基于傾向性評分匹配比較不同術(shù)式治療甲狀腺微小乳頭狀癌的效果

侯修強，馮創(chuàng)，黃文連，張金強

作者單位：武漢科技大學(xué)附屬武漢市武昌醫(yī)院甲乳外科，湖北 武漢430063

甲狀腺癌為多發(fā)頭頸部的一種腫瘤，常見病因為攝碘不合理、內(nèi)分泌失調(diào)、放射性損傷，多見于20～40歲女性。近年來，該病罹患率逐年攀升。調(diào)查研究顯示，1/2以上的該病新發(fā)病例為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）［1］。PTMC雖惡性程度低，但隨著腫瘤增大，可對食管、氣管等鄰近組織造成壓迫，繼而出現(xiàn)呼吸不暢、吞咽困難等癥狀，從而使病人生活受到嚴(yán)重困擾［2］。在PTMC治療方面，既往多采取頸部開放手術(shù)，雖可有效去除腫瘤，但病人術(shù)后可遺留顯眼瘢痕，繼而會影響其頸部美觀度［3］。為滿足病人美觀需求，臨床逐漸開始嘗試應(yīng)用經(jīng)口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術(shù)（transoral endoscopic thyroidectomy vestibular approach，TOETVA）對其進(jìn)行治療。TOETVA是在腔鏡協(xié)助下經(jīng)口腔前庭進(jìn)入甲狀腺內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除操作，因切口位置較隱蔽，故可避免術(shù)后遺留體表瘢痕［4］。但此項術(shù)式治療PTMC的效果及安全性尚存在爭議。為此，本研究對比分析了TOETVA、開放術(shù)式治療PTMC的效果。同時，在研究中為減少混雜因素對結(jié)果的影響，采用了傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法對基線數(shù)據(jù)進(jìn)行了均衡，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年5月在武漢科技大學(xué)附屬武漢市武昌醫(yī)院擇期手術(shù)治療的PTMC病人157例，按術(shù)式的不同將病人分成TOETVA組（n=63）、開放組（n=94），以PSM法對兩組病人予以1∶1 匹配，匹配變量包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、病灶位置及腫瘤最大徑等，最終納入TOETVA組、開放組各56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)病理活檢確診；②年齡范圍20～60歲；③病灶最大徑在1 cm或以內(nèi)，且均為單側(cè)病灶；④初次手術(shù)，且具備腹腔手術(shù)或開放手術(shù)適應(yīng)證；⑤獲取完整的資料，病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他甲狀腺疾病或腫瘤；②側(cè)頸部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③腫瘤突破甲狀腺被膜；④存在頸部外傷、放療史；⑤重要器官嚴(yán)重病變；⑥口腔感染或存在畸形。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 TOETVA組 開展TOETVA治療，術(shù)前3 d使用氯己定含漱液，術(shù)前0.5 h預(yù)防性使用1.5 g安可欣。實施全身麻醉，于病人肩下墊一軟枕，保持頸過伸位。實施消毒后，以無痛碘和生理鹽水的混合液（配比為1∶2）消毒口腔。術(shù)中拉開下唇，將唇頰齦溝顯露后，于其下唇系帶上端做一10 mm的切口，以電刀順著下頜骨骨膜分離至頦下空間，以剝離棒對軟組織進(jìn)行擴充，建立腔道，隨后放置一10 mm Trocar，以此為觀察孔。于左、右第一雙尖牙上端各做一5 mm的切口，各放置一5 mm Trocar，以此為操作孔（圖1）?？變?nèi)注入二氧化碳?xì)怏w，使壓力保持在8 mmHg左右。以超聲刀于頸闊肌下間隙對皮瓣開展分離操作，往下分離至胸骨處，兩側(cè)分離至鎖乳突肌前緣。將頸白線打開后放入腔鏡“S”拉鉤牽開帶狀?。▓D2）。通過中央入路對患側(cè)腺體進(jìn)行切除，操作時貼近腺體，防止損及喉上神經(jīng)。以隧道式方法對喉返神經(jīng)開展分離操作（圖3）。然后開展中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（central lymph node，CLN）清掃（圖4）。以蒸餾水對創(chuàng)口進(jìn)行沖洗，將引流管置入中央?yún)^(qū)，然后以可吸收縫線縫合術(shù)腔和口腔切口，最后消毒口腔。術(shù)后常規(guī)使用抗菌素，并對下頜及頸前區(qū)予以加壓包扎。

圖1 經(jīng)口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術(shù)操作孔位置圖 圖2 建腔后分離帶狀肌 圖3 解剖分離喉返神經(jīng) 圖4 清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)

1.2.2 開放組 麻醉及體位同TOETVA組。于胸骨柄上方2 cm位置做一6 cm的弧形切口，逐層游離至后背膜，以電刀分離并切去甲狀腺葉，后開展CLN清掃。切口下方放置引流管，切口以可吸收縫線縫合。

1.3 觀察指標(biāo) （1）圍術(shù)期指標(biāo)：記錄兩組手術(shù)用時、術(shù)中失血量、清掃CLN個數(shù)、術(shù)后引流量、住院時間，同時以疼痛數(shù)字評分法（pain numerical rating scale，NRS）［6］對兩組術(shù)后24 h疼痛度進(jìn)行評價，NRS以0～10分表示疼痛的不同強度，分值越高，疼痛度越重。（2）血清指標(biāo)：于術(shù)后24 h采集病人靜脈血4 mL，分離出血清后以酶免法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），采用邁瑞B(yǎng)C-5390血細(xì)胞分析儀對白細(xì)胞（white blood cell，WBC）進(jìn)行檢測。（3）美觀度：于術(shù)后3個月，采用溫哥華瘢痕評定量表（vancouver scar scale，VSS）［7］進(jìn)行評價，VSS共計15分，分值越高，美觀度越差。（4）并發(fā)癥：對病人進(jìn)行6～12個月的隨訪，觀察有無嗆咳、肢體麻木、感染、暫時性喉返神經(jīng)損傷（損傷后可6個月內(nèi)恢復(fù)）等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用最近鄰匹配法開展1∶1 匹配，卡鉗值為0.03。圍術(shù)期指標(biāo)、血清指標(biāo)及VSS評分等計量資料經(jīng)S-W檢驗確認(rèn)符合正態(tài)分布后用描述，兩組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用例（%）描述，兩組間比較行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PSM前后基線資料比較 按術(shù)式的不同將病人分成TOETVA組（n=63）、開放組（n=94），利用SPSS 22.0軟件并以PSM法對兩組病人予以1∶1匹配，匹配變量包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、病灶位置及腫瘤最大徑等，最終納入TOETVA組、開放組各56例。PSM前TOETVA組年齡、腫瘤最大徑明顯大于開放組（P＜0.05），而PSM后一般資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 甲狀腺微小乳頭狀癌157例PSM前后基線資料比較

2.2 兩組圍術(shù)期指標(biāo)比較 TOETVA組手術(shù)用時、住院時間長于開放組（P＜0.05），清掃CLN個數(shù)多于開放組（P＜0.05），術(shù)后引流量大于開放組（P＜0.05），術(shù)后24 h NRS評分低于開放組（P＜0.05），而術(shù)中失血量和開放組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 甲狀腺微小乳頭狀癌112例圍術(shù)期指標(biāo)比較/

表2 甲狀腺微小乳頭狀癌112例圍術(shù)期指標(biāo)比較/

圍術(shù)期指標(biāo)手術(shù)用時/min術(shù)中失血量/mL清掃CLN個數(shù)/個術(shù)后引流量/mL術(shù)后24 h NRS評分/分住院時間/d TOETVA組（n=56）65.03±5.25 27.38±8.21 7.57±1.61 73.16±16.58 5.02±1.37 7.25±1.46開放組（n=56）53.72±6.46 28.67±9.34 6.36±1.48 62.41±14.06 6.24±1.50 5.72±1.12 t值10.17 0.78 4.14 3.70 4.49 6.22 P值＜0.001 0.439＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 兩組術(shù)后24 h CRP、PTH及WBC比較TOETVA組術(shù)后24 h CRP水平明顯低于開放組（P＜0.05），PTH、WBC與開放組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 甲狀腺微小乳頭狀癌112例術(shù)后24 h 血清指標(biāo)比較/

表3 甲狀腺微小乳頭狀癌112例術(shù)后24 h 血清指標(biāo)比較/

注：CRP為C反應(yīng)蛋白，PTH為甲狀旁腺激素，WBC為白細(xì)胞計數(shù)。

例數(shù)56 56組別開放組TOETVA組t值P值CRP/（mg/L）3.89±1.26 3.23±1.03 3.66＜0.001 PTH/（ng/L）35.74±5.62 37.53±6.17 1.60 0.111 WBC/（×109/L）5.63±0.86 5.59±0.82 0.25 0.802

2.4 兩組VSS評分比較 TOETVA組VSS評分為（2.05±0.61）分，開放組為（5.23±0.87）分，TOETVA組VSS評分明顯低于開放組（t=22.40，P＜0.001）。

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 TOETVA組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10.71%，和開放組的17.86%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.17，P=0.280），見表4。

表4 甲狀腺微小乳頭狀癌112例術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

PTMC在我國發(fā)病率日趨增高，已成為危害中青年女性的健康的重要疾病。目前，手術(shù)切除為PTMC治療的主要舉措。開放手術(shù)為一項傳統(tǒng)術(shù)式，是于胸骨柄上方2 cm位置開一弧形切口，到達(dá)病變部位后利用手術(shù)器械直接切除患側(cè)腺體，繼而達(dá)到治療目的。但因術(shù)中所做切口較大，可致病人術(shù)后頸部遺留顯眼的瘢痕［8］。近年來，腔鏡技術(shù)被引入頸部手術(shù)中。腔鏡下甲狀腺手術(shù)為治療PTMC的微創(chuàng)術(shù)式，其治療原則是將原先暴露于頸部的切口移到身體不易發(fā)覺的部位，做微小切口，并經(jīng)皮下隧道，將超聲刀等器械送至術(shù)區(qū)，在腔鏡引導(dǎo)下完成手術(shù)操作［9］。該術(shù)式可在切除腫瘤的同時兼顧病人頸部無痕的需求，故其逐漸受到病人尤其是年輕女性的青睞。目前，腔鏡手術(shù)治療PTMC時可供選擇的入路頗多，其中因口腔到患處的距離短，且口腔黏膜愈合后不會形成瘢痕，故經(jīng)口腔前庭入路較常應(yīng)用［10］。當(dāng)前有關(guān)TOETVA、開放術(shù)式用于PT-MC治療中的對比研究較多，但多受到混雜因素干擾，致使研究結(jié)論的可靠性不足［11］。為此，本研究采用PSM法對比分析了TOETVA與開放術(shù)式治療PTMC的效果、安全性，PSM前兩組年齡、腫瘤長徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義，PSM后兩組基線數(shù)據(jù)基本均衡，可避免了混雜因素對結(jié)果的影響。

研究［12］顯示，甲狀腺乳頭狀癌最早發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位是CLN，故在保證病人手術(shù)安全性的前提下，徹底清掃CLN對于提高PTMC治療效果有較大幫助。在本研究中，TOETVA組清掃CLN個數(shù)明顯較開放組多，提示TOETVA對PTMC病人CLN的清掃更充分?？紤]其原因是TOETVA術(shù)中的操作視覺自上朝下，且組織分離少，為CLN清掃提供清晰的視野。加之腔鏡具有高分辨率，可實現(xiàn)對微小淋巴結(jié)的精準(zhǔn)辨識，從而有助于提高CLN的清掃效果［13］。本研究結(jié)果顯示，TOETVA組術(shù)后24 h NRS評分及血清CRP水平和開放組相比均明顯較低，提示TOETVA有助于緩解病人術(shù)后疼痛，減輕炎癥反應(yīng)?？紤]其原因是TOETVA于頸闊肌深面創(chuàng)建腔道，未切斷肌肉，且病人術(shù)后需常規(guī)使用抗生素，故病人術(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)輕，舒適度高［14］。術(shù)后美觀度比較，TOETVA組VSS評分和開放組相比明顯更低，表明采取TOETVA能夠避免瘢痕遺留，繼而達(dá)到美容效果。

在手術(shù)用時方面，ETOVA組和開放組相比明顯更長，這是由于腔鏡系統(tǒng)組裝，電刀、電鉤等手術(shù)器械的轉(zhuǎn)換應(yīng)用，及腔道的建立均需耗費一些時間，故相較于開放手術(shù)，TOETVA的手術(shù)用時有所延長［15］。但相信今后隨著醫(yī)療團(tuán)隊配合度及對手術(shù)流程熟悉度提高，術(shù)中各項操作時間會有所壓縮。

在術(shù)后引流量方面，TOETVA組和開放組相比明顯更大。趙清泉等［16］研究亦發(fā)現(xiàn)，提示ETOVA術(shù)后引流量較開放手術(shù)大。究其原因，ETOVA需構(gòu)建更大的手術(shù)操作空間，易導(dǎo)致皮下大量滲出，從而造成術(shù)后引流量增多［17］。此外，ETOVA將原先的Ⅰ類切口轉(zhuǎn)變成Ⅱ類切口，病人術(shù)前3 d需使用抑菌漱口液予以口腔清潔，且術(shù)后常規(guī)使用抗生素3 d，導(dǎo)致住院時間有所增加。

TOETVA相較于開放術(shù)式的操作難度較大，如空間路徑較短，操作時存在“筷子效應(yīng)”等，易導(dǎo)致術(shù)后喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生。但ETOVA實際開展過程中，使用腔鏡可對視野起到放大效應(yīng)，可使甲狀旁腺、神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)被清晰顯示，有利于提高組織分離、切除及止血等操作的精準(zhǔn)度，從而可避免因組織損傷而引起諸多并發(fā)癥［18］。本研究結(jié)果顯示，ETOVA組并發(fā)癥發(fā)生率和開放組比較無明顯差異，提示兩種術(shù)式的安全性均較好。需注意的是，行ETOVA前應(yīng)做好全面評估，了解其是否嚴(yán)格遵循ETOVA指征，如對于術(shù)前檢查顯示淋巴結(jié)較大或呈融合狀態(tài)，不宜采取此術(shù)式；病灶位于上極者，暴露難度較大，術(shù)中病灶易清除不徹底，故建議對此類病人行開放手術(shù)。

綜上所述，TOETVA用于PTMC治療中的手術(shù)用時及病人住院時間較開放手術(shù)更長，但和開放手術(shù)相比，TOETVA對病人CLN的清掃更充分，且更利于減輕病人術(shù)后疼痛，提高其頸部美觀度。本研究尚存在一定不足，如未對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行匹配，可能導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果出現(xiàn)偏倚。故后續(xù)將對研究設(shè)計做進(jìn)一步完善，以使研究結(jié)果更加可靠。