圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案對危重癥先天性心臟病嬰兒體格發(fā)育和臨床結(jié)局的系統(tǒng)評價/Meta分析

章 琪 王慧美 王穎雯 顧 鶯

危重癥先天性心臟病(CCHD)是指在生后早期(通常是1個月內(nèi))即需手術(shù)或?qū)Ч芨深A(yù)的CHD,其所造成的死亡事件高于其他類型的先天性畸形[1,2],常導(dǎo)致患兒住院時間[3]、重癥監(jiān)護及機械通氣時間的延長[4]和并發(fā)癥發(fā)生率升高[5]。CCHD嬰兒由于存在嚴重的心臟畸形致心功能不全、腸道功能紊亂、能量需求增加和攝入不足,是發(fā)生營養(yǎng)不良的高風(fēng)險人群[6,7],其心臟手術(shù)的圍手術(shù)期營養(yǎng)問題亟需關(guān)注。標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案是規(guī)范化的臨床營養(yǎng)管理方法之一,包括了腸內(nèi)營養(yǎng)前評估、個性化的喂養(yǎng)制劑和喂養(yǎng)途徑選擇和喂養(yǎng)耐受性評估以及喂養(yǎng)方案的動態(tài)調(diào)整等內(nèi)容。多項單中心研究表明,圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案有助于CCHD嬰兒更有效地達到營養(yǎng)目標(biāo)、改善其營養(yǎng)狀況、減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生[8-10]。臨床上關(guān)于CCHD嬰兒的營養(yǎng)支持方案研究大多樣本量較小,且存在結(jié)局指標(biāo)差異。本研究旨在評價圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案對CCHD嬰兒臨床結(jié)局和體格發(fā)育指標(biāo)的影響。

1 方法

1.1 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 CCHD 包括左心發(fā)育不全綜合征(HLHS),合并室間隔完整的肺動脈閉鎖,伴有室間隔缺損的肺動脈閉鎖或完全肺靜脈異位引流,大動脈移位(TGA)或主動脈弓離斷、主動脈縮窄,法洛四聯(lián)癥,三尖瓣閉鎖或下移畸形,動脈單干,右室雙出口,單心室,肺動脈瓣狹窄。

1.1.2 標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案 目前針對新生兒CCHD圍手術(shù)期尚無公認的標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案,根據(jù)腸內(nèi)營養(yǎng)支持過程中的基本要素,結(jié)合前期文獻預(yù)檢索,本文將標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案定義為包括但不限于以下4項:①腸內(nèi)營養(yǎng)前評估;②根據(jù)患兒特點選擇最佳喂養(yǎng)制劑;③腸內(nèi)營養(yǎng)期間定時評估喂養(yǎng)耐受性;④根據(jù)喂養(yǎng)耐受情況,調(diào)整喂養(yǎng)方案。

1.2 PIOS 研究人群(P): CCHD新生兒或嬰兒。干預(yù)措施(I):干預(yù)組圍手術(shù)期或術(shù)前或術(shù)后使用符合本文定義的標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案,對照組依據(jù)文獻中的描述。結(jié)局指標(biāo)(O):(1)主要結(jié)局指標(biāo)為NEC發(fā)生率;(2)次要結(jié)局指標(biāo):①體格發(fā)育指標(biāo)(年齡別體重z評分、身高別體重z評分、年齡別身高z評分),②住院時間(LOS),③ICU LOS,④機械通氣持續(xù)時間。研究類型(S): RCT、非隨機對照試驗、隊列研究、干預(yù)前后對照試驗、病例系列報告和系統(tǒng)評價/Meta分析。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫、起止時間和語種 英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science;中文數(shù)據(jù)庫:中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2022年12月11日。限定語種為中文和英文。

1.3.2 檢索式 根據(jù)PIO構(gòu)建檢索式,根據(jù)預(yù)檢索情況分析,CCHD病例存在于CHD研究中,單獨檢索CCHD可能存在漏檢,故將P擴展為CHD新生兒或嬰兒;中英文不同數(shù)據(jù)庫檢索式及檢索截屏見本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009)。

1.4 文獻篩選及其標(biāo)準(zhǔn) 文獻篩選由章琪和王慧美完成,2人查重后獨立閱讀題目和摘要進行初篩,排除綜述、會議摘要、社論材料、信函、書籍及與本文主題無關(guān)的文獻。2人獨立閱讀初篩保留文獻的全文進入二篩,排除:①無法獲取全文,②喂養(yǎng)方案不符合本文定義,③研究類型不符合,④研究人群非CCHD嬰兒或無法提取CCHD數(shù)據(jù),⑤無法提取1.2結(jié)局指標(biāo)中任意1項的文獻。文獻篩選過程中出現(xiàn)爭議和不確定時由2人共同討論決定。

1.5 其他文獻來源 回溯納入文獻中的參考文獻,納入符合本文構(gòu)建的PIOS和篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

1.6 數(shù)據(jù)提取 章琪提取文獻數(shù)據(jù),顧鶯進行審核。提取內(nèi)容包括①納入文獻國家、研究類型、研究場所;②干預(yù)組和對照組樣本量、出生胎齡、手術(shù)日齡、出生體重、死亡例數(shù);③CCHD類型、手術(shù)類型;④干預(yù)組和對照組喂養(yǎng)方案、喂養(yǎng)方案實施階段(分為術(shù)前、術(shù)后、術(shù)前+術(shù)后亞組,無法區(qū)分的歸為圍手術(shù)期亞組);⑤主要和次要結(jié)局指標(biāo),需要說明的是,NEC以提取的文獻中定義的NEC診斷及bell分期為準(zhǔn)。

1.7 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定文獻等級。RCT使用RoB 2.0評價,非隨機對照試驗和干預(yù)前后對照試驗使用ROBINS-Ⅰ評價[11],病例系列報告不行偏倚風(fēng)險評價。章琪對納入的文獻行偏倚風(fēng)險評價,王穎雯復(fù)核,顧鶯最終審核。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4和R version 4.2.2軟件行Meta分析。納入研究中以M(IQR)或M(范圍)表示的連續(xù)性變量使用Box-Cox[12]或樣本均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的估算法[13,14]轉(zhuǎn)換為xˉ±s,計算加權(quán)均數(shù)差及其95%CI;以n(%)表示的二分類變量,計算OR值及其95%CI。優(yōu)先選擇隨機效應(yīng)模型,當(dāng)Meta分析涉及文獻≤5篇或存在大權(quán)重(>70%)文獻時選擇固定效應(yīng)模型。納入>10篇文獻繪制漏斗圖行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 圖1顯示,通過數(shù)據(jù)庫檢索出中、英文文獻2 147篇,去除重復(fù)文獻272篇;初篩排除1 804篇,二篩排除60篇,又通過回溯納入文獻中的6篇參考文獻均排除,最終納入11篇英文文獻。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻一般特征 表1顯示,11篇文獻發(fā)表于2009～2022年(研究年份為2000～2020年),均來自美國。非隨機對照試驗1篇[22],干預(yù)前后對照試驗10篇(不同病例前后對照試驗9篇[8,10,15-21],自身前后對照試驗1篇[23])。實施喂養(yǎng)方案階段為術(shù)前3篇,術(shù)后4篇,術(shù)前+術(shù)后2篇,圍手術(shù)期3篇;研究場所為心臟重癥監(jiān)護室(CICU) 5篇,心胸重癥監(jiān)護室(CTICU)2篇,心臟中心3篇,心血管重癥監(jiān)護(CVICU)1篇;樣本量:干預(yù)組21～260例,對照組21～546例;出生胎齡:干預(yù)組和對照組均為35～41周;出生體重:干預(yù)組4篇未描述,對照組5篇未描述;CCHD類型:包括但不限于單心室4篇,混合CCHD 3篇,HLHS 1篇,HLHS伴或不伴右心室雙出口1篇,單心室和完全性TGA(D-TGA)各1篇;治療或手術(shù)類型:手術(shù)治療7篇,復(fù)合治療和未描述各2篇;10篇干預(yù)組和對照組手術(shù)日齡均為0～30 d,1篇未描述;結(jié)局指標(biāo)含NEC發(fā)生率8篇,LOS 10篇,ICU LOS 2篇,出院時年齡別體重z評分4篇,機械通氣時間3篇。5篇文獻[8,18-20,22]提及死亡例數(shù),干預(yù)組死亡4～15例,病死率依次為5.8%、3.6%、10.9%、9.6%、22.7%;對照組死亡7～12例,病死率依次為6.6%、6.0%、19.2%、11.0%、30.0%;對文獻中的干預(yù)組詳細喂養(yǎng)方案進行歸納總結(jié),具體見本文附件2(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009),鑒于對照組喂養(yǎng)方案描述簡單,故不進行分類。

表1 納入研究的基本特征

2.3 NEC發(fā)生率 8篇文獻[8,10,15,17-20,22]報告了NEC發(fā)生率,Meta分析(圖2)顯示,干預(yù)組較對照組圍手術(shù)期喂養(yǎng)方案亞組NEC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2篇文獻[8,20],OR=0.57,95%CI:0.19～1.76);干預(yù)組較對照組術(shù)前喂養(yǎng)方案亞組NEC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3篇文獻[17,18,22],OR=0.95,95%CI:0.48～1.88);干預(yù)組較對照組術(shù)后喂養(yǎng)方案亞組NEC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3篇文獻[10,18,19],OR=0.69,95%CI:0.35～1.34)。

圖2 CCHD嬰兒干預(yù)組和對照組的NEC發(fā)生率

1篇文獻[15]報告了干預(yù)組較對照組術(shù)前+術(shù)后喂養(yǎng)方案亞組NEC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=5.37,95%CI:0.10～290.99)。

2.4 體格發(fā)育指標(biāo) 4篇文獻[15,16,18,23]報告了CCHD嬰兒出院時年齡別體重z評分的變化,圖3匯總3篇文獻[15,16,23]行 Meta分析顯示,干預(yù)組較對照組出院時年齡別體重z評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.10,95%CI:-0.37～0.17)。1篇不同病例前后對照研究[18]報告了出院時年齡別體重z評分[M(IQR)],術(shù)前干預(yù)組、術(shù)后干預(yù)組、對照組出院時年齡別體重z評分分別為-0.89(-1.30,-0.56)、-0.83(-1.25,-0.54)和-1.02(-1.45,-0.63);1篇自身前后對照研究[23]報告了CCHD嬰兒年齡別身高z評分的變化,手術(shù)日-0.440±1.998,出院時-0.053±1.819。

圖3 CCHD嬰兒干預(yù)組和對照組出院時年齡別體重z評分

2.5 LOS 10篇文獻[8,10,15-22]報告了LOS,Meta分析(圖4)顯示,干預(yù)組較對照組術(shù)前喂養(yǎng)方案亞組LOS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(3篇文獻[17,18,22],WMD=-6.83,95%CI:-12.13～-1.53);干預(yù)組較對照組術(shù)后喂養(yǎng)方案亞組LOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3篇文獻[10,18,19],WMD=-2.61,95%CI:-7.09～1.87);干預(yù)組較對照組圍手術(shù)期喂養(yǎng)方案亞組LOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3篇文獻[8,16,20],WMD=1.28,95%CI:-3.77～6.32);干預(yù)組較對照組術(shù)前+術(shù)后喂養(yǎng)方案亞組LOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2篇文獻[15,21],WMD=0.05,95%CI:-1.57～1.68)。

圖4 CCHD嬰兒干預(yù)組和對照組的住院時間

2.6 ICU LOS 圖5匯總2篇文獻[10,15]行Meta分析顯示,干預(yù)組較對照組ICU LOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義,WMD=-0.02(95%CI:-1.82～1.79)。

圖5 CCHD嬰兒的干預(yù)組和對照組的重癥監(jiān)護室住院時間

2.7 機械通氣持續(xù)時間 圖6匯總3篇文獻[10,20,21]行Meta分析顯示,干預(yù)組較對照組機械通氣持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,WMD=-1.35(95%CI:-3.71～1.02)。

圖6 CCHD嬰兒干預(yù)組和對照組的機械通氣持續(xù)時間

2.8 文獻質(zhì)量評價 11篇文獻ROBINS-I偏倚風(fēng)險評價整體為中等風(fēng)險4篇[10,18,21,23],高風(fēng)險6篇[8,15-17,19,20],極高風(fēng)險1篇[22]。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見附件3(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009)。

3 討論

本文主要結(jié)論如下:CCHD嬰兒不論術(shù)前、術(shù)后還是圍手術(shù)期,實施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案均不降低NEC的風(fēng)險;標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案不改善出院時年齡別體重z評分、不縮短LOS、ICU LOS和機械通氣持續(xù)時間;僅在術(shù)前給予標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案可縮短6.8 d的LOS。

有文獻報告[24],CCHD嬰兒發(fā)生NEC的風(fēng)險增加,尤其是HLHS患兒,發(fā)生率可達7.6%～18% 。HLHS患兒NEC的發(fā)病機制主要與腸道血流灌注減少有關(guān),心臟左側(cè)發(fā)育不全,從肺部進入左心房的含氧血液會通過房間隔缺損分流至右心房,與從體內(nèi)回流到右心室的靜脈血混合流向肺循環(huán),又因動脈導(dǎo)管的存在,左向右分流的血液連續(xù)不斷,肺循環(huán)血量明顯增加,體循環(huán)血量減少,從而導(dǎo)致腸道灌注減少[24,25]。且CCHD嬰兒接受Norwood手術(shù)后,空腹和餐后腸系膜上動脈血流同樣會減少[26],易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、胃食管反流高發(fā)生率,因此臨床醫(yī)生往往不愿意開始和推進早期腸內(nèi)營養(yǎng)[27]。然而,禁食狀態(tài)可能會使內(nèi)臟灌注減少的新生兒面臨更高的NEC發(fā)生風(fēng)險。不進行腸內(nèi)營養(yǎng)、接受抗生素治療可能會導(dǎo)致腸道內(nèi)異常細菌定植、腸黏膜萎縮和失去重要的腸細胞壁屏障功能[28-32]。

盡管CCHD手術(shù)與NEC有明確的相關(guān)性,但本文納入的11篇文獻,1篇為非隨機對照試驗,10篇為干預(yù)前后的對照試驗,文獻質(zhì)量偏倚風(fēng)險評價4篇為中等質(zhì)量、6篇為低質(zhì)量,1篇為極低質(zhì)量,致使對本文得出結(jié)論信心不足。

值得注意的是,本文系統(tǒng)評價/Meta分析納入的CCHD圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案的文獻全部來自于美國,研究時間集中于近20年,一方面說明CCHD圍手術(shù)期營養(yǎng)支持受到重視較晚,二是相關(guān)研究尚未被更廣泛的地區(qū)所重視。

與那些基于臨床醫(yī)生偏好或醫(yī)療保健人員經(jīng)驗而啟動的喂養(yǎng)方式相比,實施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案期望可以通過更快地獲得每日推薦的熱量攝入量來改善營養(yǎng)[10],然而,本研究Meta分析結(jié)果表明,標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案并不改善出院時年齡別體重z評分,分析其中的原因,①可能與標(biāo)準(zhǔn)化方案與常規(guī)營養(yǎng)方案差別不大,盡管本文詳盡地提取標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案,也對其進行了歸納總結(jié)了4項:腸內(nèi)營養(yǎng)前評估,根據(jù)患兒特點選擇最佳的喂養(yǎng)制劑,腸內(nèi)營養(yǎng)期間定時評估喂養(yǎng)耐受性,根據(jù)喂養(yǎng)耐受情況逐步增加喂養(yǎng)量。但缺乏與常規(guī)喂養(yǎng)方案的差異性對比。②可能與沒有對干預(yù)組和對照組的CCHD手術(shù)難度進一步行亞組分析有關(guān);③CCHD本身就需要營養(yǎng)支持,細化術(shù)前和術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)方案可能意義并不大。此外本文Meta分析結(jié)果顯示,標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案不縮短LOS、ICU LOS和機械通氣持續(xù)時間,這些指標(biāo)可能受具體臨床情景或是患兒病情影響,特別是ICU LOS是一個復(fù)雜的衡量指標(biāo),與許多因素有關(guān)。因此,標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案對這些指標(biāo)是否有作用,尚需進一步研究。