進(jìn)一步檢測參與分子的變化以充分明確在抗抑郁中發(fā)揮的作用。此外,目前對GABAB受體的研究較少,目前的研究證明GABAB受體對興奮性突觸后電位的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[36],GABAB受體在抗抑郁中發(fā)揮的作用仍需進(jìn)一步探究。

此外,為明確抗抑郁的作用靶點,可以利用在體動物和離體腦片,采用雙光子顯微成像、腦片膜片鉗、化學(xué)遺傳操控等技術(shù)觀察GABA能中間神經(jīng)元的刺激對PFC及相關(guān)受體的影響,這對了解抑郁癥的具體發(fā)病機制和尋求有效的抗抑郁藥物,以便在抑郁癥防治方面發(fā)揮關(guān)鍵的應(yīng)用價值。

綜上所述,目前的研究發(fā)現(xiàn)有利于進(jìn)一步理解抑郁癥相關(guān)的生理病理改變和行為差異以及明確針對抑郁癥治療部分相關(guān)的受體和靶點,但仍需對GABA能系統(tǒng)在抑郁癥的發(fā)病和治療中所產(chǎn)生的作用機制進(jìn)一步明確,基于以往的研究成果,不斷深入挖掘以期發(fā)現(xiàn)新的受體、靶點以及神經(jīng)環(huán)路,獲得抑郁癥治療的新的作用靶點,為抗抑郁藥物的研發(fā)提供科學(xué)證據(jù),更好服務(wù)臨床抑郁癥的治療。