角膜膠原交聯(lián)術(shù)后無菌性角膜炎的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸

顧宇偉 龐辰久 任勝衛(wèi) 楊凱麗 范 棋 徐麗妍 張 波 王樹林 李 金

圓錐角膜是一種以角膜基質(zhì)進行性變薄、角膜中央或角膜旁中央擴張向前呈錐形突起為特征的眼病[1-2],常于青春期發(fā)病,進行性進展,發(fā)病機制為角膜膠原排列紊亂、角膜生物力學(xué)下降,通過增加角膜生物力學(xué)強度,可控制該病的進展[3]。角膜膠原交聯(lián)術(shù)(CXL)以核黃素作為光敏劑,用365 nm的紫外線對角膜局部進行照射,通過增加角膜膠原纖維之間的化學(xué)鏈接,提高角膜基質(zhì)的硬度,從而控制或延緩圓錐角膜的發(fā)展[2]。CXL安全、有效[4-7],但也存在一些并發(fā)癥,文獻報告的并發(fā)癥有角膜混濁、基質(zhì)水腫、內(nèi)皮損傷、無菌性角膜炎及感染性角膜炎等[8-10],其中無菌性角膜炎報道較少,國外報道發(fā)病率為0.97%～7.60%[11-14],國內(nèi)文獻尚未見報道。本研究對行CXL的387只圓錐角膜眼進行觀察,計算CXL術(shù)后無菌性角膜炎的發(fā)生率,分析其臨床特征及其診療過程,以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月至2020年9月在河南省立眼科醫(yī)院屈光手術(shù)中心行CXL的圓錐角膜患者(281例387眼)進行回顧性分析。所有患者均進行術(shù)前檢查,包括裸眼視力、主覺驗光、最佳矯正視力(BCVA)、三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)、角膜生物力學(xué)分析儀、傅里葉光學(xué)相干斷層掃描儀(RTVue-OCT)、頻域眼前節(jié)光學(xué)相干斷層成像(SS-1000 OCT)、角膜內(nèi)皮細胞顯微鏡、眼軸、眼壓、裂隙燈顯微鏡及眼底檢查等。

1.2 CXL患者入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

CXL患者入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<40歲;(2)符合圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2],并處于進展階段:角膜地形圖在12個月內(nèi)連續(xù)兩次的觀察中發(fā)現(xiàn)角膜最大曲率(Kmax)增加>1 D;主覺驗光或散光增加>1 D[12];(3)角膜最薄點厚度(TCT)>400 μm;(4)CXL前至少已停戴硬性透氧性角膜接觸鏡≥4周。排除標(biāo)準(zhǔn):伴其他眼部活動性病變者,既往有角膜手術(shù)史、角膜瘢痕以及TCT低于 400 μm者。

CXL術(shù)后發(fā)生無菌性角膜炎的圓錐角膜患者為炎癥組(9例11眼),并選取同期CXL術(shù)后無并發(fā)癥的圓錐角膜患者為對照組(23例30眼)。所有患者均進行術(shù)前常規(guī)檢查,術(shù)前均被告知手術(shù)過程及相關(guān)并發(fā)癥,患者本人或其監(jiān)護人均簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)河南省立眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)[批文號:HNEECKY-2019 (5)]。

1.3 手術(shù)方法

所有患者均于術(shù)前3 d開始滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液,每天4次,使用紫外光照射系統(tǒng)對患者進行快速角膜去上皮CXL 或跨上皮CXL(使用RTVue-OCT測量,角膜基質(zhì)厚度>400 μm行去上皮CXL,其余行跨上皮CXL)。(1)去上皮CXL:使用體積分?jǐn)?shù)20%新鮮乙醇浸泡角膜20 s,去除角膜中央直徑9 mm區(qū)的上皮,1.0 g·L-1核黃素(ViberX Rapid)充分濕潤裸露基質(zhì)10 min,生理鹽水沖洗殘余核黃素,光照強度30 mW·cm-2的紫外光照射4 min,總能量7.2 J·cm-2。術(shù)畢,予1滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液和1 g·L-1氟米龍滴眼液,戴角膜繃帶鏡。(2)跨上皮CXL:2.5 g·L-1核黃素(Paracel)充分濕潤角膜4 min,再用2.2 g·L-1核黃素(Viber-Xtra)充分濕潤角膜6 min,生理鹽水沖洗殘余核黃素,光照強度45 mW·cm-2紫外光脈沖式1：1 照射5 min 20 s,總能量7.2 J·cm-2。術(shù)畢,給予1滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液和1 g·L-1氟米龍滴眼液,戴角膜繃帶鏡。

術(shù)后5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼,每天4次,每次1滴,每天復(fù)查直至上皮愈合后摘除角膜繃帶鏡;1 g·L-1氟米龍滴眼液滴眼,術(shù)后第1周每天4次,每次1滴,逐周遞減共持續(xù) 4～8周;3 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液滴眼,每天4～6次,每次1滴,持續(xù)3～6個月。

1.4 無菌性角膜炎的診斷

1.4.1 癥狀

因CXL術(shù)后會有眼痛、異物感、畏光、流淚等癥狀,術(shù)后早期出現(xiàn)無菌性角膜炎的患者通常自覺癥狀不明顯。角膜上皮愈合后出現(xiàn)無菌性角膜炎患者可伴有疼痛、異物感、燒灼感、畏光、流淚增多等癥狀。

1.4.2 體征

裂隙燈顯微鏡檢查可見:病灶呈灰白色,邊界較清晰,多發(fā)生在角膜周邊部、交聯(lián)治療區(qū)范圍以外,部分病灶呈弧形(環(huán)形)或孤立圓形,病灶與角膜緣間可有一透明區(qū),少數(shù)病灶位于角膜旁中央?yún)^(qū)、甚至角膜中央?yún)^(qū);部分病灶角膜上皮完整,伴睫狀充血;嚴(yán)重者可伴前房閃輝,甚至前房積膿。病灶多于CXL術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)。

1.4.3 輔助檢查

病變部位上皮完整的患者可以聯(lián)合前節(jié)OCT及共聚焦顯微鏡輔助診斷。病變部位有潰瘍形成的患者應(yīng)立即行角膜刮片、細菌培養(yǎng)及藥敏檢查,并可聯(lián)合共聚焦顯微鏡及前節(jié)OCT輔助診斷。

1.5 無菌性角膜炎的治療

發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)無菌性角膜炎后,立即摘除角膜繃帶鏡,1 g·L-1氟米龍滴眼液滴眼,每天6次,每次1滴;5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼,每天4次,每次1滴;玻璃酸鈉滴眼液滴眼,每天4～6次,每次1滴;病情緩解后1 g·L-1氟米龍滴眼液逐步減量。若角膜上皮尚未愈合,1 g·L-1氟米龍滴眼液滴眼,每天2次,每次1滴,上皮愈合后增加為每天6次。

1.6 檢測指標(biāo)

對炎癥組及對照組患者的臨床資料進行分析,包括臨床特征、治療及愈后等,并記錄兩組患者的術(shù)前平坦角膜曲率(K1)、陡峭角膜曲率(K2)、散光(Astig)及TCT等參數(shù)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0對相關(guān)資料進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布者,采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M(P25,P75)表示。炎癥組和對照組患者TCT、K1、K2及Astig的比較采用非參數(shù)秩和檢驗,性別構(gòu)成采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析無菌性角膜炎發(fā)生的影響因素。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)檢驗,檢驗水準(zhǔn):α=0.05。

2 結(jié)果

行CXL的圓錐角膜患者281例387眼,其中行去上皮CXL的圓錐角膜患者107例130眼,跨上皮CXL的圓錐角膜患者187例257眼,13例患者的雙眼行不同手術(shù)(一眼行去上皮CXL,一眼行跨上皮CXL)。術(shù)后發(fā)生無菌性角膜炎患者9例11眼,發(fā)生率為2.84%。其中男5例6眼,女4例5眼;雙眼發(fā)病者2例,單眼發(fā)病者7例;右眼3例,左眼8例。

2.1 無菌性角膜炎患者臨床特點與治療

9例11眼無菌性角膜炎患者發(fā)病時間為術(shù)后2～6 d,其中4眼術(shù)后2 d發(fā)病,4眼術(shù)后3 d發(fā)病,2眼術(shù)后5 d發(fā)病,1眼術(shù)后6 d發(fā)病(表1)。1眼同時累及角膜中央?yún)^(qū)、旁中央?yún)^(qū)及周邊部,1眼累及角膜旁中央?yún)^(qū),其余9眼均位于角膜周邊部。10眼為圓形孤立病灶,1眼為周邊多發(fā)病灶,后相互融合呈類弧形灶;所有病灶呈灰白色,邊界清晰,伴有睫狀充血;11眼中大部分病灶上皮完整,且均位于角膜淺基質(zhì)層。綜合以上病例臨床表現(xiàn),將其分為3類,分別是周邊單個病灶,周邊多發(fā)病灶,累及角膜中央、旁中央的多發(fā)病灶。

表1 無菌性角膜炎患者臨床特點

無菌性角膜炎患者均予1 g·L-1氟米龍滴眼,5 g·L-1左氧氟沙星及玻璃酸鈉滴眼液輔助治療后迅速好轉(zhuǎn)并治愈。藥物治療后,病灶均于1～4 d內(nèi)明顯好轉(zhuǎn),最終8眼遺留角膜云翳,3眼角膜完全透明,視力幾乎不受影響。

圖1示周邊部孤立病灶(病例8),術(shù)后2 d復(fù)查時訴左眼酸澀、異物感,裂隙燈顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)左眼睫狀充血,角膜緣4點鐘位灰白色孤立病灶,該處上皮被覆,邊界清晰,位于淺基質(zhì)層。治療后遺留角膜云翳。

A:治療前裂隙燈顯微鏡照相,角膜緣4點鐘位1處孤立病灶;B:治療前裂隙燈顯微鏡照相,病灶位于淺基質(zhì)層,上皮完整;C:治療后裂隙燈顯微鏡照相,病灶愈后遺留角膜云翳;D:治療后裂隙燈顯微鏡照相,云翳位于角膜淺基質(zhì)層。圖1 病例8無菌性角膜炎病灶特征

圖2示周邊多發(fā)病灶(病例2),術(shù)后3 d復(fù)查無不適,裂隙燈顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)左眼睫狀充血,角膜緣12～1點鐘位見3處孤立灰白病灶,上皮部分缺失,共聚焦顯微鏡檢查結(jié)果陰性,未見真菌菌絲及阿米巴樣物,藥物治療后好轉(zhuǎn),遺留角膜云翳,前節(jié)OCT檢查顯示病灶位于淺基質(zhì)層。

A:治療前裂隙燈顯微鏡照相,角膜緣12～1點鐘位3處孤立病灶;B:治療前裂隙燈顯微鏡照相,病灶位于淺基質(zhì)層;C:治療后裂隙燈顯微鏡照相,病灶處遺留角膜云翳;D:治療后裂隙燈顯微鏡照相,角膜云翳位于角膜淺基質(zhì)層;E:治療前共聚焦顯微鏡檢查,高反光壞死組織伴大量炎癥細胞聚集;F:治療后前節(jié)OCT掃描,病灶深度143.00 μm,邊界清晰。圖2 病例2無菌性角膜炎病灶特征

圖3示累及角膜中央?yún)^(qū)、旁中央?yún)^(qū)及周邊部的多發(fā)病灶(病例1),患者術(shù)后3 d復(fù)查訴左眼畏光,異物感明顯,裂隙燈顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)左眼角膜中央?yún)^(qū)、旁中央?yún)^(qū)及周邊部各1處灰白色孤立病灶,立即摘除角膜繃帶鏡,共聚焦顯微鏡檢查結(jié)果未檢出真菌菌絲及阿米巴樣物,角膜刮片鏡檢未見典型真菌菌絲及細菌,病原微生物培養(yǎng)陰性。藥物治療后遺留角膜云翳。

A:治療前裂隙燈顯微鏡照相,角膜中央、旁中央及周邊部3處孤立病灶;B:治療前裂隙燈顯微鏡照相,病灶位于淺基質(zhì)層;C:治療后裂隙燈顯微鏡照相,病灶愈后遺留角膜云翳;D:治療后裂隙燈顯微鏡照相,角膜云翳位于淺基質(zhì)層;E:治療前共聚焦顯微鏡檢查,淺基質(zhì)層大量炎癥細胞聚集;F:角膜刮片鏡檢未見典型真菌菌絲,未見細菌;G:治療后前節(jié)OCT掃描,2處病灶深度分別為168.00 μm和160.00 μm,邊界清晰。圖3 病例1無菌性角膜炎病灶特征

2.2 臨床檢查指標(biāo)比較

炎癥組和對照組患者年齡、性別、K1、K2、Astig及TCT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 炎癥組與對照組患者臨床檢查指標(biāo)比較

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、性別、K1、K2、Astig及TCT均不是無菌性角膜炎發(fā)生的危險因素(均為P>0.05)(表3)。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

無菌性角膜炎可發(fā)生在多種角膜屈光術(shù)后[15],也可發(fā)生在配戴角膜接觸鏡后[16]。CXL手術(shù)是一種通過增加角膜硬度阻止圓錐角膜進展的方法,無菌性角膜炎在CXL術(shù)后也有出現(xiàn)[11,17]。2009年Angunawela等[17]首次報道CXL術(shù)后出現(xiàn)的無菌性角膜炎,目前國內(nèi)尚無文獻報道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),無菌性角膜炎均發(fā)生在去上皮CXL術(shù)后,發(fā)生率為 2.84%,與既往研究相比,除Lam等[13]的病例研究中是去除部分上皮外,其余病例均發(fā)生在去上皮CXL術(shù)后,與本研究結(jié)果一致。Cerman等[12]報道CXL術(shù)后無菌性角膜炎多發(fā)生在術(shù)后2～4 d,Lam等[13]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生無菌性角膜炎的患者發(fā)病時間均為CXL術(shù)后1周內(nèi),與本研究中患者發(fā)病時間(術(shù)后2～6 d)一致。本研究中9眼病灶位于角膜周邊部淺基質(zhì)層,與角膜緣間有一透明區(qū);1眼病灶位于角膜旁中央?yún)^(qū);1眼累及角膜中央?yún)^(qū),均為圓形孤立病灶,呈灰白色,大部分病例上皮完整,邊界較清晰,伴有睫狀充血。本研究未見環(huán)形病灶及前房反應(yīng),可能與本研究中病灶發(fā)現(xiàn)較早,多在病灶未融合前發(fā)現(xiàn)并及時治療有關(guān)[11-13]。該病主要與感染性角膜炎相鑒別,上皮完整的患者可以聯(lián)合前節(jié)OCT及共聚焦顯微鏡輔助診斷。病灶有潰瘍形成的患者應(yīng)立即行角膜刮片、細菌培養(yǎng)及藥敏檢查,并可使用共聚焦顯微鏡檢查及前節(jié)OCT輔助診斷。此外,在Kodavoor等[18]的研究中,1例基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合CXL的患者出現(xiàn)了2處無菌性病灶并伴前房積膿,因此,應(yīng)警惕CXL術(shù)后前房炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)。

該病起病隱匿,既往文獻中患者多為復(fù)查摘除角膜接觸鏡時發(fā)現(xiàn),本研究中部分患者發(fā)病無自覺癥狀,部分患者伴有疼痛、異物感、燒灼感、畏光、流淚增多等癥狀。臨床治療中皮質(zhì)類固醇激素的可選種類較多,建議根據(jù)患者病情輕重程度進行相應(yīng)選擇。Ghanem等[11]報道的無菌性角膜炎多為環(huán)形浸潤,多使用5 g·L-1氯替潑諾及10 g·L-1潑尼松龍滴眼治療等,Angunawela等[17]的研究中使用1 g·L-1地塞米松頻繁滴眼治療無菌性角膜炎,本研究中患者病灶發(fā)現(xiàn)早,病情較輕,治療及時,1 g·L-1氟米龍即可獲得良好的治療效果。本研究中無菌性角膜炎治愈后多遺留角膜云翳,對視力幾乎沒有影響,既往文獻中除García de Oteyza等[19]的研究中因為角膜瘢痕行角膜移植手術(shù)外,局部使用類固醇類的藥物治療一般均能獲得良好效果。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)重視患者行CXL術(shù)后的復(fù)查,及早發(fā)現(xiàn)無菌性角膜炎等CXL術(shù)后并發(fā)癥,制定個性化的治療方案,有利于患者的預(yù)后。

該病的發(fā)病原因目前并未完全清楚,主要推測有以下幾個方面:Angunawela等[17]研究認為,CXL術(shù)后無菌性角膜炎可能與角膜繃帶鏡下淚液中的葡萄球菌的抗原引起的細胞免疫有關(guān)。Ghanem等[11]提出了CXL過程中紫外光照射對角膜基質(zhì)產(chǎn)生的光毒性可能是引起無菌性角膜炎的主要機制,此外CXL后的蛋白抗原性改變引起的自體免疫與CXL術(shù)后的無菌性角膜炎有關(guān)。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)去上皮導(dǎo)致的上皮損傷可能是CXL術(shù)后無菌性角膜炎發(fā)生的主要機制,并且術(shù)后使用非甾體類抗炎藥可以增加無菌性角膜炎的發(fā)生率[12];也有研究認為厚度更薄、曲率更陡峭的角膜更容易發(fā)生無菌性角膜炎[13,18]。本研究通過對炎癥組與對照組歸納分析發(fā)現(xiàn),無菌性角膜炎的發(fā)生與TCT、曲率陡峭程度無關(guān),但未能針對免疫方面進行深入研究,因此,未來的研究中需要增加樣本量及相關(guān)檢查,進一步研究該病的發(fā)生機制。

4 結(jié)論

無菌性角膜炎是CXL 術(shù)后的主要并發(fā)癥之一,因此,在臨床工作中,對于去上皮CXL的患者,術(shù)后一定嚴(yán)格隨訪,定期復(fù)查,早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療,避免出現(xiàn)嚴(yán)重的無菌性角膜炎,提高患者的視覺質(zhì)量。