陳恩強：需要重視乙肝患者抗病毒治療的依從性問題

本刊記者：陳詞

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陳恩強：醫(yī)學博士，副研究員，碩士生導師，四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心感染病區(qū)醫(yī)療組長。作為負責人先后承擔國家自然科學基金2項和四川省科技廳科技項目3項，作為主要完成人之一獲得四川省科技進步獎二等獎和中華醫(yī)學科技獎三等獎各1項，作為主要完成人參與授權發(fā)明專利3項，在國際肝病領域著名英文期刊發(fā)表論文50余篇[IF>5.0論文15篇]，目前受邀擔任《BMC Infectious Diseases》《J Clin Transl Hepatol》和《Current Stem Cell Research &Therapy》等SCI期刊編委以及《World Journal of Virology》共同主編，并擔任中華醫(yī)學會感染病學分會青年學組副組長、四川省醫(yī)學會罕見病學分會常委委員、四川省國際醫(yī)學交流促進會肝膽外科分會常務委員，以及四川省腫瘤學會肝癌專委會委員。

記者：目前我國乙肝患者治療依從性現(xiàn)狀是否令人滿意？

陳恩強教授：我國慢性乙肝的診療現(xiàn)狀較為嚴峻。據(jù)統(tǒng)計，在8600萬慢性乙肝患者中，約7000萬慢性乙肝患者仍未被診斷，7600萬慢性乙肝患者未接受抗病毒治療，診斷率和治療率分別僅為19%和11%。此外，在那些已經(jīng)接受抗病毒治療的乙肝患者中，能夠做到長期規(guī)范服藥和定期全面復查的患者比例是非常低的。因抗病毒治療依從性差導致疾病控制不佳如病毒學突破和耐藥的乙肝患者，盡管后續(xù)通過改善依從性重新獲得疾病控制，但長期來看，與初期治療依從性較高而獲得疾病控制的患者相比，遠期結局還是會存在差異。事實上，隨著依從性的下降，肝硬化、肝細胞癌以及肝臟相關或全因死亡的風險逐漸增加，且這種依從性差的不利影響在肝硬化患者中表現(xiàn)更為明顯。有預測模型研究表明，與最佳治療依從性相比，較低依從性將導致15年內(nèi)慢性乙型肝炎患者死亡人數(shù)明顯增多。一項系統(tǒng)評價納入30項采用不同依從性評價指標的研究顯示，口服抗HBV藥物治療的總體依從性約為75%。由于至少達到90%的抗病毒治療依從性才能降低乙肝患者的死亡率，因此實現(xiàn)高水平的依從性是我國慢性乙型肝炎患者管理現(xiàn)階段亟待解決的重要問題。

記者：我們?nèi)绾稳ソ缍ㄋ^的治療不依從和評價患者依從性的好差呢？

陳恩強教授：一般來說，藥物治療不依從包括以下三種情況：①醫(yī)生處方藥物后患者不服用，②患者未經(jīng)醫(yī)生同意自行停藥，③未按要求使用藥物（比如服用劑量不對，服用時間不對和漏服）。間斷服藥是治療不依從的最常見形式，有研究顯示30天內(nèi)慢性乙肝患者錯過用藥的平均時間為1.7天，且單次或連續(xù)錯過用藥天數(shù)與病毒突破呈正相關。

如何定義和衡量依從性的好差目前尚無統(tǒng)一標準。目前通常采用主觀評估（自我報告）和客觀測量（藥片計數(shù)、血漿藥物水平、藥房索賠和電子病歷）來衡量治療依從性，但這種自我報告極可能會高估治療依從性。Morisky藥物依從性量表（MMAS-8）常被用來評估口服抗病毒藥物治療慢性乙肝的依從性。該量表共包括八個問題（分數(shù)范圍：0–8），每個項目用于衡量特定的藥物依從行為，依從性高、中和低分別由MMAS-8分數(shù)（8分、6-<8分和<6分）進行定義。除此之外，有學者報告采用服用的核苷（酸）類藥物（NUC）片數(shù)除以處方的NUC片數(shù)計算依從性（每12周計算1次NUC依從性，依從性≤90%被定義為依從性差），利用患者使用藥物持有率（低于0.9被定義為依從性差）和配藥率（80%或以上的患者被定義為高依從性，而小于80%的患者被歸類為低依從性）來衡量治療依從性。

記者：依從性一般受到哪些因素影響呢？

陳恩強教授：依從性通常會受到包括個體因素、疾病相關因素、治療相關因素、經(jīng)濟社會因素和醫(yī)療保健系統(tǒng)因素等多重復雜因素共同影響。在這些因素中，有些是因不可避免的客觀原因造成的，如患者因掛號問題而未就診成功，或者就診后雖得到醫(yī)生的處方，但因某種原因未能取藥等。同樣抗HBV治療的依從性也會受到很多獨立因素的影響。

年齡<45歲和初治患者是NUC治療慢性乙肝依從性差的獨立相關因素。需要注意的是，使用其他藥物依從性差的患者服用NUC治療慢性乙肝時更容易出現(xiàn)較差的依從性。此外，醫(yī)患溝通語言障礙與乙肝患者服藥依從性差顯著相關，男性患者接受NUC治療依從性明顯低于女性患者，年輕和對治療態(tài)度漠視的患者依從性差。因此，對于年輕、男性、初治、有醫(yī)患溝通障礙及治療意愿較差的乙肝患者，在臨床實踐過程中要高度重視治療依從性教育工作。

治療依從性與患者疾病的嚴重程度有關，即疾病越嚴重，治療依從性越高。嚴重程度較高的慢性乙肝患者，往往伴有肝硬化，全身乏力、食欲不振、惡心和嘔吐等臨床癥狀明顯，會影響日常生活，迫切需要診治，治療依從性往往更高。慢性乙肝需反復就診、復查，在控制不佳的情況下具有傳染性，有疾病進展的風險，目前缺乏治愈的有效治療手段，通常會給社交生活帶來很多限制和壓力，容易導致患者在治療過程中自暴自棄，并發(fā)心理疾病，嚴重影響患者治療的依從性。此外，年齡較大的乙肝患者往往合并很多其他疾病，對乙肝的治療意愿相對偏低，依從性較差。

此外，我們發(fā)現(xiàn)那些在較短時間內(nèi)向多名醫(yī)生進行就診的乙肝患者依從性往往更差。當然，抗病毒藥物本身也對乙肝治療依從性產(chǎn)生影響，藥價偏高難以負擔已經(jīng)成為NUC治療依從性差的常見原因。由于不同抗病毒藥物在藥品價格和服藥方式方面存在較大差異，乙肝患者應根據(jù)自己經(jīng)濟承受能力、生活方式和個人喜好選擇適合自己的抗病毒藥物，這有助于增加治療依從性。

記者：您對提高核苷（酸）類藥物治療依從性方面有什么建議？

陳恩強教授：我們應加強患者教育，使患者意識到抗病毒治療對降低威脅生命的遠期臨床結局肝細胞癌的獲益。同時讓患者意識到乙肝的治療隨訪的重要性，不只是檢測病毒DNA水平，還需全面評估療效，肝臟組織學進展，監(jiān)測肝細胞癌等，減少患者脫落。需要讓患者了解HBV DNA快速持久應答的重要性及HBV DNA波動的危害，如出現(xiàn)耐藥、病毒學反彈，并且出現(xiàn)波動后即使經(jīng)過調(diào)整治療方案獲得病毒學抑制，遠期臨床結局仍然與病毒學早期且持續(xù)控制良好有差異。此外，慢性乙肝患者對NUC的認知程度越高，依從性也會相應增加。服用NUC的患者應定期監(jiān)測相應的不良反應，通過開展患者教育，讓患者對藥物的副作用有正確的認識，減少因對副作用的擔心而自行停藥。

不同的NUC服藥方式存在差異，如恩替卡韋要空腹服用，一般要求服藥前和服藥后均要求空腹至少兩小時?；颊呖筛鶕?jù)與自身生活習慣更為貼合的服藥方式與醫(yī)生討論用藥選擇，從而提高治療依從性。有國外研究顯示恩替卡韋組患者轉換至丙酚替諾福韋治療后依從性和滿意度均獲得提高，分析后發(fā)現(xiàn)恩替卡韋組患者出現(xiàn)滿意度降低的主要原因是該藥影響進食。

記者：ALT正常乙肝人群長期抗病毒治療的依從性，對此有什么好的建議？

陳恩強教授：目前擴大慢性乙肝抗病毒治療適應癥非常必要。但倘若只把關注點放在說服乙肝患者早期啟動抗病毒治療上，而缺少全局觀念，忽視患者的依從性管理，將違背擴大治療適應證的本意。對于提高ALT正常的HBeAg陰性乙肝患者抗病毒治療的依從性，下面幾點個人體會。

（1）加強患者的疾病危害意識，樹立健康信念，設定合理的治療期望值。由于這部分慢性乙肝患者為所謂的“小三陽”且ALT水平正常，故難以引起患者重視。此外，不少患者因慢性乙肝尚不能根治或長期服藥面臨的藥物潛在副作用等對長期服藥存在抗拒等消極情緒。因此與這部分特殊乙肝人群進行溝通時要有耐心，不僅要使他們意識到疾病危害，樹立積極的健康信念，明確治療的必要性和難度所在，而且要對藥物療效有正確的認知與合理的預期，不悲觀于疾病難治愈，不氣餒于長療程，對戰(zhàn)勝疾病心懷希望。

（2）建立便捷問診和藥物獲取途徑，與口頭教育提高依從性同等重要。長療程使得部分患者難以堅持，但只是停藥的原因之一，缺少專業(yè)指導、掛號困難、購藥耗時長、交通不便等同樣是患者不能堅持治療的重要原因。我們應努力簡化慢性乙肝患者病情咨詢、常規(guī)復查和購藥途徑，比如可充分利用目前互聯(lián)網(wǎng)+優(yōu)勢，通過線上問診為乙肝患者提供開檢查單和藥物，并由藥房將藥品快遞到家。

（3）調(diào)動社會支持因素，以患者為中心，營造病有所醫(yī)、治有所管的社會醫(yī)療環(huán)境?；颊呓逃龔牟皇且诲N子買賣。多數(shù)患者難以通過短暫地門診溝通就全面掌握宣教內(nèi)容，尚存在理解誤區(qū)或知識盲區(qū)，醫(yī)療機構需要建立健全慢性乙肝患者的全程管理體系，及時跟蹤、反饋患者的治療和復診情況，及時發(fā)現(xiàn)并糾正影響治療依從性的不良因素。家庭成員可給予患者不可替代的心靈關愛和行為幫助，這些關注與支持有助于患者治療依從性的保證和進一步提高。