MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清程序性細(xì)胞死亡因子4 對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值

杜森，趙森*，周青，孫亮亮，吳海濱

1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河南 開(kāi)封 475001；2.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 開(kāi)封 475001；3.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，河南 開(kāi)封 475001；*通信作者 趙森 sanmu963@126.com

乳腺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因，其復(fù)雜性和多樣性影響臨床醫(yī)師準(zhǔn)確識(shí)別、評(píng)估疾病的能力[1]。多數(shù)乳腺癌在晚期確診，使女性面臨更高的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。乳腺癌診斷、療效評(píng)估的成像方法包括乳腺X線攝影、MRI和超聲[3]。乳腺鉬靶攝影和超聲成像技術(shù)在識(shí)別病變和區(qū)分良、惡性病變方面，尤其是當(dāng)存在致密乳腺實(shí)質(zhì)的情況下，敏感度和特異度有限[4]。MRI圖像分辨率較高，在病變識(shí)別和診斷方面均具有較高的特異度和敏感度[5]，但部分良、惡性病變?cè)贛RI強(qiáng)化表現(xiàn)上可能存在一定重疊，檢出率有待提高，若與乳腺癌血清指標(biāo)相結(jié)合，可能對(duì)解決該問(wèn)題有重要幫助。程序性細(xì)胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）是一種腫瘤抑制基因，通過(guò)促進(jìn)凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用，與乳腺癌有密切聯(lián)系[6]。因此，本研究將MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像與血清PDCD4聯(lián)合，探究?jī)烧邌为?dú)及聯(lián)合對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值，以期為乳腺癌診斷提供更合理有效的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年12月—2022年5月女性乳腺腫塊188例，均為單側(cè)病變，左側(cè)101例，右側(cè)87例，最終經(jīng)病理診斷為乳腺癌96例、乳腺良性腫瘤92例。乳腺癌組患者年齡30～76歲，平均（44.3±8.4）歲；腫塊直徑8～100 mm，平均（58.66±13.69）mm。非乳腺癌組患者年齡28～72歲，平均（43.1±8.5）歲；腫塊直徑6～115 mm，平均（59.46±14.36）mm，良性病灶包括纖維腺瘤44例、乳腺囊腫26例、乳腺增生22例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌經(jīng)病理確診（乳腺良性腫瘤患者經(jīng)病理診斷排除惡性改變），符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》[7]；②患者意識(shí)清醒，無(wú)精神病、智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史；③患者及家屬依從性好，可配合完成研究；④首次確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前接受放療、化療或其他生物治療；②有MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像檢查禁忌證；③合并其他部位癌癥；④伴有血液性或免疫性疾病。本研究獲得河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)（201910-36），研究對(duì)象均簽署同意書(shū)。

1.2 血清PDCD4表達(dá)水平測(cè)定 所有研究對(duì)象均于入組后24 h內(nèi)采集清晨空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min后收集血清保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試劑盒（武漢楚銳科藥業(yè)科技有限公司，批號(hào)EH2218）檢測(cè)血清PDCD4表達(dá)水平，檢測(cè)儀器采用Molecular Devices公司SpectraMax iD3多功能酶標(biāo)儀。

1.3 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像檢查 采用GE 3.0T MR掃描儀，線圈采用乳腺專用8通道相控陣表面線圈。掃描時(shí)患者取俯臥位，雙側(cè)乳腺自然懸于線圈的檢查洞穴中。掃描序列主要包括T1WI序列、脂肪抑制T1WI序列、脂肪抑制T2WI序列。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片并做出診斷，診斷不一致時(shí)協(xié)商后得出意見(jiàn)，若乳腺腫塊形態(tài)不規(guī)則，邊緣模糊，即可初步判斷為乳腺癌。然后行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：視野360 mm，TR 3.8 ms，TE 1.7 ms，層厚2 mm，矩陣160×300，對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺，劑量0.2 ml/kg，流速3.0 ml/s。ROI勾畫(huà)方法：選取病灶最大矢狀面圖像，沿腫瘤邊緣勾畫(huà)病灶，盡量避開(kāi)血管及壞死區(qū)。掃描結(jié)束后將數(shù)據(jù)傳入工作站進(jìn)行后處理，由2位資深影像科醫(yī)師單獨(dú)進(jìn)行閱片，主要根據(jù)增強(qiáng)后腫塊大小、部位等表現(xiàn)，以及血流參數(shù)等得出MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷結(jié)果。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片并做出診斷，診斷不一致時(shí)協(xié)商后得出意見(jiàn)，良惡性判定標(biāo)準(zhǔn)：乳腺腫塊形態(tài)不規(guī)則，邊緣存在毛刺，且周邊出現(xiàn)強(qiáng)化，則可判定為乳腺癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，各診斷方法的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清PDCD4表達(dá)水平對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值；MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像單獨(dú)及聯(lián)合血清PDCD4診斷乳腺癌與病理診斷結(jié)果的一致性采用Kappa檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組和非乳腺癌組血清PDCD4表達(dá)水平比較乳腺癌組血清PDCD4水平為（1.52±0.53）ng/ml，低于非乳腺癌組（2.46±0.58）ng/ml（t=11.608，P＜0.01）。

2.2 血清PDCD4表達(dá)水平對(duì)乳腺癌的診斷效能 以血清PDCD4表達(dá)水平為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清PDCD4表達(dá)水平診斷乳腺癌的曲線下面積為0.888（95%CI0.840～0.937），特異度為89.13%，敏感度為77.08%，截?cái)嘀禐?.13 ng/ml。

2.3 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像單獨(dú)或聯(lián)合血清PDCD4對(duì)乳腺癌的診斷 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺癌結(jié)果顯示，假陽(yáng)性7例，假陰性12例，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺癌與病理診斷結(jié)果一致性較強(qiáng)（Kappa=0.798，P＜0.01）；MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清PDCD4診斷結(jié)果顯示，假陽(yáng)性9例，假陰性2例，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清PDCD4診斷乳腺癌與病理診斷結(jié)果一致性較強(qiáng)（Kappa=0.883，P＜0.01）。MRI病例展示見(jiàn)圖1。

圖1 女，58歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)。A：軸位T1WI圖像示病灶邊緣不規(guī)則，可見(jiàn)淺分葉（箭）；B：軸位T2WI圖像示病變呈明顯高信號(hào)（箭）；C：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像示病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化（箭）；D：時(shí)間-信號(hào)曲線

2.4 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像、血清PDCD4及兩者聯(lián)合對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值比較 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清PDCD4診斷乳腺癌的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值高于MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像（χ2=7.705，P=0.006；χ2=6.403，P=0.011）、血清PDCD4單獨(dú)診斷（χ2=19.048，P＜0.05；χ2=14.913，P＜0.05），準(zhǔn)確度高于血清PDCD4單獨(dú)診斷（χ2=11.580，P=0.001），見(jiàn)表1。

表1 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像、血清PDCD4及兩者聯(lián)合對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值比較（%）

3 討論

乳腺癌是發(fā)展中國(guó)家女性死亡的最常見(jiàn)原因，在發(fā)達(dá)國(guó)家僅次于肺癌[8-9]。乳腺癌的高發(fā)病率和高死亡率嚴(yán)重威脅著女性身心健康，盡早采取簡(jiǎn)便、有效的方法準(zhǔn)確檢出乳腺癌，是改善其生存率和生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

3.1 國(guó)內(nèi)外MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺癌進(jìn)展及研究對(duì)比 盡管乳腺癌可通過(guò)多種醫(yī)學(xué)成像方法診斷，但由于臨床和技術(shù)因素，部分影像學(xué)在乳腺癌預(yù)測(cè)方面的敏感度和特異度受到一定限制，如乳腺X線攝影在致密乳腺組織中檢測(cè)可疑病變的效果有限，超聲成像具有典型的高假陽(yáng)性率[10-11]。MRI在檢測(cè)乳腺癌病變方面有較大優(yōu)勢(shì)，其軟組織分辨力高，無(wú)創(chuàng)傷和電離輻射，且MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可明確病灶組織內(nèi)部血流灌注情況和形態(tài)[12-13]。Zhao等[14]研究顯示，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺癌的準(zhǔn)確度為83.2%。陳雨娜等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺良、惡性腫瘤的敏感度、特異度分別為98.04%、89.79%。本研究結(jié)果顯示，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像診斷乳腺癌與病理診斷結(jié)果的一致性較高，表明MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像是一種確診乳腺癌較可靠的影像診斷方法，可根據(jù)乳腺癌血管通透性強(qiáng)、微血管密度高的特點(diǎn)，通過(guò)觀察增強(qiáng)后血流動(dòng)力學(xué)情況及病灶形態(tài)等特征明確乳腺癌，提示臨床中對(duì)于MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像結(jié)果中的陽(yáng)性病例應(yīng)引起注意。然而本研究中的敏感度低于陳雨娜等[15]的結(jié)果，推測(cè)可能為納入研究對(duì)象的差異所致；此外，亦可能是MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果受到影響圖像質(zhì)量的幾個(gè)因素限制，如磁場(chǎng)和梯度強(qiáng)度、線圈性能、對(duì)比劑功效及月經(jīng)周期。上述因素可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果中MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像鑒別診斷良、惡性乳腺腫塊時(shí)敏感度和陰性預(yù)測(cè)值相對(duì)較低的原因。因此，有必要結(jié)合其他檢測(cè)方法改進(jìn)MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像的不足。

3.2 國(guó)內(nèi)外PDCD4研究進(jìn)展及研究對(duì)比 隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的免疫組化指標(biāo)和腫瘤相關(guān)基因用于腫瘤診斷和治療[16]。PDCD4的cDNA最初是在小鼠細(xì)胞中克隆而來(lái)，是一種凋亡相關(guān)基因，人PDCD4基因編碼469個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約為62 000，在一定條件下可穿梭回細(xì)胞質(zhì)[17]。PDCD4在肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種癌癥中表達(dá)下調(diào)，但其參與腫瘤增殖、遷移及控制腫瘤侵襲的機(jī)制尚未確定[18-19]。本研究結(jié)果同樣顯示，PDCD4在乳腺癌患者血清中低表達(dá)。此外，PDCD4對(duì)診斷乳腺癌有一定價(jià)值，提示血清PDCD4單獨(dú)診斷乳腺癌時(shí)，漏診率相對(duì)較高。羅勇等[20]研究結(jié)果顯示，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合乳腺鉬靶后，其鑒別診斷乳腺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為94.02%、96.70%、95.19%。而本研究MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清PDCD4診斷乳腺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為97.92%、90.22%、94.15%，表明兩者聯(lián)合對(duì)乳腺癌的診斷敏感度更高，可有效降低漏診率，達(dá)到早診斷、早發(fā)現(xiàn)的目的。然而本研究的特異度相對(duì)較低，進(jìn)而導(dǎo)致誤診率高，推測(cè)可能與乳腺組織內(nèi)高信號(hào)脂肪有關(guān)，需今后進(jìn)一步明確。此外，本研究MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像顯示，12例假陰性患者中血清PDCD4檢測(cè)10例為陽(yáng)性（即乳腺癌），7例假陽(yáng)性患者中血清PDCD4檢測(cè)4例為陰性（即乳腺良性腫瘤），進(jìn)一步表明兩者聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)診斷互補(bǔ)，降低漏診率。

總之，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合血清PDCD4可有效提高乳腺癌的診斷敏感度和陰性預(yù)測(cè)值，彌補(bǔ)單一方法的不足，在乳腺癌診斷中有較高的應(yīng)用價(jià)值。本研究可為后期臨床治療乳腺癌提供科學(xué)的指導(dǎo)，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像聯(lián)合PDCD4實(shí)現(xiàn)乳腺癌早期診斷、早期治療。然而本研究樣本量較小，今后將進(jìn)一步延長(zhǎng)研究時(shí)間，進(jìn)行大樣本臨床研究驗(yàn)證。