METTL基因家族在眼科疾病中的作用及研究進(jìn)展△

王 晶 譚 耀 李德爽 黃建國(guó) 楊智茹 谷 浩 秦 波

1 METTL基因家族的研究概況

甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白(METTL)家族是由7條β折疊鏈甲基轉(zhuǎn)移酶組成的亞家族,其順序?yàn)棣?β2β1β4β5β7β6[1]。METTL家族的成員具有一個(gè)保守的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)結(jié)合結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域不僅能夠甲基化蛋白質(zhì),還可以甲基化核苷酸和其他小分子代謝產(chǎn)物[2]。如今在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)METTL家族有33個(gè)成員,其中12種能夠修飾DNA或RNA核苷,15種能夠修飾蛋白質(zhì)殘基,還有6種功能目前未知[3]。METTL蛋白具有廣泛的底物范圍,涉及廣泛的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程,包括腫瘤發(fā)生、心血管疾病[4]和病毒復(fù)制[5]。其在癌癥進(jìn)展中也發(fā)揮著一定功能,17個(gè)METTL基因家族成員已經(jīng)先后被證實(shí)具有癌基因或抑癌基因的作用。目前,已發(fā)現(xiàn)METTL3、METTL5、METTL14、METTL23參與眼科疾病發(fā)生,而其他METTL家族成員目前還未有關(guān)于眼病的深入研究,當(dāng)其甲基化調(diào)節(jié)發(fā)生異常時(shí),可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 METTL基因家族介導(dǎo)的甲基化調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

2.1 METTL3 蛋白

METTL3蛋白作為目前研究最廣泛的METTL家族成員,是甲基轉(zhuǎn)移酶中的一種高度保守蛋白,具有SAM結(jié)合活性,最初被稱(chēng)為MT-A70,MT-A70屬于mRNA,是m6A甲基轉(zhuǎn)移酶與SAM的結(jié)合亞基。METTL3蛋白通常存在于富含前體mRNA剪接因子的核斑點(diǎn)上[6]。這使得m6A閱讀器蛋白能夠通過(guò)METTL3蛋白來(lái)識(shí)別并介導(dǎo)mRNAs的剪接、運(yùn)輸和翻譯[7]。當(dāng)哺乳動(dòng)物中METTL3基因缺失時(shí),聚腺苷酸RNA中的RNA修飾消失,證實(shí)了METTL3基因在聚腺苷酸mRNA中m6A修飾的重要性[8]。此外,METTL3基因在多個(gè)位點(diǎn)上被泛素樣修飾物1修飾,這在調(diào)節(jié)RNA m6A甲基轉(zhuǎn)移酶的活性中起關(guān)鍵作用[6]。同時(shí)METTL3基因是甲基轉(zhuǎn)移酶的核心催化亞基,已證明在精子發(fā)生、樹(shù)突狀干細(xì)胞激活、造血干細(xì)胞分化、膀胱癌進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[9]。單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)METTL3基因?qū)τ谕砥谝暰W(wǎng)膜的生成進(jìn)展及成熟視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和生理穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[10],這突出了其甲基化修飾的重要性。

2.2 METTL14蛋白

METTL14蛋白是METTL3/14核心復(fù)合體的一部分,由于缺乏SAM結(jié)合域,因此純化的分子無(wú)法表現(xiàn)出甲基轉(zhuǎn)移酶活性。它的主要功能是作為RNA結(jié)合平臺(tái),與底物RNA結(jié)合并相互作用,從而增強(qiáng)METTL3蛋白酶的活性,去介導(dǎo)哺乳動(dòng)物核RNA上的底物識(shí)別和RNA m6A甲基化[11]。此外,METTL14蛋白還能直接識(shí)別并結(jié)合組蛋白H3賴(lài)氨酸36三甲基化,并在轉(zhuǎn)錄延伸過(guò)程中直接甲基化新生RNA,該研究表明m6A RNA修飾和組蛋白修飾之間的相互作用對(duì)基因表達(dá)有顯著影響[12]。盡管METTL14蛋白缺乏SAM導(dǎo)致活性降低,但其卻仍能與其他蛋白相結(jié)合而發(fā)揮一定的作用來(lái)維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)定。

2.3 METTL1蛋白

METTL1蛋白是一種甲基轉(zhuǎn)移酶,負(fù)責(zé)促進(jìn)tRNA、mRNA、微小核糖核酸和核糖體(rRNA)上7-甲基鳥(niǎo)嘌呤-3磷酸核苷(M7G)的翻譯和定位[13-15]。在翻譯過(guò)程中,tRNA作為連接分子,在rRNA特定位置上將氨基酸與相應(yīng)的mRNA序列連接起來(lái)。當(dāng)破壞rRNA甲基化轉(zhuǎn)錄及其他修飾后,通常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生[16]。其中M7G是這些修飾中最常見(jiàn)的一種,并在修飾部位引入正電荷。因METTL1蛋白形成帶有WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域4的異源二聚體,故M7G甲基化需要METTL1蛋白與WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域4共同參與。雖然失去芽殖酵母METTL1蛋白的同源物Trm8p亞基具有適度的表型[17],但人類(lèi)的同源物與雙鏈DNA修復(fù)有關(guān),并被證明在膀胱癌、肝細(xì)胞癌、急性髓系白血病和肝內(nèi)膽管癌中起癌基因作用,在結(jié)腸癌中起腫瘤抑制作用[18]。當(dāng)機(jī)體缺乏METLL1基因時(shí),細(xì)胞翻譯將不能正常進(jìn)行,從而影響甲基轉(zhuǎn)移酶的翻譯和定位,最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生同源物,其在疾病中扮演癌基因或抑癌基因的作用。

2.4 METTL5蛋白

METTL5蛋白被證實(shí)為rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶,在真核生物的18S rRNA亞基上被m6A1832標(biāo)記[19]。與其他METTL基因家族成員一樣,METTL5基因?yàn)榱似涔δ艿姆€(wěn)定性,需要一個(gè)穩(wěn)定的輔助因子甲基轉(zhuǎn)移酶樣結(jié)合蛋白TRM112,到目前為止,18S亞基上的m6A1832位點(diǎn)是METTL5基因唯一已確定的底物[19],該標(biāo)記的中斷可能會(huì)影響許多蛋白質(zhì)的下游翻譯。具體來(lái)說(shuō),18S rRNA上m6A1832位點(diǎn)的修飾導(dǎo)致rRNA解碼中心的構(gòu)象變化,有利于增加RNA結(jié)合,而METTL5蛋白的丟失減少了rRNA的數(shù)量,METTL5基因被證實(shí)具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞多能性的功能[20]。METTL5基因缺失還會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大[21]、細(xì)胞凋亡和錯(cuò)配修復(fù)[22]。在胰腺癌細(xì)胞中METTL5基因作為促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤發(fā)生的癌基因,其致癌功能可能涉及c-Myc原癌基因,從而導(dǎo)致c-Myc原癌基因翻譯的增加。研究結(jié)果表明METTL5基因過(guò)表達(dá)引起的致癌作用可以通過(guò)c-Myc基因敲低消除[23]。缺失METTL5基因?qū)?dǎo)致整體翻譯率降低,多能性自發(fā)喪失和分化潛力受損。因此,作為真核生物18S核糖亞基m6A1832的標(biāo)記酶,METTL5基因的缺失將導(dǎo)致rRNA構(gòu)象的變化,從而影響rRNA數(shù)量,最終可能導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。

2.5 METTL23蛋白

METTL23蛋白作為基因編碼的蛋白質(zhì),在目前發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄途徑中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,它是GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子α亞基的伴侶,并且是一個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。METTL23蛋白的一個(gè)重要旁系是重組人血管酪肽包含蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶,它在精氨酸酶17處二甲基化組蛋白H3多克隆抗體,形成不對(duì)稱(chēng)的二甲基精氨酸[24],從而促進(jìn)染色質(zhì)重塑,達(dá)到激活轉(zhuǎn)錄的目的。此外,METTL23基因還促進(jìn)二甲基化組蛋白H3變體在雄性原核中的結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致DNA去甲基化酶募集和DNA去甲基化,該基因的突變會(huì)導(dǎo)致輕度常染色體隱性智力障礙[25]。有研究發(fā)現(xiàn),METTL23基因是一種在小鼠和獼猴視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)中表達(dá)的組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶[26]。

3 METTL和眼部相關(guān)疾病

目前METTL蛋白在各種疾病中的生物學(xué)功能受到廣泛關(guān)注,早期研究主要集中在心血管和腫瘤方面。然而,近年來(lái)越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始關(guān)注METTL動(dòng)態(tài)調(diào)控在眼部相關(guān)疾病中的作用,并發(fā)現(xiàn)METTL蛋白甲基化修飾參與多種眼部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.1 METTL與角膜病

近年來(lái),由于過(guò)度使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗生素,真菌性角膜炎(FK)的發(fā)病率持續(xù)增加。FK是由機(jī)會(huì)性致病真菌引起的傳染性眼病,可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力障礙甚至失明[27]。相關(guān)研究表明,在茄堿鐮刀菌感染角膜炎小鼠模型中,m6A修飾改變?cè)贔K中具有潛在作用,通過(guò)免疫染色和Western blot測(cè)定METTL3蛋白的表達(dá)水平,已證明m6A參與角膜組織的修飾[28]。真菌感染角膜后,甲基化酶METTL3蛋白水平顯著升高,m6A對(duì)1 137個(gè)mRNA進(jìn)行修飾,其中780個(gè)高甲基化,357個(gè)低甲基化,同時(shí)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)磷酸化表達(dá)增加,這提示m6A修飾可能通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)通路參與FK;角膜新生血管的形成是慢性角膜炎致盲的原因之一,與正常角膜相比,角膜新生血管患者的角膜中不僅m6A的表達(dá)上調(diào),同樣m6A的去甲基化酶FTO、METTL3蛋白和METTL14蛋白的表達(dá)也升高[27]。

3.2 METTL蛋白與白內(nèi)障

隨著全球人口老齡化的快速增長(zhǎng),白內(nèi)障的發(fā)病率逐年升高。目前已成為全球視力損害和致盲的主要疾病之一。Li等[29]通過(guò)全基因組譜分析,發(fā)現(xiàn)保留m6A修飾的環(huán)形RNA分子表達(dá)水平低于對(duì)照組,而重組人ALKBH5蛋白和METTL14蛋白的mRNA表達(dá)水平高于對(duì)照組,從而驗(yàn)證了重組人ALKBH5蛋白和METTL14蛋白可能參與了m6A環(huán)形RNA分子表達(dá)降低的過(guò)程。Wen等[30]對(duì)高度近視的核性白內(nèi)障晶狀體前囊內(nèi)的m6A位點(diǎn)利用RNA m6A甲基化測(cè)序進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果提示m6A主要富集在3’UTR、編碼序列起始和終止密碼子附近;實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)結(jié)果顯示,METTL14蛋白表達(dá)上調(diào),METTL3蛋白、重組人ALKBH5蛋白表達(dá)下調(diào),通過(guò)進(jìn)一步催化幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1甲基化,調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)炎癥標(biāo)志物甲殼質(zhì)酶蛋白40的表達(dá)水平,促進(jìn)高度近視病理過(guò)程所導(dǎo)致的并發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)展。糖尿病性白內(nèi)障也與異常的m6A修飾有關(guān),METTL3蛋白在糖尿病性白內(nèi)障人晶狀體上皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),METTL3蛋白以細(xì)胞黏附因子-1的3’UTR為靶向穩(wěn)定其蛋白質(zhì)表達(dá),從而介導(dǎo)人晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡[31]。因此,METTL3蛋白及METTL14蛋白可能動(dòng)態(tài)調(diào)控白內(nèi)障的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程。

3.3 METTL與青光眼

青光眼是一種累及眼前段和后段的退行性疾病,其特征是視盤(pán)凹陷增大、RGC死亡,導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮和正常眼壓下的視野喪失[32]。目前尚不清楚正常眼壓性青光眼(NTG)的發(fā)病機(jī)制。日本NTG家族中研究發(fā)現(xiàn),其第三代基因中METTL23基因的外顯子2中存在單個(gè)核苷酸突變,這種突變導(dǎo)致METTL23 mRNA異常剪接,從而改變了亞細(xì)胞定位并消除了正常的蛋白質(zhì)產(chǎn)生[26]。而METTL23蛋白是一種在RGC中表達(dá)的組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶,其在青光眼的病理生理中起重要作用。具體而言,METTL23蛋白催化了RGC 中組蛋白H3R17的二甲基化,共激活劑相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1通過(guò)增加體外重組多克隆抗體H3R17me2a標(biāo)記從而正向調(diào)節(jié)雌激素受體α靶基因轉(zhuǎn)錄,并抑制促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)]的核因子κB 激活表達(dá),從而防止RCG發(fā)生神經(jīng)退行性改變[33]。METTL23基因的缺失會(huì)增加小鼠視網(wǎng)膜中的TNF-α和IL-1β轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致RGC的死亡。這些研究結(jié)果表明,METTL23基因在NTG中具有組織特異性病理學(xué)作用,其中核因子κB介導(dǎo)的TNF-α和IL-1β的負(fù)調(diào)節(jié)對(duì)維持RGC的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。以上的研究結(jié)果為我們提供了有關(guān)METTL23蛋白在青光眼病理生理中作用的重要線索。

3.4 METTL與玻璃體視網(wǎng)膜疾病

視網(wǎng)膜缺血、缺氧引起的新生血管是多種視網(wǎng)膜血管疾病的常見(jiàn)病變,如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性等,也是導(dǎo)致視力損害的主要原因之一。研究表明,在小鼠缺氧致視網(wǎng)膜病變模型中,m6A甲基化水平明顯上調(diào)[34]。因此m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3蛋白是調(diào)控缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管的關(guān)鍵酶之一[34]。具體來(lái)說(shuō),METTL3蛋白通過(guò)YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白1依賴(lài)的方式促進(jìn)Wnt信號(hào)通路成員低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6和人源重組蛋白P01的翻譯[35]。而Wnt信號(hào)通路高度保守,參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜發(fā)育、視網(wǎng)膜新生血管和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞的遷移。在增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變細(xì)胞系中,METTL3蛋白的表達(dá)下調(diào),從而通過(guò)增加Wnt信號(hào)通路的下游基因MMP9的表達(dá),增強(qiáng)RPE細(xì)胞的增殖和遷移,促進(jìn)了增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展[36]。一項(xiàng)研究表明,敲除METTL3基因后,加強(qiáng)了高糖環(huán)境對(duì)RPE細(xì)胞的毒性作用,使糖尿病視網(wǎng)膜病變加速進(jìn)展,而過(guò)表達(dá)METTL3蛋白則能通過(guò)微處理蛋白DGCR8上調(diào)miR-25-3p/PTEN(一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因)軸,使其磷酸化Akt水平升高,從而減少高糖環(huán)境對(duì)RPE細(xì)胞的毒性作用,證實(shí)m6A 修飾可參與糖尿病視網(wǎng)膜病變誘導(dǎo)的 RPE 損傷[37]。此外,當(dāng)視桿細(xì)胞中METTL14基因丟失,會(huì)導(dǎo)致暗反應(yīng)減弱和視桿細(xì)胞變性。在機(jī)制上,轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析與RNA m6A甲基化測(cè)序相結(jié)合表明,METTL14蛋白失活導(dǎo)致m6A耗竭,從而導(dǎo)致多個(gè)光轉(zhuǎn)導(dǎo)和纖毛相關(guān)基因的表達(dá)水平降低,隨后導(dǎo)致纖毛生成受損,并損害視桿細(xì)胞中外段駐留蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn),致使內(nèi)段中集聚多種外段蛋白,而METTL14蛋白的耗竭導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物METTL3/WTAP水平急劇降低,進(jìn)而導(dǎo)致m6A 甲基化水平降低[38]。總的來(lái)說(shuō),缺氧應(yīng)激可以誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠視網(wǎng)膜中m6A修飾和METTL3蛋白水平升高。敲低或敲除METTL3基因可以抑制氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管生成以及角膜和視網(wǎng)膜的病理性血管生成。其致病機(jī)理是通過(guò)依賴(lài)YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白1的方式使節(jié)段極性蛋白1和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6減少,從而去調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的[35]。METTL14蛋白在調(diào)節(jié)光轉(zhuǎn)導(dǎo)和纖毛生成過(guò)程中,通過(guò)催化m6A RNA甲基化對(duì)光感受器發(fā)揮作用,凸顯了m6A修飾在視覺(jué)功能中的重要性,而m6A修飾是一種動(dòng)態(tài)且可逆的修飾,METTL3/14蛋白形成穩(wěn)定的異二聚體核心二聚體復(fù)合物,而WTAP是一種哺乳動(dòng)物剪接因子,可以與這種復(fù)合物相互作用并影響其甲基化。m6A可被去甲基化酶FTO和重組人ALKBH5蛋白敲低[39]。METTL14基因的缺失會(huì)損害視桿光感受器中多種完整的光轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白轉(zhuǎn)運(yùn),從而導(dǎo)致光感受器功能障礙和視網(wǎng)膜變性。

3.5 METTL基因和眼部腫瘤

目前,METTL基因介導(dǎo)m6A修飾在癌癥中的作用和機(jī)制研究是腫瘤生物學(xué)的熱點(diǎn)之一,在眼部腫瘤研究中,已有研究發(fā)現(xiàn)m6A修飾與眼部腫瘤疾病有關(guān)[40]。眼黑色素瘤(OM)是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤,包括葡萄膜黑色素瘤(UM)和結(jié)膜黑色素瘤。研究表明,在OM中,m6A及MTLLE3蛋白表達(dá)在OM中表達(dá)降低,而m6A去甲基化酶重組人ALKBH5蛋白表達(dá)升高;此外,微管相關(guān)蛋白(MAP2)與 RPE 細(xì)胞中的致病基因神經(jīng)元分化 1相互作用。METTL14蛋白與MAP2 mRNA相結(jié)合,并通過(guò)m6A修飾閱讀蛋白抑制MAP2表達(dá)[41]。而METTL14蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致m6A甲基化減弱,最終導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)。另一項(xiàng)研究表明,METTL14蛋白還通過(guò)降低特定光轉(zhuǎn)導(dǎo)和纖毛相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)抑制視網(wǎng)膜光轉(zhuǎn)導(dǎo)和纖毛生成過(guò)程[38]。這對(duì)于視網(wǎng)膜色素變性類(lèi)視網(wǎng)膜病變的治療干預(yù)提供了新的見(jiàn)解。

綜上所述,m6A修飾在眼部腫瘤和視網(wǎng)膜色素變性中起重要作用,為相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。有研究表明,m6A甲基化水平在UM細(xì)胞系和臨床標(biāo)本中顯著增加,但這與其他研究得出的結(jié)論相矛盾。具體來(lái)說(shuō),上調(diào)的METTL3可以通過(guò)靶向細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子參與Akt信號(hào)通路和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的調(diào)控,從而促進(jìn)UM的進(jìn)展[42]。而另有研究認(rèn)為,m6A修飾增加有利于腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中,METTL3蛋白高表達(dá)可以通過(guò)PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路上調(diào)癌基因表達(dá),促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖[43]。HINT2被證明是OM中的腫瘤抑制基因,而YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白1則以m6A依賴(lài)性方式促進(jìn)HINT2 mRNA的翻譯[44]。另外,METTL3蛋白介導(dǎo)的m6A也參與了人β位淀粉樣前體蛋白裂解酶2的高表達(dá),而人β位淀粉樣前體蛋白裂解酶2在眼部黑色素瘤中已被證明起致癌作用[45]。

3.6 METTL和其他眼病

在Graves眼病中也發(fā)現(xiàn)METTL3介導(dǎo)m6A修飾的表達(dá),Graves眼病患者血清中WTAP、m6A修飾閱讀蛋白和m6A結(jié)合蛋白2水平顯著上調(diào)[46],提示METTL3蛋白介導(dǎo)m6A修飾不僅參與原發(fā)性眼病,還參與其他系統(tǒng)繼發(fā)性眼病的發(fā)病,為進(jìn)一步研究METTL在眼病中的作用開(kāi)辟了新思路。

4 結(jié)束語(yǔ)

本文綜述了METTL在眼科疾病的研究進(jìn)展,介紹了METTL的結(jié)構(gòu)和功能以及在眼部疾病中的潛在作用。METTL16 蛋白是m6A靶向前 mRNA 和各種非編碼 RNA 的甲基轉(zhuǎn)移酶[47]。有學(xué)者提出可以利用單分子實(shí)時(shí)和納米孔直接RNA測(cè)序在細(xì)胞水平研究m6A修飾[46],這為后續(xù)研究m6A修飾METTL家族蛋白提供了新的思路。研究表明,在非小細(xì)胞肺癌中,METTL7B 的上調(diào)通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,沉默METTL7B基因可以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,因此METTL7B是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[48]。雖然METTL甲基化修飾在腫瘤、神經(jīng)、心血管疾病中的應(yīng)用已得到廣泛研究,但在眼科疾病中的研究相對(duì)較少。此外,有報(bào)道稱(chēng)一些靶向m6A修飾酶的小分子激活劑或抑制劑已經(jīng)存在[49]。其中大多數(shù)仍處于臨床前階段。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小分子配體能與METTL3-14-WTAP復(fù)合物的活性位點(diǎn)相結(jié)合,從而確定小分子配體為METTL3-14-WTAP激活劑[50],未來(lái)可能對(duì)METTL甲基化參與眼病發(fā)揮治療作用。

本文著重闡述了METTL在角膜病、白內(nèi)障、青光眼、眼部腫瘤、視網(wǎng)膜疾病等疾病發(fā)生中的調(diào)控作用,但其是否參與其他眼病的調(diào)控仍需進(jìn)一步研究。一些研究提出METTL修飾可以作為癌癥治療的新靶點(diǎn),因此METTL修飾也有可能成為治療眼部相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。隨著對(duì)眼部疾病發(fā)病機(jī)制和METTL修飾的深入了解,METTL修飾提供了新的視角,有助于指導(dǎo)眼部疾病的診斷和治療,具有重要的意義。