EGFR突變晚期NSCLC患者第1、2代EGFR-TKI治療耐藥后序貫奧希替尼或阿美替尼治療的效果觀察Δ

孟新源,張 莉,薛淑萍(.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院藥學部,烏魯木齊 8300; .新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)一科,烏魯木齊 8300)

肺癌治療已進入個體化精準靶向治療時代,表皮生長因子受體(EGFR)基因突變是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常見的驅(qū)動基因,其在亞洲人群中的突變率可達30%～50%,在女性人群中突變率更高[1]。EGFR突變的靶向藥物EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)已經(jīng)成為多個指南推薦的晚期NSCLC患者一線治療方案。與傳統(tǒng)化療藥相比,吉非替尼、厄洛替尼等第1、2代 EGFR-TKI能延長患者的生存期,但許多患者用藥約12個月便發(fā)生獲得性耐藥,導致疾病進展[2]。第3代EGFR-TKI針對耐藥突變進行新的靶點抑制,以改善患者的預后。奧希替尼為全球首個獲批的用于EGFR T790M突變的第3代EGFR-TKI[3];阿美替尼為我國研發(fā)的第3代EGFR-TKI,為NSCLC患者的治療提供了新的選擇[4]。自2017年上市以來,國內(nèi)外關(guān)于奧西替尼療效、安全性及其與第1、2代EGFR-TKI的比較已有大量報道[5-7]。目前,關(guān)于阿美替尼的臨床研究較少,尚未檢索到奧西替尼、阿美替尼頭對比研究。因此,本研究設(shè)計為EGFR突變晚期NSCLC患者使用第1、2代EGFR-TKI耐藥后分別序貫奧西替尼、阿美替尼治療的療效及安全性比較,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年1月至2022年5月于我院治療的NSCLC患者。納入標準:(1)原發(fā)肺癌患者,經(jīng)測序證實存在EGFR突變;(2)臨床分期為Ⅳ期,有可評價病灶;(3)第1代/第2代EGFR-TKI靶向治療后耐藥導致疾病進展;(4)耐藥后進行組織學或血液學檢測證實存在T790 M突變。排除標準:耐藥后接受其他全身治療者;發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)性惡性腫瘤者;合并嚴重肝腎功能損害者。

本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批審核,編號:倫審字〔2019〕第(006)號。共128例患者入組,所有患者均知曉研究內(nèi)容,簽署同意書。采用分層隨機化法,根據(jù)是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移分為兩層,均以軟件生成的隨機數(shù)字對患者進行分組,奧西替尼組共64例,阿美替尼組共64例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、EGFR突變類型和病理分型等基線資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

奧西替尼組患者口服甲磺酸奧希替尼片(規(guī)格:80 mg),1次80 mg,1日1次。阿美替尼組患者口服甲磺酸阿美替尼片[規(guī)格:55 mg(按C30H35N7O2計)],1次110 mg,1日1次。用藥期間規(guī)律復查,每2個月進行影像學、血常規(guī)和肝腎功能等檢查,觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,及時處理不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)無進展生存期(PFS):PFS為首次第3代EGFR-TKI開始治療至疾病出現(xiàn)進展或患者死亡及隨訪截止的時間。(3)不良反應(yīng):根據(jù)CTCAE 4.0版記錄、評估不良反應(yīng),進行不良反應(yīng)分級,計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評定標準

根據(jù)實體瘤療效評估標準進行評估:完全緩解(CR),病灶完全消失;部分緩解(PR),病灶長徑總和減小≥30%;疾病穩(wěn)定(SD),長徑總和減小<30%或增長<20%;疾病進展(PD),病灶增加≥20%?？陀^緩解率(ORR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析,兩組間DCR等比較采用χ2檢驗,不良反應(yīng)發(fā)生率采用秩和檢驗,PFS采用Kaplan-Meier法進行分析,檢驗水準α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 DCR、ORR比較

兩組患者均無失訪。兩組患者總體ORR、DCR的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);阿美替尼組腦轉(zhuǎn)移患者的DCR、ORR分別為80.77%、65.38%,均高于奧西替尼組(44.00%、32.00%),差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者DCR、ORR比較Tab 2 Comparison of DCR and ORR between two groups

2.2 PFS比較

兩組患者的生存曲線見圖1。奧西替尼組患者的中位PFS(mPFS)為11.02個月,阿美替尼組患者的mPFS為11.76個月,兩組患者mPFS的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.083,P=0.773)。

圖1 兩組患者的PFS曲線Fig 1 PFS curve of two groups

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組患者<3級、≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

EGFR-TKI的主要作用機制為阻斷EGFR分子內(nèi)酪氨酸激酶的自磷酸化,通過抑制絲裂原激活的蛋白激酶、蛋白激酶B和c-Jun氨基端蛋白激酶等信號通路轉(zhuǎn)導,促進細胞凋亡,抑制腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。EGFR-TKI治療后獲得性耐藥包括T790M突變[9]、MET基因擴增過表達[10],其中T790M突變是最常見的耐藥原因,蘇氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?甲硫氨酸體積大、空間位阻增大,使得第1、2代EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合受阻,進而耐藥[11]。本研究納入的均為存在T790M突變的晚期NSCLC患者,結(jié)果顯示,分別序貫奧西替尼、阿美替尼治療的兩組患者近期療效指標ORR、DCR的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);但對合并腦轉(zhuǎn)移的患者進行比較發(fā)現(xiàn),阿美替尼組腦轉(zhuǎn)移患者的DCR和ORR高于奧西替尼組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這是由于阿美替尼將奧希替尼吲哚氮上的甲基替換為環(huán)丙基,環(huán)丙基的親脂性利于其通過血腦屏障[12-13];研究結(jié)果表明,阿美替尼的血腦屏障穿透能力好,可抑制小鼠腫瘤的腦轉(zhuǎn)移和脊髓轉(zhuǎn)移[14]。因此,阿美替尼對于腦轉(zhuǎn)移患者能發(fā)揮更好的治療作用。

張語涵等[15]進行的裸鼠體內(nèi)成瘤實驗發(fā)現(xiàn),與奧希替尼組相比,阿美替尼組裸鼠腫瘤體積顯著縮小,腫瘤質(zhì)量也明顯減輕,且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在APOLLO研究[16]中,阿美替尼二線治療的mPFS達到12.4個月,明顯長于AURA17研究[17]中奧西替尼的mPFS(9.7個月);在阿美替尼一線治療的AENEAS研究[18]中,mPFS更是達到了19.3個月。但在本研究中,阿美替尼組與奧西替尼組患者的mPFS比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。分析原因,可能是由于阿美替尼組腦轉(zhuǎn)移患者占比高于奧西替尼組,雖然取得較好的DCR,但仍縮短了整體PFS。矯晨晨等[19]對59例阿美替尼二線治療的NSCLC患者進行了無對照組的回顧性分析,納入了部分無T790M突變的患者,發(fā)現(xiàn)無突變患者的mPFS為8個月。目前,耐藥后NSCLC患者對組織學檢測取材依從性不高,此外,T790M突變?yōu)榈拓S度突變,腫瘤取材部位對結(jié)果影響較大;血液活檢因血液中循環(huán)腫瘤DNA含量低于組織,儀器檢測靈敏度有限,均導致假陰性出現(xiàn)。因此,臨床傾向于無T790M突變者也采用第3代EGFR-TKI治療。

本研究中,兩組患者無因嚴重間質(zhì)性肺炎、嚴重心臟不良反應(yīng)停藥者,處理后不良反應(yīng)均可耐受,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿美替尼不會抑制野生型EGFR的非選擇性代謝物,能減少皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近的原因可能是奧希替尼160 mg、1日1次給藥的皮疹及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[20];本研究中患者奧西替尼劑量選用80 mg、1日1次,減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,對于使用第1、2代EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者,序貫奧西替尼治療與序貫阿美替尼治療的近期療效和不良反應(yīng)接近,合并腦轉(zhuǎn)移患者選用阿美替尼能獲得更好的DCR。