卒中后抑郁和腦小血管病的關(guān)系

胡文艦 閆振國 胡春梅

（上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201999）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的情緒障礙，約1/3的卒中后患者會出現(xiàn)抑郁癥狀[1]。PSD會延緩患者神經(jīng)功能恢復(fù)，降低生活質(zhì)量，導(dǎo)致卒中患者的致死率、致殘率增加，嚴(yán)重影響患者的長期預(yù)后。PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。中醫(yī)認(rèn)為，PSD屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“郁癥”范疇，中風(fēng)后經(jīng)脈阻痹、氣血不暢、臟腑功能失調(diào)致使情志內(nèi)傷。肝郁脾虛為該疾病的主要病機(jī)，伴有痰、濕、瘀交結(jié)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)病機(jī)制可能與腦內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)減少、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)、細(xì)胞因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及基因多態(tài)性等有關(guān)[3]。此外，既往有焦慮抑郁病史、缺乏家庭和社會支持等也與PSD的發(fā)生有關(guān)[4]。PSD的發(fā)病機(jī)制難以用單一機(jī)制解釋，需要綜合多因素考慮。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈的各種病變所引起的一組臨床、神經(jīng)影像和病理改變的綜合征[5]。CSVD好發(fā)于老年人群，臨床癥狀各異，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能損害、情感障礙、步態(tài)異常、括約肌功能障礙等[6]。目前有研究認(rèn)為CSVD是PSD發(fā)生發(fā)展過程中的重要影響因素[7]。因此，本文就CSVD與PSD之間的聯(lián)系進(jìn)行綜述，重點(diǎn)探討CSVD各亞型對PSD發(fā)生發(fā)展的影響及潛在的機(jī)制。

1 PSD的流行病學(xué)概述

PSD是指發(fā)生于卒中后，以情緒低落、興趣缺失為主要特征，伴有認(rèn)知損害和軀體化癥狀的情感障礙綜合征[8]。PSD是常見的卒中并發(fā)癥，可發(fā)生在卒中后任何時(shí)期，常見于卒中后1年內(nèi)，女性較男性發(fā)病率更高。流行病學(xué)資料顯示，在不同的研究人群中，卒中后2年內(nèi)PSD發(fā)病率為11%～41%，5年內(nèi)綜合發(fā)病率為39%～52%[9]。Volz等[10]研究結(jié)果顯示，卒中6周后PSD的發(fā)病率為36.5%。Wang等[11]研究結(jié)果顯示，卒中發(fā)病2周、3個(gè)月及12個(gè)月后PSD的發(fā)病率分別為25.4%、17.6%及12.4%。Lopez-Espuela等[12]研究顯示，卒中發(fā)病后6個(gè)月PSD的發(fā)病率為42.2%。綜合分析，PSD在卒中后2個(gè)月內(nèi)和6個(gè)月后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。PSD以輕中度抑郁癥狀為主，兩項(xiàng)研究資料顯示，卒中后輕度PSD患病率為18.8%～33.0%、中度PSD患病率為20.0%～62.5%、重度PSD患病率為4.0%～6.3%[13-14]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，女性、年齡，合并冠心病、糖尿病，以及卒中的嚴(yán)重程度、病灶位置、認(rèn)知損害程度等是PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15-16]。

2 PSD和CSVD的關(guān)系

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，人們對CSVD的認(rèn)識度逐漸升高。CSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征包括腔隙性腦梗死（lacunar infarct，LI）與腔隙灶（lacunes）、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周圍間隙擴(kuò)張（enlarged perivascular space，EPVS）和腦萎縮（cerebral atrophy）[17]。研究推測，CSVD損傷皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，引起腦組織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞，纖維傳導(dǎo)通路障礙，影響皮層間的聯(lián)系和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而誘導(dǎo)PSD的發(fā)生[3]。

2.1 PSD與LI/腔隙灶 LI/腔隙灶是皮質(zhì)下穿支動脈閉塞引起的梗死，MRI表現(xiàn)主要為圓形或卵圓形的腦脊液樣信號影，大小為3～15 mm，在MRI T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，在FLAIR上可見邊緣高信號環(huán)影，也稱無癥狀腔隙性腦梗死（slient lacunar infarction，SLI）。LI/腔隙灶梗死也包括近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的LI患者伴有PSD[18]。1項(xiàng)3年的隨訪研究結(jié)果顯示，位于深部白質(zhì)的LI與抑郁癥狀有關(guān)[19]。1項(xiàng)橫斷面研究納入243例SLI患者，發(fā)現(xiàn)PSD組基底節(jié)區(qū)SLI患病率高于非PSD組，進(jìn)一步多變量Logistic分析提示基底節(jié)區(qū)SLI是PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素[20]。PSD患者多為老年人，且更容易發(fā)生SLI，單因素Logistic回歸分析提示SLI和WMH增加了PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。因此，對于伴有基底節(jié)區(qū)SLI的卒中患者，應(yīng)更注重抑郁癥狀的評估，及早識別PSD患者。有研究推測，基底節(jié)區(qū)SLI破壞了邊緣-皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中連接纖維，干擾情緒調(diào)節(jié)反應(yīng)，導(dǎo)致抑郁情緒的發(fā)生[22]。

2.2 PSD與WMH WMH在MRI表現(xiàn)主要為腦白質(zhì)區(qū)的片狀T2WI或FLAIR高信號、T1WI偏低信號，邊界模糊。有研究證實(shí)WMH與PSD密切相關(guān)。1項(xiàng)研究入組238例急性腦梗死患者，完善頭顱MRI，運(yùn)用Fazekas和Scheltens 2種量表評估WMH，在卒中后2周評估抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室旁額葉帽白質(zhì)病變是早發(fā)型PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。Bae等[24]根據(jù)不同白質(zhì)病變部位和卒中后不同時(shí)間段分析PSD和WMH的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室旁白質(zhì)病變與早發(fā)的抑郁癥狀有關(guān)，深部白質(zhì)信號與遲發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥狀有關(guān)。Jaroonpipatkul等[25]通過MRI計(jì)算WMH體積，發(fā)現(xiàn)總的WMH體積與卒中3個(gè)月后抑郁癥狀相關(guān)。Liang等[26]入組38例急性腦梗死患者和20例健康對照，運(yùn)用擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術(shù)進(jìn)行白質(zhì)微結(jié)構(gòu)測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSD組額葉、顳葉、胼胝體膝部平均峰度（mean kurtosis，MK）均下降，提示邊緣-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷增加PSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，額葉和深部白質(zhì)病變是PSD發(fā)展的危險(xiǎn)因素[27-28]。前額葉皮質(zhì)是情感調(diào)控的重要區(qū)域[29]。額葉和深部白質(zhì)病變破壞了扣帶回-前額葉皮質(zhì)-頂葉網(wǎng)絡(luò)功能連接環(huán)路，引起抑郁癥狀的發(fā)生發(fā)展。此外額葉皮質(zhì)損傷導(dǎo)致γ-氨基丁酸能傳遞缺失，以及中腦-皮質(zhì)-邊緣多巴胺環(huán)路功能障礙引起胺類遞質(zhì)合成減少等均可誘導(dǎo)PSD的發(fā)生[30]。

2.3 PSD與EPVS EPVS在MRI T1WI和FLAIR呈低信號，在T2WI上表現(xiàn)為沿穿支動脈走行分布的高信號影，與鏡像平面平行時(shí)呈線性，與鏡像平面垂直時(shí)則呈點(diǎn)狀，邊界清晰，無對比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)。EVPS多見于半卵圓中心、基底節(jié)及海馬區(qū)。近期的1項(xiàng)研究入組372例急性LI患者，通過MRI對CSVD各亞型及不同部位進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)LI、CMBs以及基底節(jié)區(qū)EPVS與PSD相關(guān)。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，血清促甲狀腺激素水平與PSD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，分析可能與甲狀腺功能減退引起血管功能障礙導(dǎo)致血管阻力增高和動脈硬化有關(guān)，由此推測PSD與小血管損傷密切相關(guān)[31]。Zhang等[21]研究并未發(fā)現(xiàn)EPVS與PSD之間的關(guān)系，這可能與研究人群和研究設(shè)計(jì)不同有關(guān)，不過此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的CSVD總負(fù)擔(dān)與PSD高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，提示累積的血管負(fù)擔(dān)可能是促進(jìn)PSD發(fā)展的重要機(jī)制。1項(xiàng)Meta分析研究提示伴有EPVS的患者PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。1項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果表明半卵圓中心EVPS與3個(gè)月后PSD的發(fā)生有關(guān)[32]。既往研究結(jié)果顯示，EPVS在抑郁的發(fā)生機(jī)制中有重要作用，推測基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)的EPVS可能破壞了情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路（扣帶回-皮質(zhì)環(huán)路、皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路），導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[33]。此外，EPVS是微血管功能障礙的表現(xiàn)，與機(jī)體的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切聯(lián)系，因此也可能誘導(dǎo)PSD的發(fā)生[34-35]。

2.4 PSD與CMBs CMBs是腦內(nèi)微小血管破裂導(dǎo)致的含鐵血紅素沉積，只在MRI的磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或卵圓形的直徑2～10 mm的均質(zhì)性的低信號。CMBs根據(jù)部位分為腦葉、深部和幕下。有研究發(fā)現(xiàn)，腦葉CMBs是PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[36]。1項(xiàng)研究納入257例急性腦?；颊?，發(fā)現(xiàn)伴有深部和腦干CMBs的患者更可能出現(xiàn)PSD[37]。李蕓和樊新穎[38]入組210例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過多因素回歸分析不同部位CMBs與PSD相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，深部CMBs是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測其機(jī)制可能是基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)CMBs后執(zhí)行功能下降和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞紊亂，從而影響情緒和認(rèn)知功能環(huán)路的聯(lián)系。與既往部分研究結(jié)果不同的是，此項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs與PSD的相關(guān)性，分析可能與研究人群、研究方法不同有關(guān)，未來仍需更多研究來進(jìn)一步明確。CMBs發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，CRP、IL-6和腫瘤壞死因子α等炎性因子通過誘導(dǎo)慢性炎癥、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血-腦脊液屏障被破壞，繼而在不穩(wěn)定的血流動力學(xué)影響下，顱內(nèi)微血管因缺血、缺氧而壞死、損傷，最終導(dǎo)致CMBs的發(fā)生[39]。炎性細(xì)胞因子能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致5-HT和NE合成減少，進(jìn)而促進(jìn)PSD的發(fā)生和發(fā)展[3]。此外，炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在抑郁癥狀的發(fā)展中有重要作用[40]。

2.5 腦萎縮與PSD 腦萎縮指由各種原因引起腦組織結(jié)構(gòu)體積縮小，重量減輕，影像學(xué)表現(xiàn)為腦溝增寬增深，腦回變平，腦室、腦池和蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大。關(guān)于腦萎縮與PSD的關(guān)系研究較少，有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉萎縮與老年人抑郁相關(guān)[41]。Tang等[42]發(fā)現(xiàn)額葉萎縮影響PSD的發(fā)生發(fā)展，證實(shí)了血管病變的不斷積累可以預(yù)測PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最新的Meta分析顯示，顳葉萎縮與抑郁事件發(fā)生密切相關(guān)[7]。關(guān)于腦萎縮與PSD的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。

2.6 CSVD總體負(fù)擔(dān)與PSD 在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，卒中患者可能同時(shí)合并多種不同亞型CSVD，而且各亞型彼此相互關(guān)聯(lián)，為了評估和反映腦小血管病變對大腦的累積損傷程度，Staals等[43]提出了CSVD總體負(fù)擔(dān)評分。1項(xiàng)前瞻性研究入組急性缺血性腦卒中患者301例，完成影像學(xué)檢查評估CSVD總體負(fù)擔(dān)，于卒中3個(gè)月后對患者進(jìn)行抑郁量表評定，篩選出PSD患者。通過Logistic分析發(fā)現(xiàn)，中度CSVD總體負(fù)擔(dān)和重度CSVD總體負(fù)擔(dān)與PSD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，急性缺血性腦卒中CSVD總體負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度與患者3個(gè)月后PSD密切相關(guān)[44]。

3 小 結(jié)

CSVD在PSD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，伴有CSVD及較重CSVD總體負(fù)擔(dān)是卒中患者發(fā)生PSD的重要預(yù)測因素。目前PSD的治療方法包括抗抑郁藥物治療、心理治療和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。中醫(yī)藥、針灸理療等方法治療PSD也在臨床廣泛運(yùn)用，取得較好的療效。然而，仍有部分PSD患者經(jīng)綜合治療后癥狀無法改善，影響疾病預(yù)后。現(xiàn)在越來越多的學(xué)者開始關(guān)注CSVD在PSD中的作用，關(guān)注和預(yù)防CSVD，加強(qiáng)對卒中患者進(jìn)行PSD篩查，可以為PSD的預(yù)防、早期診斷和治療提供幫助，從而提高卒中患者生活質(zhì)量，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。未來亟需更多的研究數(shù)據(jù)來闡明二者間復(fù)雜的聯(lián)系，為臨床診療提供重要理論的依據(jù)。