基于次要剪接體snRNA研究中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腎氣的特征性物質(zhì)

劉 亮

（雁翎投資管理（深圳）有限公司，廣東 深圳 518133）

中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》中的經(jīng)絡(luò)、腎氣學(xué)說是中醫(yī)理論體系的核心基礎(chǔ)，中醫(yī)多年來無法用現(xiàn)代生命科學(xué)語言清晰闡明中醫(yī)理論核心基礎(chǔ)的經(jīng)絡(luò)、腎氣的具體機(jī)制，限制了中醫(yī)學(xué)的傳承發(fā)展、守正創(chuàng)新、全球推廣。

筆者從“基因表達(dá)環(huán)節(jié)的必需物質(zhì)——次要剪接體snRNA”的視角研究經(jīng)絡(luò)，有突破性的新發(fā)現(xiàn)。筆者綜合中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》和中醫(yī)針刺推測出，腎氣是一種“在人體數(shù)種細(xì)胞的某些基因的表達(dá)過程中不可缺少的、細(xì)胞外源性的”物質(zhì)。筆者綜合現(xiàn)代生命科學(xué)研究次要剪接體snRNA 的參考文獻(xiàn)，創(chuàng)新思考其中的實(shí)驗(yàn)異常發(fā)現(xiàn)和未解之謎，推測出健康體細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 來自于胞外分泌囊泡。結(jié)合古中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)的研究，筆者推測出腎氣的特征性物質(zhì)，在此特征性物質(zhì)的基礎(chǔ)上簡明扼要地闡明經(jīng)絡(luò)的機(jī)制——經(jīng)絡(luò)的物質(zhì)基礎(chǔ)、具體功能等等（如同用氧氣和二氧化碳即可簡明扼要地闡明呼吸），現(xiàn)詳述如下。

1 用現(xiàn)代生命科學(xué)闡明經(jīng)絡(luò)的突破口在于闡明經(jīng)絡(luò)之中腎氣的機(jī)制

《靈樞·九針十二原》有云：“刺之要，氣至而有效?！薄峨y經(jīng)·八難》有云：“諸十二經(jīng)脈者，皆系于生氣之原。所謂生氣之原者，謂十二經(jīng)之根本也，謂腎間動(dòng)氣也?！惫P者從此推測出，古中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟分泌“腎間動(dòng)氣”（簡稱“腎氣”），經(jīng)絡(luò)是腎氣的流通通道，腎氣通過經(jīng)絡(luò)流通運(yùn)輸，經(jīng)絡(luò)腎氣至而有效。中醫(yī)通過針刺十二經(jīng)脈而得氣的“氣”的特征性物質(zhì)是腎氣。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于經(jīng)絡(luò)和腎有云：腎主生殖——沖脈主生殖；腎主骨生髓、腦為髓之海、腎主齒華發(fā)——少陽脈主骨，督脈通于腦。筆者總結(jié)，腎氣通過沖脈主生殖——腎氣通過沖脈流動(dòng)至生殖器官而主生殖；腎氣通過少陽脈主骨——腎氣通過少陽脈流動(dòng)至骨髓而主骨；腎氣通過督脈于腦——腎氣通過督脈流動(dòng)至腦而益智主齒華發(fā)。由此推測出，腎氣通過經(jīng)絡(luò)流動(dòng)運(yùn)輸至數(shù)種受體細(xì)胞而發(fā)揮其作用。

研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《難經(jīng)》中關(guān)于氣的論述可知，經(jīng)絡(luò)之中的經(jīng)氣是由真氣、營氣、衛(wèi)氣組成的混合物[1]。其中營氣是為生化反應(yīng)提供原材料如氨基酸、礦物質(zhì)、葡萄糖等的營養(yǎng)物質(zhì)，衛(wèi)氣是發(fā)揮保衛(wèi)作用的免疫物質(zhì)，營氣和衛(wèi)氣輔助真氣發(fā)揮作用，真氣是來自腎臟、由先天出生決定分泌總量多少的腎氣。

綜上所述，經(jīng)絡(luò)之中有腎氣、營氣、衛(wèi)氣，經(jīng)絡(luò)功能的特征性物質(zhì)是腎氣，腎氣來自于腎臟，腎臟分泌腎氣，經(jīng)絡(luò)是腎氣的流動(dòng)通道，腎氣通過經(jīng)絡(luò)流動(dòng)運(yùn)輸至數(shù)種受體細(xì)胞而發(fā)揮其作用。欲用現(xiàn)代生命科學(xué)簡明扼要地闡明古中醫(yī)學(xué)的經(jīng)絡(luò)和中醫(yī)針刺治病機(jī)制，必須先闡明經(jīng)絡(luò)之中腎氣的具體生化成分、具體機(jī)制，即闡明腎臟分泌的什么物質(zhì)通過經(jīng)絡(luò)流動(dòng)運(yùn)輸至哪些受體細(xì)胞而發(fā)揮該物質(zhì)的何種作用。

2 《黃帝內(nèi)經(jīng)》經(jīng)絡(luò)腎氣的功能所對應(yīng)特征性物質(zhì)的生化成分思考

本文中的經(jīng)絡(luò)腎氣特指能夠闡明《黃帝內(nèi)經(jīng)》中腎臟學(xué)說和經(jīng)絡(luò)學(xué)說的所有機(jī)能的腎氣。目前探討中醫(yī)腎臟的科學(xué)內(nèi)涵主要與EPO、BMP-7、Klotho 基因、NEI 網(wǎng)絡(luò)、干細(xì)胞相關(guān)，上述關(guān)于腎氣生化成分的推測均無法闡明《黃帝內(nèi)經(jīng)》中腎臟學(xué)說和經(jīng)絡(luò)學(xué)說的所有機(jī)能，即經(jīng)絡(luò)中腎臟分泌的腎氣并非上述物質(zhì)。

《靈樞·九針十二原》有云：“刺之要，氣至而有效?！苯Y(jié)合《難經(jīng)·八難》“十二經(jīng)之根本也，謂腎間動(dòng)氣”可知，中醫(yī)針刺療效的關(guān)鍵在于得腎氣——通過針刺使得病灶部位獲得經(jīng)絡(luò)之中的腎氣而治愈多種疾病，病灶不得腎氣就無法治愈多種疾病，機(jī)體從病變到針刺得氣治愈，是病灶部位的細(xì)胞中一系列基因表達(dá)產(chǎn)生蛋白質(zhì)進(jìn)行新陳代謝、恢復(fù)細(xì)胞功能的過程，基因表達(dá)的過程中需要四類物質(zhì)：激活基因表達(dá)通路的信號(hào)物質(zhì)（調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性的細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)）、DNA、基因表達(dá)酶（轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)的聚合酶、剪接環(huán)節(jié)的剪接體、翻譯環(huán)節(jié)的核糖體）、基因表達(dá)生化反應(yīng)所需原材料（生化反應(yīng)的材料和能量，如氨基酸、維生素、礦物質(zhì)、葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)）。

在病人獲得針刺療效治愈之前，其病灶部位的細(xì)胞中，有激活自愈本能有關(guān)基因表達(dá)的信號(hào)物質(zhì)，同時(shí)不缺DNA、不缺血液供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)（營氣）和免疫物質(zhì)（衛(wèi)氣），但還是無法自愈，也無法通過服用抗炎藥物和補(bǔ)充營養(yǎng)而治愈，說明病灶部位的細(xì)胞只缺少一種細(xì)胞外源性的——來自體內(nèi)其它細(xì)胞的、基因表達(dá)環(huán)節(jié)中所需要的酶，即說明經(jīng)絡(luò)中供應(yīng)的腎氣是基因表達(dá)環(huán)節(jié)所需要的一種酶，缺少腎氣供應(yīng)時(shí)，病灶部位的細(xì)胞就無法表達(dá)某些基因、產(chǎn)生某些蛋白而促進(jìn)自愈。筆者由此推測，腎氣是一種“在人體數(shù)種細(xì)胞的某些基因的表達(dá)過程中不可缺少的、發(fā)揮基因表達(dá)酶作用、細(xì)胞外源性的”生化物質(zhì)。

3 從基因表達(dá)的三個(gè)核心基礎(chǔ)環(huán)節(jié)篩選尋找腎氣對應(yīng)的生化成分

從DNA 到蛋白質(zhì)，高等動(dòng)物（具有腦神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)物）的基因表達(dá)過程中，有轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯等三個(gè)環(huán)節(jié)。

現(xiàn)代生命科學(xué)研究者已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)儀器發(fā)現(xiàn)了高等動(dòng)物的多種細(xì)胞在基因表達(dá)的“轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯”環(huán)節(jié)中必需的重要生化物質(zhì)，經(jīng)絡(luò)腎氣決定數(shù)種細(xì)胞中的基因之表達(dá)，其所對應(yīng)的物質(zhì)，不可能是現(xiàn)代生命科學(xué)迄今為止在“轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯”環(huán)節(jié)還未發(fā)現(xiàn)的未知功能的未知物質(zhì)，而只可能是功能已知、機(jī)制未知的物質(zhì)。

思考中醫(yī)經(jīng)典和中醫(yī)針刺效應(yīng)可知，經(jīng)絡(luò)腎氣決定生殖細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞中的一些基因之表達(dá)，在這些細(xì)胞的基因表達(dá)過程中，轉(zhuǎn)錄需要聚合酶，剪接需要剪接體，翻譯需要核糖體。從現(xiàn)代生命科學(xué)研究已有發(fā)現(xiàn)可知，這些細(xì)胞中的聚合酶和核糖體的組成成分，不可能來自于腎臟細(xì)胞。因此，筆者從基因表達(dá)的剪接環(huán)節(jié)研究腎氣——研究細(xì)胞基因表達(dá)的剪接環(huán)節(jié)中的哪一種必需物質(zhì)是否有可能來自于腎臟。

4 數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)證明健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自于胞外

4.1 U12型內(nèi)含子、次要剪接體

在剪接環(huán)節(jié)中，剪接體[2]進(jìn)行pre-mRNA 的剪接，通過剪接體的小核RNA（snRNA）在相關(guān)蛋白質(zhì)的幫助下識(shí)別外顯子-內(nèi)含子邊界。剪接體是金屬離子介導(dǎo)的RNA 催化酶，由金屬離子、組裝支架蛋白、snRNA 組成，其中執(zhí)行pre-mRNA 剪接的是sn-RNA，剪接體分為主要剪接體和次要剪接體兩種，主要剪接體中的snRNA 有U1、U2、U4、U5、U6；次要 剪 接 體 中 的snRNA 有U11、U12、U4atac、U5、U6atac；主要剪接體和次要剪接體共享部分支架蛋白。主要剪接體進(jìn)行U2 型內(nèi)含子pre-mRNA 的剪接，次要剪接體進(jìn)行U12 型內(nèi)含子pre-mRNA 的剪接。

U12 型內(nèi)含子僅占全部人源內(nèi)含子的約0.35%，“U12 型內(nèi)含子基因”指基因位于一段含有U12型內(nèi)含子的pre-mRNA 之中的基因，目前已報(bào)道約有700～800 個(gè)基因，通常由一個(gè)U12 內(nèi)含子和多個(gè)U2 內(nèi)含子構(gòu)成。目前發(fā)現(xiàn)的U12 內(nèi)含子在電壓門控離子通道等信息處理型基因的編碼序列中富集，其基因的顯性表達(dá)發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、腦垂體細(xì)胞、生殖細(xì)胞等少數(shù)細(xì)胞中，人體其它大多數(shù)細(xì)胞的生命周期中沒有U12 型內(nèi)含子pre-mRNA 的次要剪接反應(yīng)。

在pre-mRNA 剪接環(huán)節(jié)中，主要剪接體和次要剪接體可能會(huì)發(fā)生競爭性識(shí)別同一條pre-mRNA 的矛盾沖突——競爭性識(shí)別剪接：一條pre-mRNA 可能同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子和U12 型內(nèi)含子而被主要剪接體的snRNA U1、U2 和次要剪接體的snRNA U11、U12 競爭性識(shí)別剪接。主要剪接反應(yīng)的第一步是snRNA U1、U2 對pre-mRNA 的識(shí)別，次要剪接反應(yīng)的第一步是snRNA U11、U12 對pre-mRNA 的識(shí)別，該步驟不可逆。競爭性識(shí)別剪接會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)錯(cuò)亂。

在Hela 細(xì)胞（癌細(xì)胞）、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、心肌細(xì)胞等細(xì)胞的細(xì)胞周期中，雖然有U12型內(nèi)含子基因的表達(dá)及次要剪接體的運(yùn)行，但其細(xì)胞中的主要剪接體和次要剪接體沒有競爭性識(shí)別沖突。在神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞的細(xì)胞周期中，如形成新的神經(jīng)突觸時(shí)，所表達(dá)的U2型內(nèi)含子基因和U12型內(nèi)含子基因有出現(xiàn)在同一pre-mRNA 的情況，其細(xì)胞中的主要剪接體和次要剪接體有競爭性識(shí)別沖突。

4.2 數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA機(jī)制異常

筆者將推測健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 很可能來自于胞外的參考文獻(xiàn)收集整理如表1。

表1 推理預(yù)測健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自于胞外的參考文獻(xiàn)匯總分析

K?nig H 等[3]通過熒光染色在健康無病變、無人工干擾的成年斑馬魚組織細(xì)胞、NIH 3T3 小鼠成纖維原代細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了次要剪接體snRNA U12、U5、U6atac，且 通 過 實(shí) 驗(yàn) 證 明 細(xì) 胞 質(zhì) 中 高U6atac snRNA 水平不是由細(xì)胞核泄漏引起。Friend K 等[4]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)次要剪接反應(yīng)只發(fā)生在細(xì)胞核；Pessa HK 等[5]通過熒光染色在小鼠腦細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了次要剪接體snRNA，在Hela 細(xì)胞中只在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了次要剪接體snRNA，實(shí)驗(yàn)中通過對次要剪接體特有蛋白的定位，還發(fā)現(xiàn)了次要剪接反應(yīng)只定位于細(xì)胞核。

Steitz JA 等[6]總結(jié)分析次要剪接體snRNA 被K?nig H 發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的研究后認(rèn)為：①可能存在一種尚未確定特征的機(jī)制來有選擇地減緩或防止新組裝的snRNP 的入細(xì)胞核；②目前pre-mRNA剪接事件的概念可能偶爾發(fā)生或完成在細(xì)胞質(zhì)中，雖然可能，仍然沒有得到證明。

受U12 型內(nèi)含子基因數(shù)量很少和表達(dá)量很小、次要剪接體snRNA 豐度低等的研究限制，“次要剪接體snRNA 被發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)”這一現(xiàn)象至今還是沒有找到可證實(shí)機(jī)制的未解之謎。

如果某種已經(jīng)成熟的生化物質(zhì)并非在其最終發(fā)揮生化反應(yīng)作用的位置被大量發(fā)現(xiàn)，則可能是在去生化反應(yīng)的目的地的途中經(jīng)過該位置而被發(fā)現(xiàn)。筆者思考細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)次要剪接體snRNA 的現(xiàn)象，就非癌變細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)次要剪接體snRNA這一現(xiàn)象的機(jī)制，提出兩種可能假設(shè)：一是細(xì)胞質(zhì)中的次要剪接體snRNA 來自于細(xì)胞自身的細(xì)胞核，二是細(xì)胞質(zhì)中的次要剪接體snRNA 來自于細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核。在從細(xì)胞之外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞之內(nèi)的細(xì)胞核的過程中，有部分次要剪接體snRNA U12、U5、U6atac尚未及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核而被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中。由于在K?nig H 等[3]的實(shí)驗(yàn)照片中還有一些細(xì)胞間質(zhì)出現(xiàn)了次要剪接體snRNA 染色，因此筆者初步推測細(xì)胞質(zhì)中的次要剪接體snRNA 有一定的可能性來自于細(xì)胞之外。

在Hela 細(xì)胞中只在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了次要剪接體snRNA，細(xì)胞質(zhì)之中沒有發(fā)現(xiàn)次要剪接體sn-RNA，說明：①次要剪接體snRNA 的轉(zhuǎn)錄及成熟不像miRNA那樣需要出細(xì)胞核加工再入核；②次要剪接體snRNA 不需要出細(xì)胞核與蛋白組裝再入核[6]。因此，K?nig H 等在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)snRNA 之后推測次要剪接反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)，并就該出乎意料的發(fā)現(xiàn)發(fā)表論文。

健康無癌變細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的次要剪接體snRNA 只有兩種可能性來源：第一是自身細(xì)胞的細(xì)胞核，第二是胞外其它細(xì)胞的細(xì)胞核。在排除了第一種可能之后（因5個(gè)實(shí)驗(yàn)依據(jù)排除：①細(xì)胞質(zhì)之中出現(xiàn)的次要剪接體snRNA 并非由于細(xì)胞核泄漏[3]；②細(xì)胞間質(zhì)有次要剪接體snRNA 染色[3]；③次要剪接體snRNA 不需要出細(xì)胞核在細(xì)胞質(zhì)加工成熟再回細(xì)胞核[6]；④細(xì)胞質(zhì)之中沒有次要剪接反應(yīng)[4]；⑤體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞沒有次要剪接體sn-RNA 參與生成的U12型基因蛋白L 型ⅤGCC 和P/Q型ⅤGCC[12]），是第二種可能，即K?nig H 等[3]在健康無癌變細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的次要剪接體snRNA只可能來自細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核。

4.3 從競爭性識(shí)別實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)推測神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自于胞外

在通過次要剪接體snRNA 染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)初步推測健康無癌變細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)的次要剪接體sn-RNA 很可能來自細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核后，筆者通過競爭性識(shí)別剪接實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步推測神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自于胞外。

競爭性識(shí)別主要發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞周期中，神經(jīng)細(xì)胞在形成突觸時(shí)所需要的蛋白及表達(dá)的基因，一部分是U2 型內(nèi)含子基因，一部分是U12 型內(nèi)含子基因，U12型內(nèi)含子基因蛋白和U2型內(nèi)含子基因蛋白均是神經(jīng)細(xì)胞生命周期中日常運(yùn)行必需的蛋白，沒有高下主次之分，兩種類型內(nèi)含子的基因均同時(shí)需要以形成功能健全的突觸，在表達(dá)這些基因時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)錄出一些pre-mRNA 同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子又有U12 型內(nèi)含子，由于主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)均發(fā)生在細(xì)胞核，識(shí)別剪接U2 型內(nèi)含子的主要剪接體和識(shí)別剪接U12 型內(nèi)含子的次要剪接體會(huì)因此發(fā)生競爭性識(shí)別剪接沖突。

在神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核中，為了防止競爭性識(shí)別沖突導(dǎo)致基因表達(dá)錯(cuò)亂，筆者提出假設(shè)：神經(jīng)細(xì)胞中只可能有兩種機(jī)制防止主次要剪接體競爭性識(shí)別同一條同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子又有U12 型內(nèi)含子的pre-mRNA，一是主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，二是主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)不同時(shí)發(fā)生。在第一種假設(shè)中，當(dāng)主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)同時(shí)發(fā)生時(shí)，為了避免同時(shí)剪接導(dǎo)致競爭性識(shí)別沖突，神經(jīng)細(xì)胞中必需有一些現(xiàn)代生命科學(xué)界尚未發(fā)現(xiàn)的“24 小時(shí)區(qū)分隔開保護(hù)”機(jī)制（這里的“24 小時(shí)區(qū)分隔開保護(hù)”機(jī)制指通過某種蛋白質(zhì)包裹或某種化學(xué)修飾或其它方式使得某一條同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子又有U12 型內(nèi)含子的pre-mRNA 在任何時(shí)間只能被一種剪接體識(shí)別剪接、無法被另一種剪接體識(shí)別剪接，即確保某一條為表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因而轉(zhuǎn)錄、同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子的premRNA 能在任何時(shí)間只能被次要剪接體識(shí)別剪接而不被主要剪接體識(shí)別剪接；反之亦然，該機(jī)制能確保某一條為表達(dá)U2 型內(nèi)含子基因而轉(zhuǎn)錄、同時(shí)含有U12 型內(nèi)含子的pre-mRNA 能在任何時(shí)間只能被主要剪接體識(shí)別剪接而不被次要剪接體識(shí)別剪接），才能避免為表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因而轉(zhuǎn)錄、同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子的pre-mRNA 不被主要剪接體識(shí)別剪接。在第二種假設(shè)中，神經(jīng)細(xì)胞中并沒有第一種假設(shè)中的“24 小時(shí)區(qū)分隔開保護(hù)”機(jī)制，主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)不同時(shí)發(fā)生，即主要剪接反應(yīng)和次要剪接反應(yīng)分時(shí)間段輪流進(jìn)行，彼此不重合而互不干擾沖突。

如果神經(jīng)細(xì)胞中的競爭性識(shí)別沖突的解決機(jī)制是第一種假設(shè)，則在其它因素不變的情況下，僅僅敲除次要剪接體snRNA，Li L 等[7]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中就不會(huì)出現(xiàn)主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突，即為表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因而轉(zhuǎn)錄、同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子的pre-mRNA 由于被保護(hù)而只能被次要剪接體識(shí)別剪接、不會(huì)被主要剪接體識(shí)別剪接，因此神經(jīng)細(xì)胞中并沒有一種能使得主次要剪接反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行而不發(fā)生沖突的“24 小時(shí)區(qū)分隔開保護(hù)”機(jī)制。如果神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)一種U12 型內(nèi)含子基因，該基因的pre-mRNA 同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子和U12 型內(nèi)含子，則該pre-mRNA 和主要剪接體不能同時(shí)處于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核，由于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)沒有一種協(xié)調(diào)機(jī)制防止該pre-mRNA 不被主要剪接體競爭性識(shí)別剪接，故排除了第一種假設(shè)的可能性之后，神經(jīng)細(xì)胞中是筆者假設(shè)的第二種機(jī)制防止主次要剪接體的競爭性識(shí)別。

高等生命體細(xì)胞內(nèi)雖然有主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突，但U12 型內(nèi)含子基因和U2型內(nèi)含子基因表達(dá)正常無錯(cuò)亂，既然神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部不能同時(shí)發(fā)生次要剪接反應(yīng)和主要剪接反應(yīng)，主要剪接體snRNA 和次要剪接體snRNA 不能同時(shí)共存于神經(jīng)細(xì)胞，那么在健康的高等生命體的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，在主要剪接體snRNA 運(yùn)行之前，一定有RNA酶分解次要剪接體snRNA 才能確保其中主要剪接反應(yīng)的正常進(jìn)行，反之亦然。這樣神經(jīng)細(xì)胞中的兩種剪接反應(yīng)才能不發(fā)生沖突導(dǎo)致基因表達(dá)混亂，因此在神經(jīng)細(xì)胞中，競爭性識(shí)別沖突的解決機(jī)制是筆者提出的第二種假設(shè)，即當(dāng)次要剪接反應(yīng)即將發(fā)生之前，有RNA 酶分解主要剪接體snRNA；當(dāng)主要剪接反應(yīng)即將發(fā)生之前，有RNA 酶分解次要剪接體snRNA。只有在這種機(jī)制下，為表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因而轉(zhuǎn)錄、同時(shí)含有U2 型內(nèi)含子的pre-mRNA，由于既沒有被次要剪接體識(shí)別剪接（因?yàn)榇我艚芋wsnRNA 基因被敲除），又沒有不被主要剪接體識(shí)別剪接的防護(hù)機(jī)制，才會(huì)出現(xiàn)Li L等[7]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

主要剪接體和次要剪接體在神經(jīng)細(xì)胞中的分開運(yùn)行，需要主要剪接體正在運(yùn)行時(shí)，次要剪接體不能隨時(shí)出現(xiàn)，以免其干擾主要剪接體的運(yùn)行，即神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 不能在神經(jīng)細(xì)胞一需要U12 型內(nèi)含子基因蛋白時(shí)就激活相關(guān)通路立即生成。因此，神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA基因很可能為關(guān)閉沉默狀態(tài)，以免隨神經(jīng)細(xì)胞形成突觸所需而激活相關(guān)通路立即表達(dá)生成次要剪接體snRNA。由于神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA基因很可能為關(guān)閉沉默狀態(tài)，因此神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 很可能來自于神經(jīng)細(xì)胞的胞外，即來自于其它細(xì)胞的次要剪接體snRNA 基因可以表達(dá)的細(xì)胞核，只在特定的時(shí)間、只在主要剪接體停止運(yùn)行時(shí)，從神經(jīng)細(xì)胞之外將次要剪接體snRNA 運(yùn)輸至神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核進(jìn)行次要剪接反應(yīng)，表達(dá)U12型內(nèi)含子基因生成某些蛋白備用于生成突觸。

主要剪接體snRNA 和次要剪接體snRNA 不能同時(shí)共存于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，于是只能用時(shí)間換空間——分時(shí)間輪流生成主要剪接體snRNA 或次要剪接體snRNA，輪流剪接同時(shí)含有U12型內(nèi)含子和U2型內(nèi)含子的pre-mRNA 以根據(jù)神經(jīng)細(xì)胞所需產(chǎn)生對應(yīng)的U2 型內(nèi)含子基因或U12 型內(nèi)含子基因。由于U2型內(nèi)含子基因的表達(dá)占大多數(shù)時(shí)間，為了避免次要剪接體snRNA 不受控制地生成干擾主要剪接體（不能在U2 內(nèi)含子基因表達(dá)時(shí)產(chǎn)生次要剪接體sn-RNA），生命演化出一系列相對復(fù)雜但對于基因表達(dá)最安全的機(jī)制——將神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 基因通過某種修飾關(guān)閉使之無法表達(dá)，將神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 由胞外供應(yīng)。雖然通過神經(jīng)細(xì)胞外源供應(yīng)次要剪接體snRNA 這樣的機(jī)制相對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)源自身生成次要剪接體sn-RNA 大大增加了生命的復(fù)雜度，但保證了神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)行的安全性和流暢性——主要剪接體暫停時(shí)大腦因缺乏U2 型內(nèi)含子基因蛋白而無法正常順暢運(yùn)行，若主要剪接體的snRNA和次要剪接體的snRNA均能產(chǎn)生于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)部，主要剪接體和次要剪接體在同一細(xì)胞核內(nèi)通過RNAse 降解其中一方以讓另一方運(yùn)行的頻繁切換（神經(jīng)細(xì)胞是人體所有細(xì)胞中對細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)感知最靈敏、響應(yīng)最迅速的細(xì)胞而頻繁切換），會(huì)導(dǎo)致大腦（皮層）無法長時(shí)間流暢運(yùn)行。高等動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞之外的其它部分細(xì)胞中可能也有主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突，高等動(dòng)物活動(dòng)時(shí)，有的細(xì)胞同時(shí)有數(shù)千個(gè)基因在表達(dá)，其中絕大多數(shù)是U2 型內(nèi)含子基因，U12 型內(nèi)含子基因蛋白的需求少、豐度低、表達(dá)量小，為了避免競爭性識(shí)別沖突導(dǎo)致基因表達(dá)錯(cuò)亂，U12 型內(nèi)含子基因只在夜間休息細(xì)胞不需要表達(dá)U2型內(nèi)含子基因時(shí)表達(dá)——通過睡眠產(chǎn)生U2型內(nèi)含子基因與U12 型內(nèi)含子基因的錯(cuò)峰、輪流表達(dá)機(jī)制。次要剪接體snRNA 從神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)源生成轉(zhuǎn)為胞外生成供應(yīng)的機(jī)制，讓大腦只需要在日常的夜間休息深度睡眠時(shí)的這一時(shí)間段，一次通過RNAse酶降解主要剪接體snRNA 暫停主要剪接體的運(yùn)行和U2 型內(nèi)含子基因的表達(dá)（因此人在睡覺前感覺犯困頭昏，一是因大腦神經(jīng)細(xì)胞缺少U12 型內(nèi)含子基因蛋白，二是主要剪接體暫停運(yùn)行，U2 內(nèi)含子基因暫停表達(dá)），給次要剪接體snRNA 的運(yùn)行讓出空間，生產(chǎn)U12 內(nèi)含子基因蛋白備用，這樣既保障了腦細(xì)胞中次要剪接體的運(yùn)行，也讓主要剪接體在其它時(shí)間段正常運(yùn)行。

神經(jīng)細(xì)胞的生命周期中因形成突觸而有較多的主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突，生殖細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦垂體等細(xì)胞的生命周期中，表達(dá)基因時(shí)雖然沒有競爭性識(shí)別沖突，但其中表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因所需的次要剪接體sn-RNA也由于需要與神經(jīng)細(xì)胞一致而來自胞外。

總之，K?nig H 等[3]在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)次要剪接體snRNA和Li L等[7]的次要剪接體snRNA U12基因敲除等數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)說明，成纖維細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中的次要剪接體snRNA U12、U5、U6atac 很可能來自神經(jīng)細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核。由于次要剪接體中的5 個(gè)snRNA 聯(lián)合才能發(fā)揮作用，次要剪接體中的5個(gè)snRNA很可能均來自成纖維細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核。

現(xiàn)代生命科學(xué)研究者在研究體外次要剪接體[8,13-14]時(shí)，多以Hela 細(xì)胞、U87MG 細(xì)胞等癌細(xì)胞為研究對象，而癌細(xì)胞中的次要剪接體與神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞中的次要剪接體機(jī)制不同——癌細(xì)胞中沒有神經(jīng)基因表達(dá)，癌細(xì)胞不像神經(jīng)細(xì)胞會(huì)因主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突導(dǎo)致細(xì)胞功能無法正常運(yùn)行。但在健康生命體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞中，基因表達(dá)情形與Hela 細(xì)胞不一樣，有主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別沖突問題?，F(xiàn)代生命科學(xué)研究技術(shù)雖然發(fā)達(dá)，但目前無法通過體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M出與體內(nèi)環(huán)境相同的主要剪接體和次要剪接體的競爭性識(shí)別情形并研究出競爭性識(shí)別沖突的具體協(xié)調(diào)機(jī)制。

次要剪接體由snRNA、支架蛋白、金屬離子組成，其中的支架蛋白為神經(jīng)細(xì)胞等的細(xì)胞核自身生成、金屬離子來自于胞外供應(yīng)。

5 健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 來自于腎小球系膜細(xì)胞的推理

5.1 健康無癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 來自于腎臟

在推測神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞中的次要剪接體sn-RNA 來自細(xì)胞之外其它細(xì)胞的細(xì)胞核后，筆者綜合中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對腎臟功能的論述、中醫(yī)“異病同治補(bǔ)腎”的臨床效應(yīng)和現(xiàn)代生命科學(xué)對腎臟的研究分析，推測神經(jīng)細(xì)胞等健康體細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 來自腎臟細(xì)胞分泌的胞外囊泡——腎臟分泌的含有次要剪接體snRNA 的胞外囊泡，即是古中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說中的“腎氣”。

筆者分析了次要剪接體snRNA 參與表達(dá)的U12 型內(nèi)含子基因，將其與中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》對腎氣經(jīng)絡(luò)的功能論述對照，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代生命科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的U12 型內(nèi)含子基因蛋白功能與中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》對腎氣經(jīng)絡(luò)的功能描述完全重合、精準(zhǔn)對應(yīng)，而且沒有反例（U12 型內(nèi)含子基因中沒有消化酶之類的代謝類基因，即沒有《黃帝內(nèi)經(jīng)》無描述的功能蛋白）。二者精密對應(yīng)，如“腎主骨生髓”與“L 型電壓門控鈣通道可以通過調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路參與人間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的調(diào)控過程”對應(yīng)、“腎主生殖”與“CACNLB3（人電壓門控鈣通道β亞基）在子宮內(nèi)膜、卵巢等處的表達(dá)量較高”對應(yīng)、“腎主華發(fā)主齒”與“人成纖維細(xì)胞的電壓門控L 型鈣通道α 亞基為U12 型內(nèi)含子基因表達(dá)生成”對應(yīng)等等，詳見表2。

表2 《黃帝內(nèi)經(jīng)》對腎氣經(jīng)絡(luò)的功能描述與現(xiàn)代生命科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的U12型內(nèi)含子基因的對應(yīng)關(guān)系

在表達(dá)U12 型內(nèi)含子基因、進(jìn)行U12 型內(nèi)含子pre-mRNA 的次要剪接反應(yīng)時(shí)，Hela 細(xì)胞等癌變細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 為自身生成；健康的細(xì)胞——神經(jīng)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、腦垂體細(xì)胞、生殖細(xì)胞等細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自腎臟細(xì)胞的胞外囊泡。

5.2 神經(jīng)細(xì)胞等數(shù)種細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 來自腎小球系膜細(xì)胞的生物學(xué)邏輯思考

腎臟中的細(xì)胞有多種，綜合已有文獻(xiàn)資料，筆者推測腎氣來自于腎臟中的腎小球系膜細(xì)胞——大量胞外囊泡的生成需要大量的蛋白質(zhì)以包裹RNA，需要細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[30]。在腎臟的各種細(xì)胞中，腎小球系膜細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相對最發(fā)達(dá)。

腎小球過濾血液，腎小球毛細(xì)血管的血管通透性較好，便于次要剪接體snRNA 囊泡在分泌后進(jìn)入毛細(xì)血管。腎小球血流量大，腎小球系膜細(xì)胞有數(shù)量多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)、易吸收核苷酸和金屬離子、與腎小球生長發(fā)育同步、感知腎小球運(yùn)行狀態(tài)信號(hào)、臨近腸道而讓腎氣組織液獲得腸道食物發(fā)酵產(chǎn)生的熱量傳導(dǎo)等生理特點(diǎn)優(yōu)勢而便于生成次要剪接體snRNA胞外囊泡。

5.3 腎小球系膜細(xì)胞分泌的含有次要剪接體snRNA的胞外囊泡如何輸送至受體細(xì)胞

綜合現(xiàn)有對胞外分泌囊泡/外泌體和循經(jīng)組織解剖的研究發(fā)現(xiàn)[31-40]，筆者推測腎氣的循環(huán)流動(dòng)像脂肪細(xì)胞的胞外囊泡一樣，先后經(jīng)歷了血液輸送和組織液輸送兩個(gè)環(huán)節(jié)——腎氣“產(chǎn)生→輸送→使用”的全過程大致分為：腎小球系膜細(xì)胞（腎氣——次要剪接體snRNA 胞外囊泡的源頭）→腎小球毛細(xì)血管→與循經(jīng)路線平行的血管（經(jīng)脈，由血管組成，是腎氣的遠(yuǎn)距離快速輸送流動(dòng)通道）→穴位（腎氣通過毛細(xì)血管壁集中向外跨壁滲透的部位，穴位處有較多的肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生組胺等生物活性物質(zhì)增加毛細(xì)血管滲透能力）→組織液（絡(luò)脈，由疏松結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞、膠原纖維和特絡(luò)細(xì)胞等組成的組織液通道，是腎氣滲透出毛細(xì)血管后以組織液的形式進(jìn)行流動(dòng)遷移、彌散滲灌的近距離引導(dǎo)通道）→腎氣受體細(xì)胞（次要剪接體snRNA 胞外囊泡的受體細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞等）。

6 從腎氣的闡明看經(jīng)絡(luò)

當(dāng)腎氣的特征性核心物質(zhì)被確定為“腎小球系膜細(xì)胞分泌的含有次要剪接體snRNA 的胞外囊泡”之后，經(jīng)絡(luò)的有關(guān)問題就豁然開朗、清晰具體。

經(jīng)絡(luò)中流動(dòng)的是血液和組織液，該血液和組織液中的特征性物質(zhì)是腎氣，腎氣的特征性生化成分是腎小球系膜細(xì)胞分泌的次要剪接體snRNA 胞外囊泡。

經(jīng)絡(luò)是含有次要剪接體snRNA 的腎小球系膜細(xì)胞胞外囊泡的血液和組織液在高等動(dòng)物的全身整體流動(dòng)循環(huán)通道網(wǎng)絡(luò)；是含有次要剪接體snRNA 的胞外囊泡從源頭（腎小球系膜細(xì)胞）到終端（神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等細(xì)胞）之間的血液和組織液流動(dòng)循環(huán)通道網(wǎng)絡(luò)。

中醫(yī)經(jīng)典中描述的經(jīng)絡(luò)：腎氣通于十二正經(jīng)、奇經(jīng)八脈而主生長、（沖脈）主生殖、（少陽脈）主骨、主齒華發(fā)、（督脈）通于腦、決生死處百病調(diào)虛實(shí)?，F(xiàn)代生命科學(xué)語言描述的經(jīng)絡(luò)：腎小球系膜細(xì)胞分泌的含有次要剪接體snRNA 的胞外囊泡通過血液和組織液循環(huán)流動(dòng)輸送至神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等受體細(xì)胞以參與其中U12型內(nèi)含子pre-mRNA 的次要剪接，實(shí)現(xiàn)多種細(xì)胞生長發(fā)育的同步協(xié)調(diào)，避免主要剪接體和次要剪接體在神經(jīng)細(xì)胞中的競爭性識(shí)別沖突。

在人體的200 多種細(xì)胞中，只有神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等少數(shù)細(xì)胞中的數(shù)十個(gè)基因的表達(dá)過程中會(huì)發(fā)生U12 型內(nèi)含子premRNA 的次要剪接而需要腎氣。數(shù)種細(xì)胞中的次要剪接體snRNA 均來源于腎臟而需要分區(qū)域輪流供應(yīng)給生長發(fā)育中的受體細(xì)胞。人體大多數(shù)細(xì)胞的生命周期中沒有U12 型內(nèi)含子pre-mRNA 的次要剪接反應(yīng)而不需要腎氣供應(yīng)。

腎氣的流動(dòng)過程為：腎小球系膜細(xì)胞（腎氣——含次要剪接體snRNA 胞外囊泡的源頭）→腎小球毛細(xì)血管→與循經(jīng)路線平行的血管（經(jīng)脈，由血管組成，是腎氣的遠(yuǎn)距離快速輸送流動(dòng)通道）→穴位（腎氣通過毛細(xì)血管壁集中向外跨壁滲透的部位）→組織液（絡(luò)脈，由疏松結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞、膠原纖維和特絡(luò)細(xì)胞等組成的組織液通道，是腎氣滲透出毛細(xì)血管后以組織液的形式進(jìn)行流動(dòng)遷移、彌散滲灌——《靈樞·決氣》“氣若霧露之溉”的近距離引導(dǎo)通道）→腎氣受體細(xì)胞（次要剪接體snRNA 胞外囊泡的受體細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞等）。

經(jīng)絡(luò)由經(jīng)脈和絡(luò)脈組成，經(jīng)脈在血液環(huán)節(jié)承載腎氣的遠(yuǎn)距離輸送，經(jīng)脈是與經(jīng)絡(luò)循行線路平行的血管——平行的血管有利于腎氣在血液中的快速流動(dòng)，快速抵達(dá)受體細(xì)胞，及時(shí)供應(yīng)腎氣滿足傷口修復(fù)等生命活動(dòng)所需；絡(luò)脈，由疏松結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞、膠原纖維和特絡(luò)細(xì)胞等組成組織液通道，是腎氣滲透出毛細(xì)血管后以組織液的形式進(jìn)行流動(dòng)遷移、彌散滲灌的近距離引導(dǎo)通道。

穴位是腎氣通過循經(jīng)血管壁集中向外滲透所在部位，腎氣在血液循環(huán)過程從毛細(xì)血管滲透出血管然后開始以組織液形式流動(dòng)的起始位置。疏松結(jié)締組織中的組織液流動(dòng)通道沒有固定形態(tài)，如“洞穴”，腎氣組織液從血液循環(huán)的毛細(xì)血管跨壁滲出進(jìn)入組織液循環(huán)通道開始流動(dòng)的起始“位”置，為“穴位”。穴位處富集肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的組胺等生物活性物質(zhì)可以增加毛細(xì)血管滲透能力，穴位處的血管容易因受寒等因素導(dǎo)致血管緊縮、血管滲透性降低、腎氣跨膜滲透受阻。

經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)維持腎小球和其它細(xì)胞的生長發(fā)育同步、代謝功能協(xié)調(diào)，避免主要剪接體和次要剪接體在神經(jīng)細(xì)胞的競爭性識(shí)別導(dǎo)致基因表達(dá)錯(cuò)亂。

經(jīng)絡(luò)路線為腎氣的流動(dòng)循行路線，是兼顧身體多種需要腎氣供應(yīng)的不同生命活動(dòng)時(shí)，調(diào)度全身腎氣流動(dòng)綜合阻力最小、所需血液引導(dǎo)動(dòng)力綜合最小的流體力學(xué)最優(yōu)路線。這樣的路線在神經(jīng)細(xì)胞、生殖細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦垂體細(xì)胞等細(xì)胞有足量腎氣供應(yīng)的前提下，讓心臟和血液循環(huán)系統(tǒng)的負(fù)荷最小。

經(jīng)絡(luò)之中的氣包含腎氣、衛(wèi)氣、營氣，其中發(fā)揮經(jīng)絡(luò)功能的特征性成分是腎氣，腎氣即是真氣、元?dú)?、陽氣。營氣提供營養(yǎng)物質(zhì)作為生化反應(yīng)的原材料，衛(wèi)氣起免疫作用，營氣和衛(wèi)氣輔助腎氣發(fā)揮作用[1]?？梢酝ㄟ^針灸治療的疾病病灶部位均有血液循環(huán)，有血液供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)和免疫物質(zhì)，即有全身通用的營氣和衛(wèi)氣，而缺少總量有限、分時(shí)辰分區(qū)域輪流供應(yīng)的腎氣。

生命在不同年齡段，不同腎氣受體細(xì)胞對腎氣的需求不一樣。隨著生命腎臟的衰老，不同器官組織的細(xì)胞競爭性使用總量有限的腎氣而可能因缺少次要剪接體snRNA→缺少U12 型內(nèi)含子pre-mRNA次要剪接→缺少有關(guān)蛋白導(dǎo)致細(xì)胞功能異常。如胰島β 細(xì)胞的細(xì)胞膜可能因缺少次要剪接體snRNA，U12 型內(nèi)含子基因表達(dá)的電壓依賴性鈣通道不足，胰島素分泌功能異常，導(dǎo)致糖尿病[23-24]；內(nèi)皮細(xì)胞因缺少次要剪接體snRNA導(dǎo)致高血壓乃至炎癥[12]。

隨著生命腎臟的衰老，不同器官組織的細(xì)胞競爭性使用總量有限的腎氣而產(chǎn)生腎氣的分配優(yōu)先級，腎氣的用途及分配優(yōu)先級為：傷口修復(fù)（由此產(chǎn)生針刺得氣效應(yīng)——針刺使得身體調(diào)度腎氣優(yōu)先、傾斜供應(yīng)給被針刺部位所在的經(jīng)絡(luò)沿線細(xì)胞用于修復(fù)傷口，從而使針刺前缺少腎氣供應(yīng)的細(xì)胞獲得足量腎氣產(chǎn)生有關(guān)蛋白，恢復(fù)細(xì)胞組織功能）＞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育＞部分器官組織細(xì)胞的日常更新（成纖維細(xì)胞的腎氣分配優(yōu)先級相對較低，表現(xiàn)為脫發(fā)）＞生殖（男性為生成精子，女性為子宮卵巢修復(fù)）。

Hela細(xì)胞等癌細(xì)胞的生長繁殖不需要腎氣和經(jīng)絡(luò)，健康人體細(xì)胞需要腎氣和經(jīng)絡(luò)。Hela 細(xì)胞和健康人體細(xì)胞是同樣的多物種基因內(nèi)共生融合狀態(tài)的兩種不同模式，其中的差別為：Hela細(xì)胞等癌細(xì)胞中沒有腦神經(jīng)蛋白基因表達(dá)需要，沒有競爭性識(shí)別沖突導(dǎo)致腦無法長時(shí)間流暢運(yùn)行，其中的次要剪接體snRNA為自身細(xì)胞核生成；在健康人體中，由于神經(jīng)細(xì)胞中的競爭性識(shí)別沖突會(huì)導(dǎo)致腦神經(jīng)無法長時(shí)間連續(xù)流暢運(yùn)行，健康的神經(jīng)細(xì)胞、生殖細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦垂體細(xì)胞等細(xì)胞中的次要剪接體snRNA來自腎小球系膜細(xì)胞的胞外囊泡。

7 從經(jīng)絡(luò)腎氣的科學(xué)闡明看常見內(nèi)源性疾病的病理及中醫(yī)療法的科學(xué)性

腎氣的供應(yīng)容易受到腎虛（腎氣的生成源頭環(huán)節(jié)）、瘀血（腎氣的血液運(yùn)輸環(huán)節(jié)）、痰濕（腎氣的組織液運(yùn)輸環(huán)節(jié)）等多種因素的影響干擾而導(dǎo)致腎氣受體細(xì)胞缺少次要剪接體snRNA 而無法正常進(jìn)行U12型內(nèi)含子pre-mRNA 的次要剪接、表達(dá)U12型內(nèi)含子基因。U12 型內(nèi)含子基因分布于全身多處器官組織的細(xì)胞，腎氣受體細(xì)胞因缺少次要剪接體snRNA 導(dǎo)致的電壓門控離子通道數(shù)量及功能不健全的問題，是糖尿病等許多常見內(nèi)源性疾病的根源（U12型內(nèi)含子基因及對應(yīng)疾病種類詳見表2）。

中藥中有不同的藥物解決經(jīng)絡(luò)的不同問題——根據(jù)腎氣的流動(dòng)過程環(huán)節(jié)大致分為：腎小球系膜細(xì)胞（補(bǔ)腎）→血液循環(huán)系統(tǒng)→毛細(xì)血管（經(jīng)脈，活血化瘀）→組織液（絡(luò)脈，除痰濕，利二便）→神經(jīng)細(xì)胞等受體細(xì)胞（表3）。痰瘀互結(jié)阻礙的“氣”機(jī)[41-42]，即是腎氣的循環(huán)散布之流動(dòng)。

表3 腎氣“一氣周流”的部分常見問題與中醫(yī)療法

雖然絕大多數(shù)中藥是多成分、多靶點(diǎn)、復(fù)雜難以研究的，但中醫(yī)用中藥“恢復(fù)人體腎氣的一氣周流而治療部分內(nèi)源性疾病”的指導(dǎo)思想原則是簡明單一的——雖然中藥成分復(fù)雜，但中藥思想簡明。

中醫(yī)針刺講究“得氣”，針刺所得之氣是腎氣，針刺所得之“氣”的特征性物質(zhì)即是腎小球系膜細(xì)胞分泌的含有次要剪接體snRNA 的胞外囊泡。中醫(yī)針刺，通過人工模擬身體出現(xiàn)傷口時(shí)機(jī)體經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)傾斜調(diào)度腎氣修復(fù)神經(jīng)連接和組織、促進(jìn)神經(jīng)血管再生的自然本能反應(yīng)，激發(fā)鈣離子信號(hào)誘導(dǎo)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)向被刺部位神經(jīng)所在的經(jīng)絡(luò)區(qū)域優(yōu)先、傾斜增加供應(yīng)次要剪接體snRNA 而治療被刺部位有關(guān)神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞等因缺少次要剪接體snRNA 供應(yīng)而產(chǎn)生的疾病疼痛（針刺的過程伴隨次要剪接體的運(yùn)行和主要剪接體的暫停，可能是針刺產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)的機(jī)制——暫停大腦主要剪接體運(yùn)行的睡眠是一種內(nèi)源性麻醉效應(yīng)）。針刺治療的全過程中人體肯定發(fā)生一系列物質(zhì)變化，針刺并未增加外源性物質(zhì)，但卻改變?nèi)梭w內(nèi)的某種物質(zhì)，說明針刺沒有改變物質(zhì)的性質(zhì)，只是通過調(diào)動(dòng)一系列機(jī)制，改變了物質(zhì)的數(shù)量——分配。簡而言之，中醫(yī)針刺治療疾病的原理是“病灶部位的腎氣受體細(xì)胞，從針刺前腎氣分配次要級的缺腎氣到針刺后腎氣分配首要級的得腎氣”。

當(dāng)初步缺少腎氣，器官組織發(fā)生功能性病變，人感到不適，此時(shí)儀器可能檢測不出病變；累計(jì)到一定程度則發(fā)生器質(zhì)性病變，人感到顯著疼痛。經(jīng)絡(luò)體檢在疾病進(jìn)程的檢測上優(yōu)于心電圖、磁共振。通過經(jīng)絡(luò)體檢，可以科學(xué)診斷出腎氣經(jīng)絡(luò)因素導(dǎo)致的、內(nèi)源性疾病患者的病根源頭、病位病邪；通過經(jīng)絡(luò)治療，可以從根源上應(yīng)對腎氣經(jīng)絡(luò)因素導(dǎo)致的功能性疾病，為患者的自愈力穩(wěn)態(tài)提供空間，避免功能性病變惡化為器質(zhì)性病變。中醫(yī)通過恢復(fù)腎氣“一氣周流”的正常運(yùn)行而治療經(jīng)絡(luò)因素導(dǎo)致的多種內(nèi)源性疾病，是符合現(xiàn)代生命科學(xué)客觀規(guī)律的醫(yī)學(xué)。

8 結(jié)語與展望

用現(xiàn)代生命科學(xué)探索古中醫(yī)學(xué)理論的特征性物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制，是現(xiàn)代中醫(yī)研究的關(guān)鍵。筆者推測腎氣的具體特征性生化成分是次要剪接體snRNA，腎小球系膜細(xì)胞有生成分泌含次要剪接體snRNA胞外囊泡的功能，且該胞外囊泡可以通過經(jīng)絡(luò)供應(yīng)給神經(jīng)細(xì)胞等受體細(xì)胞。經(jīng)絡(luò)的形態(tài)結(jié)構(gòu)物質(zhì)基礎(chǔ)是支持腎氣通過血液運(yùn)輸?shù)难?jīng)毛細(xì)血管和組織液流動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆蚀蠹?xì)胞、特絡(luò)細(xì)胞和膠原纖維等。

基于上述分析，筆者預(yù)測通過體外培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，有望發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代生命科學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)的腎小球系膜細(xì)胞的隱蔽而重要的獨(dú)特生理功能——腎小球系膜細(xì)胞有分泌含次要剪接體snRNA的胞外囊泡的功能。若該預(yù)測得到直接實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，中醫(yī)理論體系的兩大核心支柱——腎氣、經(jīng)絡(luò)功能將得到現(xiàn)代生命科學(xué)的分子細(xì)胞層面的證明和闡釋，中醫(yī)的理法方藥將得到現(xiàn)代生命科學(xué)的有力證明和清晰闡釋，證明理論體系基于腎氣、經(jīng)絡(luò)的古中醫(yī)學(xué)是符合現(xiàn)代生命科學(xué)“中”心法則規(guī)律的醫(yī)學(xué)，打破中西醫(yī)理論體系的溝通壁壘，開創(chuàng)中醫(yī)守正創(chuàng)新、中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展的新局面。總之，在本文基礎(chǔ)上，從次要剪接體snRNA 進(jìn)一步研究腎小球系膜細(xì)胞胞外分泌囊泡（外泌體）及針刺效應(yīng)機(jī)制、蟲草藥物補(bǔ)腎的分子機(jī)制等中醫(yī)重要課題，具有一定的學(xué)術(shù)和應(yīng)用價(jià)值。