ATR 抑制劑抗腫瘤治療的研究新進(jìn)展*

劉竹君 綜述 劉東穎 審校

環(huán)境及細(xì)胞內(nèi)多種因素都會(huì)引起DNA 損傷并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。DNA 損傷應(yīng)答（DNA damage response，DDR）整合多種細(xì)胞調(diào)控過(guò)程，對(duì)維持基因組的穩(wěn)定性和整體性都是至關(guān)重要的[1]。在真核生物中，不同的DNA 損傷引起應(yīng)答蛋白的激活，這些蛋白主要包括一些超大分子量的蛋白激酶，如DNA 依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNA-PKcs），共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM 基因），共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3-相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR），以及Fanconi Anaemia 復(fù)合物，這些蛋白進(jìn)一步激活DNA 修復(fù)，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞凋亡，衰老等多個(gè)信號(hào)通路[2]。DNA修復(fù)的過(guò)程發(fā)生在損傷位點(diǎn)附近的染色質(zhì)區(qū)域，其過(guò)程非常復(fù)雜。這一過(guò)程的異常伴隨多種腫瘤發(fā)生，因此相關(guān)蛋白也是重要的潛在的藥物靶點(diǎn)。

1 ATR 在DDR 中的作用

ATR 是DDR 中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白[3]，是一種屬于磷脂酰肌醇3-激酶樣激酶（PIKK）家族的蛋白質(zhì)，與也參與DDR 的ATM 同屬于一個(gè)家族。

在腫瘤細(xì)胞中由于癌基因的激活和G1 檢查點(diǎn)功能的缺失復(fù)制應(yīng)激（replication stress，RS）明顯升高，在發(fā)生DNA 損傷時(shí)，ATR 的主要作用是作為RS 的傳感器，參與DNA 單鏈斷裂修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有RS或DDR 產(chǎn)生時(shí)，復(fù)制相關(guān)蛋白A（RPA）包裹單鏈DNA（ssDNA）形成RPA-ssDNA 復(fù)合物，并招募ATR 激活所需的調(diào)控因子：ATRIP、9-1-1 復(fù)合物（Rad9-Rad1-Hus1）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合蛋白1（Top-BP1）等。ATR 與其配體ATRIP 結(jié)合并被招募到RPA-ssDNA 上形成ATR-ATRIP 復(fù)合物，同時(shí)ATR在位點(diǎn)T1989 發(fā)生自磷酸化。ATR 一旦被激活，便會(huì)通過(guò)磷酸化CHK1 和CHK2 導(dǎo)致CDC25 發(fā)生磷酸化并失活，從而不能激活CDK2。同時(shí)這些病變還直接或通過(guò)CHK1 激活WEE1，使CDK1 和CDK2磷酸化并失活，從而阻滯G1/S 或G2/M 細(xì)胞周期進(jìn)程，從而使細(xì)胞在進(jìn)入有絲分裂前有更多的時(shí)間進(jìn)行DNA 損傷修復(fù)。如果損傷太廣泛，便激活相應(yīng)的衰老或凋亡途徑[4]。

ATM 主要參與DNA 雙鏈斷裂（double-strand break，DSB）修復(fù)。在未受損的細(xì)胞中，ATM 以二聚體或低聚體的形式存在，DNA 雙鏈斷裂后，MRE11-RAD50-NBS1（MRN）復(fù)合物激活A(yù)TM，并在絲氨酸367（ser367）、絲氨酸1893（ser1893）、絲氨酸1981（ser1981）和絲氨酸2 996（ser2996）處自動(dòng)磷酸化。從而誘發(fā)被MRE11-RAD50-NBS1（MRN）復(fù)合體招募到DSB 位點(diǎn)的p53（腫瘤抑制因子）、CHK1 和CHK2 等發(fā)生一系列復(fù)雜的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過(guò)抑制CDK2 的活性來(lái)阻滯G1/S 或G2/M 細(xì)胞周期進(jìn)程[5]。

ATM 和ATR 在一定程度上也會(huì)相互影響。1）ATM 和ATR 可以影響彼此在DNA 損傷部位的募集。如在DSB 中，ATM 可以通過(guò)增強(qiáng)DNA 末端切除來(lái)促進(jìn)ATR 的激活。ATR 也被證明在DNA RS下磷酸化H2AX，這可能會(huì)將ATM 招募到與應(yīng)激復(fù)制叉相鄰的染色質(zhì)中；2）ATM 和ATR 可以直接相互磷酸化。研究表明，ATM 在Ser1981 可以被ATR 磷酸化，以應(yīng)對(duì)DNA 復(fù)制應(yīng)激；3）ATM 和ATR 可能會(huì)影響彼此通路中損傷反應(yīng)蛋白的功能和募集。如ATM 可以磷酸化TopBP1 并促進(jìn)其與 ATR 的相互作用；4）ATM 和ATR 在DDR 通路中存在功能冗余。即使無(wú)ATM，緩慢切除DNA 末端仍可以激活A(yù)TR。同樣，當(dāng)ATR 通路失活時(shí)，DNA RS 也會(huì)激活A(yù)TM[4]。

ATM 基因不是細(xì)胞存活必須的，人類ATM 基因的突變會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的發(fā)生，其特點(diǎn)是小腦退化、免疫缺陷和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。而ATR是至關(guān)重要的，有研究表明ATR 雙等位基因的喪失會(huì)導(dǎo)致早期胚胎致死[7]。因此，ATR 的選擇性抑制為腫瘤治療提供了新的思路，也為腫瘤研究提供了新的工具。

2 ATR 抑制劑（ATRi）

腫瘤細(xì)胞更加依賴ATR 分子通路調(diào)控細(xì)胞DDR 促進(jìn)細(xì)胞存活，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小，使ATR成為有希望的癌癥治療靶標(biāo)，ATRi 有巨大的抗腫瘤潛力[8]。Rundle 等[9]證實(shí)ATR 敏感細(xì)胞對(duì)各種具有DNA 損傷作用的抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐受性，為開發(fā)針對(duì)ATR 的小分子抑制劑提供了依據(jù)。目前在全球范圍內(nèi)，ATRi 的藥物開發(fā)落后于其他DDR 蛋白，包括PARP 和ATR 本身的下游靶點(diǎn)CHK1 等。一項(xiàng)原因是因?yàn)锳TR 需要與ssDNA-dsDNA 連接束（不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)）及所需的共活化蛋白例如RPA 和ATRIP 結(jié)合發(fā)揮作用，是個(gè)大分子，難以通過(guò)體外高通量篩選；另一項(xiàng)原因是其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)缺乏晶體結(jié)構(gòu)阻礙了其藥物開發(fā)。

ATRi 的主要作用是抑制S 期和G2/M 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)導(dǎo)致RS 增加并過(guò)早進(jìn)入有絲分裂，最終導(dǎo)致有絲分裂危象[10]，還能引起S 期和G2 期DNA 同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）和DSB[11]。

有研究認(rèn)為，攜帶TP53 突變的細(xì)胞對(duì)ATRi 更敏感，ATRi 在TP53 缺失細(xì)胞中顯示出選擇性療效[12]，但這種療效與TP53 狀態(tài)無(wú)關(guān)[13]。目前，ATRi 主要是通過(guò)兩條途徑進(jìn)行臨床應(yīng)用開發(fā)：第一條是通過(guò)尋找預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物來(lái)識(shí)別對(duì)單藥治療特別敏感的腫瘤；第二條是探索與其他藥物聯(lián)合用藥的策略。靶向ATR 的幾種化合物目前正在臨床前和臨床開發(fā)中。

2.1 ATRi 單藥應(yīng)用

目前，正在進(jìn)行的隨機(jī)臨床研究中至少有5 種ATRi 顯現(xiàn)出療效：berzosertib（M6620/VE822）、ceralasertib（AZD6738 ）、elimusertib（BAY1895344 ）、M1774 和RP-3 500。在評(píng)估ceralasertib 單藥治療化療進(jìn)展的晚期實(shí)體瘤患者療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，cerlasertib 起始劑量為80 mg，最高劑量240 mg。結(jié)果表明，cerlasertib 劑量限制性毒性包括血小板減少，全血細(xì)胞減少及淀粉酶升高，最大耐受劑量為160 mg，1 日2 次，口服2 周，停2 周，不良反應(yīng)耐受良好，客觀緩解率（overall response rate，ORR）為7%[14]。Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果表明，在ARID1A 缺乏實(shí)體瘤患者中，ceralasertib 單藥具有良好的抗腫瘤活性（160 mg，1 日2 次，口服d1～14，28 d 為1 個(gè)周期），10 例患者中有2 例（均為子宮內(nèi)膜癌）腫瘤達(dá)到完全緩解[15]。

另一項(xiàng)評(píng)估elimusertib 單藥治療晚期實(shí)體瘤患者療效的I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果ORR 為19%（4/21），所有4 例患者均同時(shí)攜帶ATM 的缺失或變異，其中81.8%的患者出現(xiàn)ATRi 的常見不良反應(yīng)3 級(jí)貧血，提示1 例攜帶BRCA1 致病突變，并對(duì)PARPi 耐藥的患者得到了長(zhǎng)期緩解[16]。

靜脈注射ATRi，berzosertib 的單藥Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，17 例患者中有1 例攜帶ATM 缺失和ARID1A突變的結(jié)腸癌患者達(dá)到了完全緩解[17]。RP-3 500 在具有DDR 基因變異的實(shí)體瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在卵巢癌患者中ORR 為25%（5/20），其中17 例為鉑類耐藥，18 例曾接受過(guò)PARPi 治療。

2.2 ATRi 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.2.1 與吉西他濱聯(lián)合 有研究表明，吉西他濱能夠誘導(dǎo)高水平的RS，并已在臨床前研究中證實(shí)與ATRi聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[18]。

一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)比較了吉西他濱聯(lián)合ATRi 與吉西他濱單藥治療的療效，在70 例鉑類耐藥高級(jí)別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）患者中，按無(wú)鉑間期（platinum-free interval，PFI）分層（PFI＜3 個(gè)月，PFI 3～6 個(gè)月），結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合berzosertib 組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為22.9 周，而單獨(dú)使用吉西他濱組為14.7 周（HR=0.57），主要在PFI＜3 個(gè)月的亞組中觀察療效，其中吉西他濱聯(lián)合berzosertib 組的mPFS 為27.7 周，而單用吉西他濱組為9.0 周[19]。

2.2.2 與鉑類聯(lián)合 鉑化合物通過(guò)鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)的形成誘導(dǎo)RS 和對(duì)ATR 通路的依賴，從而導(dǎo)致復(fù)制叉的減慢/停滯。

鉑類是第一類與ATRi 聯(lián)合進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)的藥物。berzosertib 與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用[17]在1 例鉑類和PARPi耐藥HGSOC 患者中達(dá)到完全緩解。在ceralasertib 聯(lián)合卡鉑的Ⅰ期試驗(yàn)中，36 例ATM 或SLFN11 缺失或低表達(dá)的患者中，2 例達(dá)到部分緩解[20]。

另一項(xiàng)研究是在尿路上皮癌患者中進(jìn)行的，患者被隨機(jī)分配接受順鉑聯(lián)合吉西他濱或順鉑、吉西他濱聯(lián)合berzosertib 治療，結(jié)果顯示ORR 或無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，mPFS）無(wú)差異，試驗(yàn)組患者的3 級(jí)或4 級(jí)血小板減少癥（59%vs.39%）、中性粒細(xì)胞減少癥（37%vs.27%）、中止治療（24%vs.15%）的發(fā)生率較高，順鉑累積劑量較低，這可能解釋了為何聯(lián)合berzosertib 無(wú)獲益。

2.2.3 與拓?fù)涮婵?、紫杉類?lián)合 ATRi 與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑如拓?fù)涮婵档穆?lián)合在臨床前研究中也顯示出協(xié)同作用[21]。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)評(píng)估了berzosertib 聯(lián)合拓?fù)涮婵档寞熜c不良反應(yīng)[22]，結(jié)果顯示不良反應(yīng)輕微，單藥治療組無(wú)劑量限制性不良反應(yīng)事件，聯(lián)合治療組僅1 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。5 例鉑耐藥小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中有3 例在10 個(gè)月、6 個(gè)月以上和7 個(gè)月以上的時(shí)間里取得了部分緩解或長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效。在berzosertib 聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性SCLC 的Ⅱ期臨床研究中，berzosertib 聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性SCLC 療效顯著，ORR 達(dá)36%（9/25），達(dá)到了主要療效終點(diǎn)[23]。提示ATRi 可能是治療難治性SCLC[22]的一項(xiàng)有前景的方案。

ATRi 與紫杉類藥物聯(lián)合的策略是有理論依據(jù)的。這些機(jī)制中最明確的是ATRi 繞過(guò)G2/M 檢查點(diǎn)并迫使具有DDR 和RS 的細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，進(jìn)一步增強(qiáng)紫杉類藥物的活性。另一種機(jī)制可能與ATR 在有絲分裂過(guò)程中控制染色體不穩(wěn)定性的作用有關(guān)[24]，在有絲分裂過(guò)程中，Aurora A 通過(guò)使其能夠與著絲粒蛋白F 結(jié)合，促進(jìn)ATR 定位于著絲粒，著絲粒蛋白質(zhì)F 將ATR 募集到RPA 包被的著絲粒R-環(huán)中，ATR 激活A(yù)urora B 并確保有絲分裂過(guò)程中準(zhǔn)確的染色體分離。因此，ATRi 可能與抗有絲分裂劑協(xié)同作用，如紫杉類藥物[24]。ceralasteb 聯(lián)合紫杉醇的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，在免疫治療耐藥黑色素瘤患者中的有效率為33%，并且發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者表現(xiàn)出頻繁的體細(xì)胞NF1 或NRAS 激活突變，盡管該點(diǎn)與療效之間無(wú)明確相關(guān)性[25]。

總之，ATRi 聯(lián)合化療已顯示出有希望的初步結(jié)果。迄今為止，吉西他濱和鉑類是與其聯(lián)合最成功的藥物，尤其是在鉑類耐藥HGSOC 患者中。

2.2.4 與PARP 抑制劑（PARPi）聯(lián)合 一些臨床前研究表明，PARPi 與ATRi 在卵巢癌[21,26]患者中具有協(xié)同作用。這種協(xié)同作用存在于野生型和BRCA1、BRCA2 突變的腫瘤中，但在野生型腫瘤中更明顯[26]。ATR 抑制可能是克服PARPi 耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制，包括恢復(fù)HRR 缺乏、復(fù)制叉穩(wěn)定、SLFN11 失活和PARG 表達(dá)缺失，其分子機(jī)制可能是pATR 和pCHK1水平降低，RAD51 募集減少，pH2AX 積累增加[21,24,27]。

在ceralasertib 聯(lián)合olaparib 的Ⅱ期研究中，ceralasertib 的推薦劑量為160 mg，1 日1 次，d1～d7 給藥，olaparib 為300 mg，1 日2 次，d1～d28 給藥，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少是劑量限制性毒性，在45例患者中觀察到1 例完全緩解，5 例部分緩解。

CAPRI 試驗(yàn)評(píng)估了ceralasertib 聯(lián)合olaparib 對(duì)鉑類敏感并經(jīng)過(guò)至少6 個(gè)月的PARPi 治療后進(jìn)展的卵巢癌患者的療效，在13 例患者中6 例患者達(dá)到部分緩解，ORR 為46%[28]。olaparib 與ceralasertib 聯(lián)合用藥主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，23.1%的患者出現(xiàn)3 級(jí)或4 級(jí)血小板減少癥，8%的患者出現(xiàn)貧血和中性粒細(xì)胞減少癥。

2.2.5 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合 評(píng)估ceralasertib 聯(lián)合抗程序性死亡受體-配體1（programmed deathligand 1，PD-L1）抗體durvalumab 在21 例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中的I 期研究結(jié)果顯示，1 例患者完全緩解，2 例患者部分緩解。

一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了在接受抗程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）或抗PD-L1 治療后立即進(jìn)展的黑色素瘤患者中接受ceralasertib 聯(lián)合durvalumab 治療的不良反應(yīng)及療效，結(jié)果顯示ORR 為30%，30 例患者mPFS 為7.1 個(gè)月，3 級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)主要是血液學(xué)不良反應(yīng)，33.3%的患者出現(xiàn)貧血，16.7%患者出現(xiàn)血小板減少[29]。

2.2.6 與其他藥物聯(lián)合 受體酪氨酸激酶AXL 抑制劑聯(lián)合ATRi 在黑色素瘤和NSLC 細(xì)胞中具有協(xié)同作用，尤其是在SLFN11（鉑和PARPi 耐藥性的標(biāo)志物）低表達(dá)的細(xì)胞中[30-31]。末端外結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白家族抑制劑（BETi）與ATRi 聯(lián)合在各種臨床前肺癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤模型中協(xié)同作用，在這些研究中，溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4（BRD4）的抑制導(dǎo)致RS 和pCHK1 的激活增加[32]。可能與ATRi 聯(lián)合的還包括Aurora 激酶抑制劑[33]、組蛋白脫乙酰酶抑制劑[34]和Bcl-2 抑制劑[35]，但是臨床前數(shù)據(jù)還需要更多的數(shù)據(jù)[33]。

2.2.7 ATR-CHK1-WEE1 通路的雙重阻斷 ATR、CHK1 和WEE1 在DDR 及RS 的不同階段起作用并具有不同的作用。因此，其抑制導(dǎo)致不同的抗腫瘤作用，并引發(fā)不同的補(bǔ)償機(jī)制。因?yàn)閃EE1 是該途徑的下游效應(yīng)器，WEE1i 可能比ATRi 或CHK1i 更為有效[10,36]。此外，WEE1 通過(guò)各種機(jī)制的上調(diào)被認(rèn)為是對(duì)ATRi 和CHKli[37]產(chǎn)生耐藥性的適應(yīng)性機(jī)制。因此，WEE1i 與ATRi 和CHK1i 的組合在機(jī)制上是相關(guān)的，臨床前模型已經(jīng)證明了這種組合的協(xié)同潛力[38]。

2.2.8 ATRi 與放療聯(lián)合 放療能夠造成RS 和DNA損傷增加。因此，ATRi 與放療聯(lián)合可能是DDR 領(lǐng)域中另一種有前景的策略。有臨床前研究證實(shí)，ATRi（VE-821[39]、berzosertib[40]）在前列腺癌中，berzosertib 在食管癌及三陰性乳腺癌[41]中，elimusertib 在結(jié)腸癌[42]中發(fā)揮了放療增敏劑的作用。近期，有臨床前數(shù)據(jù)證明，ATRi 和放療聯(lián)合治療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)具有增強(qiáng)作用。ATRi 與放療聯(lián)合可能需要進(jìn)一步的機(jī)制研究來(lái)更好地了解如何利用上述影響，以最大限度地提高抗腫瘤治療的療效。

PATRIOT 研究是一項(xiàng)旨在評(píng)估ceralasertib 單藥并與姑息性放療聯(lián)合治療實(shí)體瘤患者的耐受性、安全性和療效的Ⅰ期臨床研究[43]，ceralasertib 聯(lián)合姑息性放療是該臨床研究中的1 個(gè)隊(duì)列，姑息性放療的劑量為20 Gy/10 f，研究中將對(duì)腫瘤及放療區(qū)域內(nèi)皮膚組織進(jìn)行活檢，從而進(jìn)行DNA 損傷的檢測(cè)，目前該研究結(jié)果尚未公布。

3 討論

迄今為止，在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)ATRi 進(jìn)行的臨床評(píng)估表明，單藥治療僅部分患者具有顯著且持久抗腫瘤活性，單藥治療活性在非常特定的環(huán)境中是可采用的，如ATM 缺失和ARID1A 突變的腫瘤中的ATRi。聯(lián)合用藥策略顯示出前景，在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，吉西他濱與ATRi 的聯(lián)合顯示出優(yōu)于吉西他濱單藥的活性，并且吉西他濱與berzosertib 聯(lián)合治療鉑類耐藥卵巢癌將進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，另外ATRi與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合也是目前臨床研究的熱點(diǎn)，有可能克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥問(wèn)題。

ATRi 與PARPi 的聯(lián)合能夠克服或預(yù)防PARPi耐藥性，并且與放射治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合也顯示出抗腫瘤協(xié)同作用；此外，一些新ATRi 化合物正在進(jìn)行臨床前開發(fā)和（或）首次人體臨床試驗(yàn)，如M1774、RP-350 和ART0380。盡管如此，上述藥物臨床開發(fā)的主要挑戰(zhàn)仍然是不良反應(yīng)，尤其是骨髓毒性。為了解決該問(wèn)題，目前臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)即探索藥物組合的替代給藥方案和給藥順序。

目前，暫無(wú)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝌?yàn)證的或?qū)TRi 療效有預(yù)測(cè)作用的DDR 和RS 生物標(biāo)志物。此外，無(wú)準(zhǔn)確的方法測(cè)量RS 細(xì)胞數(shù)量，BRCA1 和BRCA2 的突變狀態(tài)能夠預(yù)測(cè)ATRi 的療效，并與PARPi 耐藥有關(guān)。這與臨床前研究顯示ATRi 可以克服BRCA 和HRR缺失腫瘤患者PARPi 耐藥性的機(jī)制一致。上述研究表明，BRCA 突變的PARPi 耐藥的腫瘤患者可能對(duì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑更敏感（優(yōu)選聯(lián)合策略，因?yàn)榛谠缙诘呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)單藥療效似乎很低）。此外ATM 缺乏和ATR 抑制之間的協(xié)同致死性，臨床前研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)（主要是非卵巢癌），但還需要更多的證據(jù)。

綜上所述，目前全球暫無(wú)ATRi 獲批上市，但根據(jù)目前披露的臨床數(shù)據(jù)，ATRi 安全性可控，且對(duì)實(shí)體瘤展示出良好的抗腫瘤活性，未來(lái)前景廣闊。正在進(jìn)行臨床評(píng)估的ATRi 作為單一療法和聯(lián)合療法-不僅與DNA 損傷化療和放療聯(lián)合，還包括與其他DDR 抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。因此，亟需開展更多項(xiàng)大樣本的臨床研究才有望將ATRi 納入腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，從而為患者帶來(lái)獲益。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。